ЕНЦЕФАЛИТ ПРИЧИНЕН ОТ HERPES SIMPLEX ТИП 2 ВИРУС

ЕНЦЕФАЛИТ, ПРИЧИНЕН ОТ HERPES SIMPLEX ТИП 2 ВИРУС – КРАТКА КЛИНИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА И ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАЙ. И. Паков, Ц. Дойчинова, Г. Ганчева, Хр. Христов, М. Георгиева, И. Петкова Катедра по Инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина Медицински университет - Плевен

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ: Херпес симплекс вирусите са отговорни за голямо разнообразие от болестни състояния, свързани с висока заболяемост и смъртност, бележещи нарастване в световен мащаб през последните няколко години. Представляват невтротропни, ДНК вируси, с основни представители на алфаподсемейството - Херпес симплекс тип 1 (HSV-1) и тип 2 (HSV-2), които са тясно свързани генетично (над 50% хомоложни помежду си), но различаващи се по епидемиология и клинично протичане.

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ: HSV-1 обикновено се предава чрез слюнка или директен контакт със заразени телесни секрети, докато HSV-2 се предава предимно по полов път, но е възможен и вертикален механизъм на предаване от майка на дете по време на раждане.

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ: Засягането и пораженията на нервната система при Herpes simplex инфекции са сравнително чести и според някои автори заемат трето място между вирусните невроифекции. Въпреки наличната антивирусна терапия херпес симплекс вирусният енцефалит (HSE) е една от най-непредсказуемите и тежко протичащи инфекции на централната нервна система (ЦНС), асоциирана с висока смъртност (до 70% при нелекувани) и тежки остатъчни фокални или общо-мозъчни прояви у преживелите. Малка част от оцелелите индивиди (приблизително 9. 1%) възвръщат напълно нормалната си мозъчна функция.

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ: HSE представлява най-честата форма на спорадичен фатален енцефалит в САЩ и западните страни, като според различните източници честотата му в общата популация варира от 1 до 4 случая на 1 милион индивиди. След неонаталния период, HSV-1 e отговорен за почти всички случай на херпесен енцефалит, но не е изключено макар и рядко (между 1 и 6% от всички случаи) HSE да е причинен от HSV-2, като невроинфекцията невинаги е свързана с епизод на генитален херпес.

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ: HSE може да настъпи във всеки сезон от годината, като засяга еднакво двата пола и всички възрасти. Приблизително една трета от всички случаи на HSE са деца и подрастващи (обикновено на възраст между 6 и 20 години).

ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОМОРФОЛОГИЯ: Патогенезата на HSE все още не е напълно изяснена. Смята се, че засягането на ЦНС се осъществява чрез директно предаване на вируса от периферен сетивен ганглий по n. trigeminus или n. olfactorius при първична инфекция или реактивация на латентен вирус. Не е задължително едновременното наличие на кожна херпесна ерупция и неврологична изява на HSE.

ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОМОРФОЛОГИЯ: Херпесните вируси обикновено проявяват тропизъм към темпоралните и орбитофронталните участъци на главния мозък, като съседни лимбични участъци също могат да бъдат засегнати. HSV-2 може да причини и остър или рекурентен серозен менингит при възрастни (в миналото класифициран като „Менингит на Моларет”), а също така и миелити, полиневрити и изолирани неврити. Механизмът на клетъчното уврежедане при херпесните невроинфекции включва директни вирус-медиирани и индиректни имуно-медиирани процеси.

ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОМОРФОЛОГИЯ: Микроскопски най-често се установявят дистрофия, некроза и невронофагия на засегнатите неврони, балонна дегенерация на ядрата им с еозинофилни включвания и оформяне на гитантски клетки, в следствие на разрушаването обвивките на отделните нервни клетки. В резултат на това се установява оток, хиперемия и огнищни некротичнохеморагични промени на засегнатата мозъчна тъкан.

Представяне на клиничен случай на пациент с HSE, бил на стационарно лечение в Инфекциозна клиника към УМБАЛ „Г. Странски” ЕАД – гр. Плевен в периода 19. 08. 15 – 18. 09. 15 г.

