Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии 2007
ИСТОРИЯ 1. В 1592 году швейцарец Гаспар Бахин опубликовал свой труд "Theatrum Anatomicum", где были представлены картинки тромбиновых "слепков" полостей сердца и коронарных сосудов умершего человека - их форма отражала структуру "внутреннего тела" кровеносной системы - ЭНДОТЕЛИЯ, слоя клеток, расположенного между полостью сердца, стенкой сосуда и омывающей их кровью. 2. Марчелло Мальпиги, впервые в 1661 году описал микроциркуляторную систему легких и красные кровяные тельца. . . » При прямом падающем свете на поверхности легких в распущенном состоянии заметна чудесная сеть, которая кажется тесно связанной с отдельными пузырьками. » 3. Термин эндотелий (от греч. endon- внутри + thele - сосок) предложен в 1865 г. W. His, как дополнительный к термину "эпителий". До 30 -х годов XX века им обозначали выстилку сердца, кровеносных и лимфатических сосудов, серозных, синовиальных и мозговых оболочек, задней камеры глаза, респираторных путей. 4. Современная трактовка роли эндотелия сосудов в обеспечении стабильности гомеостаза начата после открытия в 1972 году S. Moncada и соавт. простациклина.
5. В 1980 году этими выдающимися учеными было сделано «революционное» открытие эндотелиального релаксирующего фактора. 6. В 1980 г. Фуршготт и Завадский опубликовали в журнале Nature свою работу о факторе релаксации эндотелия. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями". 7. В 1987 году S. Moncada доказал, что по своей природе эндотелиальный релаксирующий фактор есть ничто иное, как оксид азота. 8. В 1988 году японский ученый М. Янагасава опубликовал в журнале "Nature" статью об очень сильном вазоконстрикторном пептиде, присутствующем в эндотелиальных клетках. Пептид, названный ЭНДОТЕЛИНОМ. 9. В 1997 г. В. А. Глотовым разработана концепция реактора для запуска в культуре эндотелия in vitro процесса формирования функционирующих саморазвивающихся капиллярных сетей, базирующаяся на современных достижениях микроэлектроники в области больших интегральных микросхем.
n ЭНДОТЕЛИЙ (от греч. endo, endon – внутри и от греч. thele – сосок) – представляет собой монослой клеток внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца.
n ЭНДОТЕЛИЙ – самый большой в организме эндокринный однослойный орган, диффузно рассеянный по всех тканях, образованный полигональными сплощенными клетками длиной 20150 и шириною 10 -20 мкм. n Число взаимных контактов между эндотелиоцитами (степень связанности) вариирует от 3 до 12. n В организме взрослого человека удерживается 10121013 ендотелиоцитов суммарною массой 1 -2 кг, общая площадь выстилки сосудов составляет около 700 -1000 м 2.
Пограничное положение эндотелия между кровью и рабочими элементами органов обусловливает выполнение трех основных задач: задач Задача 1. Обеспечение непрерывного обмена веществ: n n Интерцеллюлярно: через межклеточные контакты (размер частиц 10 нм) или межклеточные щели (размер частиц 100 нм) Трансцеллюлярно: диффузией (газы, ионы, липиды, вода) с помощью микропиноцитозных везикул и трансэндотелиальных каналов (размер частиц 100 нм) через фенестры и поры.
Задача 2. Поддержка тромборезистентности люминальной поверхности эндотелиоцитов (обеспечивается сбалансированной продукцией эндотелиоцитами): n n Прокоагулянтов компоненты VI фактора свертывания крови фактор Виллебранда (фактор VIIIR свертывания крови) ингибитор плазминогена тромбоксан B 2 Антикоагулянтов и фибринолитиков простациклин активатор плазминогена антитромбин III.
Задача 3. Синтез и метаболизм разных биологически активных веществ: n n Синтез и метаболизм вазоактивных веществ эндотелинов простагландинов E 4 и F 4 эндотелием освобождаемого фактора вазодилятации [NO] Захват и инактивация ацетилхолина катехоламинов брадикинина серотонина гистамина и гепарина.