13 годишно момиче заболява на 15. 08. 2015 г със субфебрилна температура до 37. 5 С и КГДП → специалист УНГ-→ симптоматично лечение → поведенчески промени ( пристъпи на страх, тремор, фотофобия, объркан говор, кънтящи звуци в главата, психотично поведение, неадекватност) → генерализиран гърч с цианоза и спрегнат поглед → Общинска болница → Инфекциозно отделение → АБ терапия с Цефтазидим и Амикацин + антиедемни и симптоматични средства → персистира психоорганичен синдром → тежка психомоторна възбуда → републикански консултант → реанимационен екип → Инфекциозна клиника – Плевен.

Епидемиологични данни за неотдавнашен полов контакт с лице с генитална херпесна инфекция.

Обективен статус Постъпва в тежко общо състояние, субфебрилна (37. 6 С), неадекватна, психомоторно възбудена; Кожа и видими лигавици – без обривни елементи; ССС – тахикардия (120 уд/мин); Дихателна система – без патологични отклонения; Нервна система: ♦ МРС - не се установява ♦ СНР - силно усилени симетрични ♦ патологични рефлекси – липсват ♦ ЧМН – без лицева асиметрия, добра зенична реакция

Лабораторни показатели 1 -ви ден 8 -ми ден 16 -ти ден 27 -ми ден Реф. стойности Хемоглобин (g/L) 116 127 124 123 120 -180 Еритроцити (cells x 1012/L) 3. 91 4. 35 4. 22 4. 15 3. 70 -5. 90 Хематокрит 0. 33 0. 37 0. 38 0. 360 -0. 530 MCV 85 87 87 86 82 -96 Левкоцити (cells x 109/L) 16. 1 18. 3 11. 4 8. 3 3. 5 -10. 5 Гранулоцити (%) 90 89 62 56 40 -70 Лимфоцити (%) 8 8 30 35 20 -48 Моноцити (%) 2 3 7 8 1 -11 Тромбоцити (cells x 109 /L) 472 451 368 329 150 -400 Общ белтък (g/L) 64 69 - - 64 -83 Албумини (g/L) 43 51 - - 35 -50 Кр. захар (mmol/L) 5. 28 5. 44 4. 53 - 3. 89 -6. 11 CRP (mg/L) 7. 31 1. 2 - 14. 22 0 -5. 00

Ликворно изследване Първа ликворограма (18. 08. 15): белтък – 0. 15 г/л; левкоцити: 10 х106/л; ликворна глюкоза: 4. 5 ммол/л. Втора ликворограма (28. 08. 15): белтък – 0. 35 г/л; левкоцити: 3 х106/л; ликворна глюкоза: 3. 6 ммол/л. Рахикултура – липсва растеж

Ликворно изследване На 03. 09. 15 е изпратена ликворна проба до НЦЗПБ-гр. София, сектор Херпесни и Ентеровирусни инфекции, от която след проведенo Real-time PCR изследване се получават отрицателни резултати за Ентеровируси, HSV-1 DNA и положителен резултат за HSV-2 DNA.

ЕЕГ изследване ЕЕГ изследването (15. 09. 15) разкрива огнищна активност парието-окципито-темпорално вдясно с отчетлива вторична билатерална синхронизация спонтанно. Дълги участъци от хиперсинхронна активност, широко десностранно, при което може да се осъществи адекватен словесен контакт. Фонова активност – доминиращи тета ритми в бавния тета диапазон с епизодична проява на алфа ритъм с двустранен фронтален максимум. Заключението е, че електроклинично най-вероятно се касае за иктални психотични епизоди. Препоръчана е системна терапия с антиепилептични медикаменти и антипсихотици.

Консултации Неколкократни консултации с: Невролог Психиатър Педиатър УНГ специалист

Лечение Zovirax 30 мг/кг дневно 21 дни; Противоедемна терапия с Манитол и Дексаметазон; Цефтриаксон (2 х2 г/24 ч и. в. ) 14 дни; Уназин/Султамицилин (3 х1. 5 г/24 ч и. в. ) 13 дни; Флуконазол и. в. 7 дни; Хуман Албумин 20% 100 мл – 6 инфузии; Имуновенин – 7 инфузии х 50 мл; Интравенозен Мидазолам (15 мг/50 мл дневно) 26 дни с постепенно намаляване на дозата и преустановяване на перфузията; Тройна перорална антиконвулсивна терапия с: Трилептал (3 х300 мг/24 ч) ; Епилан (2 х100 мг/24 ч) ; Депакин хроно (3 х300 мг/24 ч).

Еволюция на заболяването Тежко състояние; Персистираща, трудна за овладяване психомоторна възбуда В съзнание, контактна, но напълно неадекватна Редуват се пристъпи на логорея, персеверации, хаотична реч с отделни краткотрайни епизоди на кратки смислени изречения Сменят се периоди на продължително безсъние с краткотрайни такива на сън. С неохота приема перорално лекарства и храна.

Изписване и катамнезно проследяване След 30 дневен престой в клиниката се изписва в непроменено състояние по отношение на психичния статус, с неврологичен статус без МРД, без отпадна симптоматика и с добри жизнени показатели. Катамнезно проследена на 15 и 30 ден – в идентично състояние. Два месеца след дехоспитализацията влиза в контакт с родителите си, напълно адекватна, в ясно съзнание, без спомен за случилото се. От тогава до момента е в добро общо състояние, без психотични прояви и без промени в личността и характера, продължава да приема част от антиепилептичните медикаменти.

Обсъждане HSE енцефалит се характеризира с: ►с висока смъртност (до 70% при нелекувани); ► тежки остатъчни фокални или общо-мозъчни прояви у преживелите; ► приблизително 9. 1% възвръщат напълно нормалната си мозъчна функция (3); ► започва с фебрилитет и прогресиращи нарушения в съзнанието (3)(5); ► промяна на личността и фокални неврологични прояви като гърчове (3)(8)(10); ► нарушения в говора (3)(5); 3. Richard J. Whitley. Herpes Simplex Encephalitis - Adolescents and adults. Antiviral Research 71 (2006) 141– 48 5. Tyler KL. Herpes simplex virus infections of the central nervous system: encephalitis and meningitis, including Mollaret's. Herpes 2004 Jun; 11 Suppl 2: 57 A-64 A 8. Wayne E Anderson, DO, FAHS, FAAN; Chief Editor: Niranjan N Singh, MD, DM Herpes Simplex Encephalitis. Medscape 10. Whitley RJ, Soong SJ, Linneman C Jr, Liu C, Pazin G, Alford CA. Herpes simplex encephalitis. Clinical Assessment. JAMA. 1982 Jan 15. 247(3): 317 -20

Обсъждане ► кратко- или дългосрочна загуба на паметта (3); ► промени в поведението като хиперактивност или поява на психотични епизоди (10); ► МРС, фотофобия, усилени сухожилно-надкостни рефлекси и наличието на патологични такива са редки (10); ► обикновено не се установяват кожни лезии като лабиален или генитален херпес (8); ► ликворни промени като при вирусен енцефалит (3)(4); ► етиологичната диагноза - чрез откриване на Херпес-симплекс вирусна ДНК в ликвор чрез полимеразно-верижна реакция (PCR) - препоръчително между 3 -12 ден от изявата на неврологична симптоматика и е с висока чувствителност и специфичност – над 90% при възрастни и около 70% при деца. (1)(3)(8); 1. Joseph R. Berger, MD; Sidney Houff, MD, Ph. D. Neurological Complications of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection. Arch Neurol. 2008; 65(5): 596 -600 3. Richard J. Whitley. Herpes Simplex Encephalitis - Adolescents and adults. Antiviral Research 71 (2006) 141– 48 4. Xavier De Tiège, Flore Rozenberg, Bénédicte Héron. The spectrum of herpes simplex encephalitis in children. EUROPEAN JOURNAL OF PAEDIATRIC NEUROLOGY 12 (2008) 72 – 81 8. Wayne E Anderson, DO, FAHS, FAAN; Chief Editor: Niranjan N Singh, MD, DM Herpes Simplex Encephalitis.