Задача 3. Синтез и метаболизм разных биологически активных веществ: n Выработка стимуляторов (+) и ингибиторов (-) клеточной пролиферации - основного цитологического механизма ангиогенеза: + фактор роста сосудистого эндотелия [VEGF] + щелочной фактор роста фибробластов [b. FGF] + фактор роста тромбоцитов [PDGF] + инсулиноподобный фактор роста [IGF-1]) - трансформирующий фактор роста [TGFb] - интерлейкин-1. n Секрецию цитокинов, регулирующих кроветворение, пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. n Синтез компонентов базальной мембраны.
Основные функции эндотелия реализуются как баланс противоположно действующих начал: усиление ослабление сосудистого тонуса агрегация дезагрегация клеток крови пролиферация антипролиферация сосудистых клеток
В сосуде с "нормальным" эндотелием баланс всегда сдвинут в сторону поддержания вазодилятации и готовности противодействовать повышению проницаемости и активации тромбообразования. Это позволяет поддерживать необходимый перфузионный градиент, благодаря которому происходит обмен в тканях.
Эффекты NO в организме человека ЦИТОПРОТЕКТИВНЫЙ активация NOS-3 в эндотелиоцитах кардиомиоцитах тромбоцитах, пейсмекерных клетках Физиологические уровни NO q сосудистый тонус (NO – наиболее мощный из эндогенных вазодилататоров) q снижает клеточную пролиферацию q снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ (активация NOS-1 в нейронах, астроцитах, микроглии; активация NOS-2 в макрофагах, эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, гепатоцитах) Гиперпродукция NO q подавление NOS-3 q взаимодействие с супероксиданионом с образованием токсичных продуктов q ингибирование митохондриального дыхания гибель клеток
“Механика“ эндотелиальной дисфункции связана с возникновением дисбаланса эндотелиальных субстанций - усилением роли одних и ослаблением "оппозиционной" работы других. Возникает дисбаланс химических регуляторов - нарушение системы противостояния.
Патогенез эндотелиальной дисфункции артериальная гипертензия атеросклероз структурно-функциональные изменения сосудистой стенки (преимущественно ее эндотелиальной выстилки) дисбаланс в синтезе, инактивации, взаимодействии между собой эндотелиальных факторов ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ § § § нарушению сосудодвигательной функции пролиферация сосудистой стенки (на уровне медии) изменение структуры и числа эндотелиоцитов приобретение сосудистой стенкой адгезивных свойств увеличение проницаемости сосудистой стенки для прововоспалительных агентов модуляции циркулирующих в крови тромбоцитов и гемостатических факторов по пути тромбообразования макро-микроциркуляторный дисбаланс ХРОНИЧЕСКОЕ И ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Эндотелиальная дисфункция при ОНМК и ХНМК Изменения в системе вазорегуляции Активация перекисного окисления липидов Сдвиг равновесия между синтезом NO и эндотелина-1 в сторону последнего Деградация эндогенного NO, снижение активности антиоксидантных ферментов Контроль: уровень метаболитов NO активность АО ферментов уровень эндотелина-1 уровень оснований Шиффа
Механизм действия L-лизина эсцината и Тиотриазолина С учетом современного понимания патологии эндотелиальной дисфункции действие L-лизина эсцината и Тиотриазолина можна сформулировать как «борьбу с триадой зла» : n тотальной вазодилатацией, нарушающей нормальное функционирование капилляра n микроэмболизацией n интерстициальным отеком.
L-лизина эсцинат: уменьшение васкулярной проницаемости: § угнетает развитие отеков на 70% путём уменьшения проницаемости плазмолимфатического барьера; § препятствует возникновению экссудативной реакции и уменьшает количество имеющегося экссудата и содержащегося в нём белка и лейкоцитов в ответ на введение БАВ (простагландинов Е 1 и F 2 a, гистамина, серотонина) и экзогенные повреждения (ожог, ультрафиолетовое облучение, электрическую, холодовую и механическую травмы); § изменяет содержание адреналина в надпочечниках, провоцируя его сосудосуживающее действие; § по антиэкссудативному действию эсцин в 600 раз превосходит классический флавон рутин.
L-лизина эсцинат: мембранотропные свойства: § защищает от разрушения лизосомальными ферментами гликозаминогликаны сосудистой стенки и паренхимы тканей; § увеличивает текучесть липидного биослоя, путем связывания с липидами биологических мембран (через остатки глюкуроновой кислоты, лизин и аргинин); § увеличивает эластичность и резистентность сосудов не уплотняя ткани сосудов; § уменьшает поверхностное натяжение жидкостей; § хорошо адсорбируясь на поверхности мембран повышает смачиваемость капилляров, облегчая направленный внутрь капилляра ток тканевой жидкости.
L-лизина эсцинат: сосудотонизирующий эффект: § стимулирует синтез и высвобождение простагландина F 2α в сосудистой стенке, гарантирует– 70% от максимально возможного сокращения; § выраженно влияет на процесс плотного закрытия венозных клапанов; § повышает тонус вен, облегчает обратный отток крови из тканей к сердцу, улучшает протекание лимфы через грудной лимфатический проток.
L-лизина эсцинат: противовоспалительное действие: § угнетает активность гиалуронидазы; § укрепляет стенки капилляров, образуя коллагеновые сшивки – уменьшая количество пор в стенках капилляров и их диаметр; § влияет на кору надпочечников путём стимуляции секреции глюкокортикоидов; § противовоспалительный эффект эсцина сопоставим с эффектом ацетилсалициловой кислоты, гидрокортизона, фенилбутазона и бутадиона, а в отдельных случаях даже превосходит их.
L-лизина эсцинат: дезагрегационный, антиферментный и антицитокиновый эффекты: § противодействует уменьшению содержания в эндотелиоцитах АТФ и последующей активации фосфолипазы А 2 § тормозит высвобождение из клеточных мембран предшественника фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и арахидоновой кислоты - предшественника модуляторов воспаления, а также лейкотриенов и простагландинов; § угнетает адгезию нейтрофилов и нейтрофило-подобных клеток линии HLА 60 к венозной стенке; § поддерживает в интактном состоянии эндотелий в условиях венозного стаза, предупреждает рекрутирование, адгезию и активацию нейтрофилов; § выступает в роли антагониста медиаторов воспаления, чем предотвращает повреждение сосудистой стенки.
L-лизина эсцинат: улучшение реологических свойств крови: § улучшает микроциркуляцию, противодействуя возникновению стаза в капиллярах путём угнетения активности гиалуронидазы; § стимулирует антитромботическую активность сыворотки крови блокируя угнетение синтеза антитромбина клетками ретикуло-эндотелиальной системы; § нормализует равновесие между внутрисосудистым давлением и прочностью стенки сосудов.
L-лизина эсцинат: антиоксидантное действие: § угнетает индуцированную гипоксией активацию эндотелиоцитов, уменьшая продукцию анионов супероксида и лейкотриена В 4; § дозозависимо угнетает ферментативное и неферментативное перекисное окисление липидов.
Тиотриазолин проявляет: § Противоишемическое § Антиоксидантное § Мембраностабилизирующее § Церебропротективное § Ноотропное действие, дополняя и потенцируя действие L-лизина эсцината.
n Цель исследования - изучение эффективности L - лизина эсцината® и Тиотриазолина® в комплексе терапии церебрального ишемического инсульта и их влияние на эндотелий.
Дизайн исследования n n n В исследование включены 129 больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта (ЦИИ). Итоговая комплексная оценка состояния больных с ЦИИ при поступлении в стационар, включенных в исследование, позволила разделить всех больных на 4 клинические группы: А (n=11) – больные с ЦИИ в относительно удовлетворительном состоянии; В (n=54) – больные с ЦИИ в состоянии средней степени тяжести; С (n=48) – больные с ЦИИ в состоянии тяжёлой степени; D (n=16) – больные с ЦИИ в крайне тяжёлом состоянии. Терапия n n 1 -я группа (65 больных) базисный комплекс лекарственных препаратов 2 -я группа (64 больных) – базисный комплекс лекарственных препаратов + раствор L-лизина эсцината 0, 1% по 10, 0 мл в/в кап 5 дней + раствор Тиотриазолина 2, 5% по 2, 0 мл в/в 10 дней.
Динамика встречаемости субъективных и объективных проявлений до и после лечения больных 1 -й группы ЦИИ
Динамика встречаемости субъективных и объективных проявлений до и после лечения больных 2 -й группы ЦИИ
Сравнение эффективности терапии в 1 и 2 группах с ЦИИ 1 группа после лечения (базисная терапия), % 2 группа после лечения (базисная терапия + L-лизина эсцинат+ тиотриазолин), % головная боль 12, 3 3, 5 головокружение 32, 7 10, 5 гемипарезы 63, 6 59, 6 гемигипестезия 81, 8 63, 2 парез VII 72, 7 73, 7 парез XII 56, 4 29, 8 вестибулярные нарушения 30, 9 14, 0 мозжечковые нарушения 21, 8 10, 5 вазомоторная лабильность 58, 2 28, 1 нарушения сна 12, 7 1, 8 афазия, агнозия 41, 8 12, 3
Изменения суммарного клинического балла в динамике терапии у больных ЦИИ различной степени тяжести Группа больных Срок иссле -дования В целом по группе 1 -е сутки Степень тяжести ЦИИ С D 35, 92* 43, 00* 38, 81* 33, 68 24, 40* 33, 49*^ 45, 33* 42, 10*^ 35, 58^ 30, 00*^ 21 -е сутки 40, 60* 45, 33* 42, 32* 38, 16^ ------- 1 -е сутки 35, 19* 43, 88* 38, 57* 34, 18* 23, 82* 10 -е сутки 37, 88^ 46, 75* 44, 22*^ 40, 14*^ 38, 0*^ 21 -е сутки 2 группа В 10 -е сутки 1 группа А 42, 70* 46, 75* 44, 50* 40, 36*^ ---- * статистически достоверно (р 0, 05) между показателями внутри 1 -й и 2 -й групп ^ статистически достоверно (р 0, 05) между 1 -й и 2 -й группами по степеням тяжести
Летальность среди больных, у которых происходило прогрессирующее ухудшение состояния, нарастание общемозговой симптоматики и неврологического дефицита, развитие интра- либо экстракраниальных осложнений
Основные выводы Выбранная комбинация препаратов L-лизина эсцината и тиотриазолина, обнаружила в ходе исследования тропность к сосудистому эндотелию у больных с церебральным ишемическим инсультом. В группе больных, дополнительно получавших L-лизина эсцинат и тиотриазолин: n происходила более значимая позитивная клиниконеврологическая динамика больных, n более выраженный регресс уровня эндотелина-1, n десквамированных эндотелиоцитов, n конечных продуктов свободно-радикального окисления, n увеличение синтеза оксида азота, n уменьшение летальности, что позволяет обоснованно рекомендовать применение выбранной комбинации препаратов у больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта.
Рекомендуемые схемы назначения при ОНМК: раствор L-лизина эсцината 0, 1% по 10, 0 мл в/в кап на физ. р-ре 2 раза в сутки 10 дней, раствор Тиотриазолина 2, 5% по 4, 0 мл в/в 2 раза в сутки 5 дней раствор Тиоцетама по 5 -10 мл 2 раза в сутки 15 дней табл. Тиоцетама по 1 -2 таблетки 3 раза в день 2 -6 месяцев
Скачать презентацию Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии 2007 ИСТОРИЯ
2d19b7d900b771fae389485e22f8cdac.ppt