Обсъждане ► Описаните в литературата огнищни ЕЕГ промени предимно с темпорална локализация (4)(8); ► Лечение с интравенозен Ацикловир 21 дневен курс в доза от 20 -30 мг/кг на всеки 8 часа (11)(12); кортикостероиди и диуретици в стандартни дози. Гърчовете се овладяват с традиционни антиконвулсанти. Включването на широкоспектърен антибиотик в терапията е показано във връзка с употребата на кортикостероиди (9)(12). 4. Xavier De Tiège, Flore Rozenberg, Bénédicte Héron. The spectrum of herpes simplex encephalitis in children. EUROPEAN JOURNAL OF PAEDIATRIC NEUROLOGY 12 (2008) 72 – 81 8. Wayne E Anderson, DO, FAHS, FAAN; Chief Editor: Niranjan N Singh, MD, DM Herpes Simplex Encephalitis. Medscape (web: http: //emedicine. medscape. com/article/1165183 -overview) 9. Steiner I. Herpes simplex virus encephalitis: new infection or reactivation? Curr Opin Neurol. 2011 Jun; 24(3): 268 -74. 11. Hughes PS, Jackson AC. Delays in initiation of acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. Can J Neurol Sci. 2012 Sep; 39(5): 644 -8 12. Rachel Kneen, Tom Solomon, Management and outcome of viral encephalitis in children. Paediatrics and Child Health. January 2008 Volume 18, Issue 1, Pages 7– 16

Защо представяме случая? Клиничните прояви съответстват на описаните в литературата Характерна епидемиологична анамнеза Липсват кожни лезии Липсва МРС Нормален ликвор Характерна ЕЕГ находка Доказана HS DNA чрез PCR в ликвор Проведено лечение с и. в. Ацикловир 21 дни Приложени ГКС и биопродукти Изписана с поведенческо разстройство Проследена катамнезно 2 месеца по-късно клинично здрава без психични отклонения.

Изводи При задълбочен клиничен преглед, щателна сегашна, минала и епидемиологична анамнеза, осъществяване на КАТ, ЕЕГ и PCR в подходящ период, своевременно започване на терапия с Ацикловир в препоръчаната продължителност и продължителното катамнезно проследяване са предпоставки за максимално бърза етиологична диагноза, правилно проведено лечение и възможност за благоприятен изход.

Книгопис: 1. Joseph R. Berger, MD; Sidney Houff, MD, Ph. D. Neurological Complications of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection. Arch Neurol. 2008; 65(5): 596 -600 2. Колектив под редакцията на проф. Г. Генев – Инфекциозни болести. Издателство: Медицина и Физкултура. 2009; 288 -289 3. Richard J. Whitley. Herpes Simplex Encephalitis - Adolescents and adults. Antiviral Research 71 (2006) 141– 48 4. Xavier De Tiège, Flore Rozenberg, Bénédicte Héron. The spectrum of herpes simplex encephalitis in children. EUROPEAN JOURNAL OF PAEDIATRIC NEUROLOGY 12 (2008) 72 – 81 5. Tyler KL. Herpes simplex virus infections of the central nervous system: encephalitis and meningitis, including Mollaret's. Herpes 2004 Jun; 11 Suppl 2: 57 A-64 A 6. Rozenberg F, Deback C Agut H Herpes simplex encephalitis : from virus to therapy. Infect Disord Drug Targets. 2011 Jun; 11(3): 235 -50 7. Sköldenberg B. Herpes simplex encephalitis. Scand J Infect Dis Suppl. 1996; 100: 8 -13 8. Wayne E Anderson, DO, FAHS, FAAN; Chief Editor: Niranjan N Singh, MD, DM Herpes Simplex Encephalitis. Medscape (web: http: //emedicine. medscape. com/article/1165183 overview) 9. Steiner I. Herpes simplex virus encephalitis: new infection or reactivation? Curr Opin Neurol. 2011 Jun; 24(3): 268 -74. 10. Whitley RJ, Soong SJ, Linneman C Jr, Liu C, Pazin G, Alford CA. Herpes simplex encephalitis. Clinical Assessment. JAMA. 1982 Jan 15. 247(3): 317 -20. 11. Hughes PS, Jackson AC. Delays in initiation of acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. Can J Neurol Sci. 2012 Sep; 39(5): 644 -8 12. Rachel Kneen, Tom Solomon, Management and outcome of viral encephalitis in children. Paediatrics and Child Health. January 2008 Volume 18, Issue 1, Pages 7– 16

БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО