Скачать презентацию Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten Weesgeneesmiddelen Rol Скачать презентацию Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten Weesgeneesmiddelen Rol

ee43f05f1e38fff59aa072d07df83cac.ppt

  • Количество слайдов: 40

Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten & Weesgeneesmiddelen Rol van Biopharma-bedrijven Dr. Ir. Erik TAMBUYZER Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten & Weesgeneesmiddelen Rol van Biopharma-bedrijven Dr. Ir. Erik TAMBUYZER 1

Emeriti 2011 Leuven Wat ik deze presentatie zal pogen te behandelen 1. Wat zijn Emeriti 2011 Leuven Wat ik deze presentatie zal pogen te behandelen 1. Wat zijn zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen 2. Voorbeelden: lysosomale stapelingsziekten en de ziekte van Gaucher 3. Uitdagingen bij de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen 2 4. Waar gaan we naartoe?

Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten § 6000 -8000 gekende zeldzame ziekten § Definitie = Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten § 6000 -8000 gekende zeldzame ziekten § Definitie = levensbedreigende of ernstige, chronische ziekten § Slechts weinig ziekten hebben al een behandeling § ~80% genetische oorsprong § Gebrek aan kennis, diermodel, diagnose hinderen ontwikkeling van behandeling … § Risico’s voor ontwikkeling van behandeling zijn buitengewoon hoog wegens 3 § § Pioniersrol: dikwijls bestaat helemaal geen therapie Veel nood aan echte innovatie Complexe en kleinschalige klinische studies Zeldzaamheid en heterogeniteit van de ziekte

Emeriti 2011 Leuven Definitie van zeldzaam • Zeldzaam (orphan): • US : prevalentie <200, Emeriti 2011 Leuven Definitie van zeldzaam • Zeldzaam (orphan): • US : prevalentie <200, 000 • Japan : prevalentie <50, 000 • EU: prevalentie <5/10, 000, i. e. 250, 000 in EU-27 • Australië : prevalentie <2000 • Ultra-zeldzaam (ultra-orphan): • 1000 in UK populatie (NICE, UK) • 400 in Nederland Algemene, zeldzame en ultra-zeldzame ziekten: de realiteit is een continuum - zeldzaamheid, en complexiteit gaan echter ook samen 4

Emeriti 2011 Leuven - Veel ziekten, weinig patiënten per ziekte toch ~ 6% van Emeriti 2011 Leuven - Veel ziekten, weinig patiënten per ziekte toch ~ 6% van de Europese bevolking getroffen, maatschappelijk belangrijk ! - Er drong zich dus een politiek initiatief op moest op Europees niveau, pas mogelijk na oprichting van EMA in 1994 (Reglement 141/2000) : - Om patiënten met ZZ van behandelingen te voorzien - Omdat sommige ziekten zo zeldzaam zijn dat de pharma-industrie economische incentives nodig heeft om « weesgeneesmiddelen » te ontwikkelen omdat dit niet kan onder normale marktomstandigheden (terugverdienen van investeringen) - Omdat patiënten met ZZ evengoed kwaliteitsbehandelingen moeten kunnen krijgen - Om onderzoek, ontwikkeling en het op de markt brengen van weesgeneesmiddelen (orphan drugs) te bevorderen 5

Emeriti 2011 Leuven WG-regelgeving in de wereld USA (1983) Japan (1993) EU (2000)* Australia(1998) Emeriti 2011 Leuven WG-regelgeving in de wereld USA (1983) Japan (1993) EU (2000)* Australia(1998) Korea (2002) Taiwan (2000) ICH Countries: werken aan harmonizatie van (wees-)geneesmiddelwetgeving Argentina, Columbia (2011) Mexico, Panama, Rusland (in preparation, 2011? ) * Unanieme goedkeuring door EP in 12/99 6 6

Emeriti 2011 Leuven 10 jaar weesgeneesmiddelwetgeving in EU… veel meer clinical trials 7 Bron: Emeriti 2011 Leuven 10 jaar weesgeneesmiddelwetgeving in EU… veel meer clinical trials 7 Bron: Office of Health Economics, gebaseerd op Orphanet gegevens

Emeriti 2011 Leuven Zeldzaamheid begrijpen… Orphan Drug (<200, 000 prevalence in US, < 250, Emeriti 2011 Leuven Zeldzaamheid begrijpen… Orphan Drug (<200, 000 prevalence in US, < 250, 000 in EU) 8

Emeriti 2011 Leuven Zeldzaamheid begrijpen…. 9 Soliris based on 2007 estimates Emeriti 2011 Leuven Zeldzaamheid begrijpen…. 9 Soliris based on 2007 estimates

Emeriti 2011 Leuven Waarom is ontwikkeling van WG risicovol? § Ongeveer 1/3 van goedgekeurde Emeriti 2011 Leuven Waarom is ontwikkeling van WG risicovol? § Ongeveer 1/3 van goedgekeurde geneesmiddelen zijn de eerste behandelingen voor deze ziekte in de menselijke geschiedenis: ongebaande wegen… § Het medisch korps is niet opgeleid voor ZZ en er bestaat weinig infrastructuur voor § Deze ziekten en hun prevalentie of incidentie zijn niet goed bestudeerd: er zijn weinig epidemiologische gegevens en de bestaande zijn soms erg overschat (zie Gaucher…) § Hoe patiënten zonder goede diagnose vinden? Dit geldt ook na de ontwikkeling van het WG… § Marktgoedkeuring van het product betekent nog geen terugbetaling § Dikwijls is de behandeling levenslang, dus is een duurzame maatschappelijke regeling erg belangrijk voor zowel patiënten, als het bedrijf en zijn investeerders en voor de overheid 10

Emeriti 2011 Leuven Diagnose van Zeldzame ziekten § Gemiddeld verloop van tijd tussen eerste Emeriti 2011 Leuven Diagnose van Zeldzame ziekten § Gemiddeld verloop van tijd tussen eerste doktersbezoek en diagnose (Genzyme enquêtes) § Fabry…………………. . 16 jaar (tot 30 jaar en meer) § Gaucher…………………. 4 -13 jaar § Scheie…………………. 7, 5 jaar § Verlate of verkeerde diagnose komt voor § In Fabry…………………… 78% § In Gaucher…………………. 74% § In Pompe…………………. 67% § In MPS 1 (Hurler-Scheie)…………. . 60% § Consequenties : 16% onnodige chirurgische ingrepen, 33% onaangepaste behandeling, 10% onnodige psychologische behandelingen (Bron: Préscire, France, 2006) 11

Emeriti 2011 Leuven Voorbeeld : Lysosomale Stapelingsziekten defect enzym, één van de 50+ in Emeriti 2011 Leuven Voorbeeld : Lysosomale Stapelingsziekten defect enzym, één van de 50+ in de lysosomen Mucolipidosis II/III GM 1 Gangliosidosis Sandhoff other (9 disorders) niet-CZS betrokkenheid Gaucher gemengd Infantile Batten Scheie (MPS-I S) Hurler-Scheie (MPS-I H/S) Cystinosis Juvenile Batten Niemann-Pick A Fabry Maroteaux-Lamy (MPS-VI) Sanfilippo B (MPS-IIIB) Metachromatic Leukodystrophy Hurler (MPS-I H) Tay-Sachs Sanfilippo A (MPS-IIIA) Niemann-Pick C Pompe Morquio (MPS-IV) Krabbe 12 Hunter (MPS-II) Late Infantile Batten from Meikle et al, JAMA 281: 249 -254, 1999; Batten data mapped from worldwide estimates

Emeriti 2011 Leuven Gaucher Disease 13 © 2003 Genzyme Corporation. All rights reserved. Emeriti 2011 Leuven Gaucher Disease 13 © 2003 Genzyme Corporation. All rights reserved.

Emeriti 2011 Leuven De ziekte van Gaucher, een zeldzame ziekte § - 1964: Roscoe Emeriti 2011 Leuven De ziekte van Gaucher, een zeldzame ziekte § - 1964: Roscoe Brady, NIH, vindt oorzaak enzym- § § § 14 deficiëntie van het glucocerebrosidase die leidt tot opstapeling van glycolipiden in de lysosomen - Klinische symptomen: sterk vergrote milt en lever, bloedingen, beenderafbraak … - Zeldzaam, erfelijk, komt in verschillende ethnische groepen voor, maar meer bij Askenazi joden - Brady probeert enzym glucocerebrosidase uit placenta te extraheren, daar zit een zeer kleine hoeveelheid in - NIH contracteert Tufts New England Enzyme Center om grotere hoeveelheiden van het enzyme te maken - Maar. Tufts en NIH stoppen met het project, Prof. Henri Blair neemt het over in zijn opstartend bedrijf Genzyme - In de 80 -er jaren wordt het aantal patiënten met Gaucher geschat op 1500 patiënten wereldwijd, nu op zo’n 10, 000

Emeriti 2011 Leuven 1980 s – de ontwikkeling van Ceredase § - Genzyme vergroot Emeriti 2011 Leuven 1980 s – de ontwikkeling van Ceredase § - Genzyme vergroot de productie van enzyme uit menselijk placenta § § § § 15 en vindt modificatie van het enzym om het stabiel en biologisch actief te houden na infuus - Genzyme, tegen alle zakelijke en wetenschappelijke adviezen in, haalt 10 miljoen $ kapitaal op in 1983, en bouwt infrastructuur om het enzym te produceren volgens GMP en op commerciële schaal - Eerste klinische resultaten zijn niet goed, behalve voor Brian Berman - Maar de finale klinische studies met hogere dosis verlopen erg positief: 100% effect bij de 12 patiënten - Ceredase goedgekeurd door FDA in 1991 en in Europa in 1994: eerste Enzym-Vervangings-Therapie (ERT)

Emeriti 2011 Leuven 1990 s – de ontwikkeling van Cerezyme § - Alhoewel erg Emeriti 2011 Leuven 1990 s – de ontwikkeling van Cerezyme § - Alhoewel erg effectief wordt de bevoorrading in Ceredase beperkt door de beschikbaarheid van menselijk placenta § - Bovendien vraagt de overheid om het gebruik van placentamateriaal te stoppen wegens de HIV-pandemie, uitzondering voor Ceredase voor enige tijd… § - enige oplossing: recombinant enzym ontwikkelen, maar Genzyme had die expertise niet § - Genzyme & Integrated Genetics smelten samen in 1989 Integrated Genetics heeft expertise in genetic engineering en celkultuur voor zoogdiercellen (CHO) § - ontwikkeling recombinant Cerezyme succesvol § … oef!! voor de patiënten en het bedrijf… 16

Emeriti 2011 Leuven Genzyme’s begin 17 § Voor een jaarbehandeling met Ceredase waren er Emeriti 2011 Leuven Genzyme’s begin 17 § Voor een jaarbehandeling met Ceredase waren er 22, 000 placenta’s nodig ~75% van alle placentas wereldwijd gecollecteerd maar slechts genoeg voor behandeling van 1500 patiënten § Cerezyme, de recombinante versie van Ceredase, wordt in grote bioreactoren geproduceerd, productie in principe onbeperkt § Maar in 1992 moet Genzyme een manufacturing plant van 150 milj. $ bouwen vóór resultaten Phase III studies bekend zijn Allston Manufacturing plant voor productie van recombinant proteïne (Boston)

Emeriti 2011 Leuven Cerezyme goedgekeurd in 1994 (FDA) en 1997 (EMA) 1983 2001 18 Emeriti 2011 Leuven Cerezyme goedgekeurd in 1994 (FDA) en 1997 (EMA) 1983 2001 18 2001

Emeriti 2011 Leuven Braziliaanse Gaucher Patient voor en na behandeling 19 Emeriti 2011 Leuven Braziliaanse Gaucher Patient voor en na behandeling 19

Emeriti 2011 Leuven Chileens Gaucher patiëntje voor en na 4 infusies 20 Emeriti 2011 Leuven Chileens Gaucher patiëntje voor en na 4 infusies 20

Emeriti 2011 Leuven 21 Emeriti 2011 Leuven 21

Emeriti 2011 Leuven Ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel Ontdekking Center for Study of Drug Emeriti 2011 Leuven Ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel Ontdekking Center for Study of Drug Development, Tufts University, Boston, 2006 Clinical Preklinische Pivotal Post. Research Onderzoek Ontwikkeling Trials Approval Studies Neemt tijd 6. 8 yrs 4. 3 yrs Z/ mislukkingen Is kostelijk Is riskant 1. 3 yrs 12. 4 Jaar $170 mio Met mislukkingen regulato ry review $560 mio preklinisch succes Heel laag $1. 2 bio (11. 5% verdiscontering van kapitaal) <25% klinisch succes 85% ph 1 tot ph 2 45% ph 2 tot ph 3 70% ph 3 tot approval Succes is erg zeldzaam! *Recente biotech industrie statistieken, deze voor kleine molecules zijn gelijkaardig 22 Post - Approval 73% vraagt bijkomende studies 30% recupereert ontwikkelingskost

Emeriti 2011 Leuven De ontwikkeling van een WG is een grote uitdaging 23 § Emeriti 2011 Leuven De ontwikkeling van een WG is een grote uitdaging 23 § Zeldzaamheid: een ziekte van 500 patiënten is moeilijker te bestuderen dan een van 200, 000 en de problemen worden groter met stijgende zeldzaamheid § Weinig bekendheid met de ziekte § Weinig patiënten: met diagnose en heterogeen beeld § Meestal geen betrouwbare test beschikbaar en diermodel meestal onbestaand § Klein aantal klinische experten § Weinig gegevens over ziekteverloop, weinig ervaring met klinische studies (eindpunten, merkers, …) § Weinig ervaring bij regelgevers (groeiend) § Prioriteit binnen gezondheidssystemen is verbeterd § Productie, zeker van biologische geneesmiddelen, is complex § Kosten (of value) omzetten in marktprijs, terugbetaling krijgen…

Emeriti 2011 Leuven Weesgeneesmiddelen vandaag § Veel innovatieve producten, meer dan bij gewone geneesmiddelen, Emeriti 2011 Leuven Weesgeneesmiddelen vandaag § Veel innovatieve producten, meer dan bij gewone geneesmiddelen, 40% WG zijn biotech-gebaseerd § 1/3 eerste behandeling voor ZZ, 2/3 significant voordeel voor de patiënt tegenover bestaande geneesmiddellen § Innovatief onderzoek of nieuwe indicaties van beschikbare geneesmiddelen, goedgekeurd voor on-label gebruik § Heropgeviste oude producten voor indicaties in zeldzame ziekten (bv thalidomide voor multipel myeloom) – off-patent producten die de marktexclusiviteit van WG nodig hebben § Klinisch geteste of ook klinisch niet-geteste scheikundige grondstoffen of adjuvantia: veel misverstanden bij vervanging door goedgekeurd WG, maar ook misbruik § Heel veel off-label gebruik van geneesmiddelen, voor andere aandoeningen goedgekeurd – is als kost voor de maatschappij nu nog belangrijker dan kost van WG in totaal 24

Emeriti 2011 Leuven Productie van biotech-weesgeneesmiddelen § Productie van biopharmaca is complex, en tijdrovend Emeriti 2011 Leuven Productie van biotech-weesgeneesmiddelen § Productie van biopharmaca is complex, en tijdrovend en kost honderden miljoenen euro, zelfs voor zeldzame ziekten. § Processontwikkeling is ook productontwikkeling… 25 Lipitor® (Atorvastatin) Cerezyme® (Gaucher’s disease)

Emeriti 2011 Leuven Pompe Patiënt: baby • Ziekte van Pompe is een lysosomale stapelingsziekte Emeriti 2011 Leuven Pompe Patiënt: baby • Ziekte van Pompe is een lysosomale stapelingsziekte veroorzaakt afsterven van spierweefsel • Myozyme is ERT voor Pompe Macroglossia Head lag 26

Emeriti 2011 Leuven Complexiteit: bv. ziekte van Pompe bij baby’s Verhuis van de ganse Emeriti 2011 Leuven Complexiteit: bv. ziekte van Pompe bij baby’s Verhuis van de ganse familie naar de test-sites tijdens de studie Japan Israel 27

Emeriti 2011 Leuven Investeringen zijn hoog: Genzyme in Geel § Begonnen met de overname Emeriti 2011 Leuven Investeringen zijn hoog: Genzyme in Geel § Begonnen met de overname van Pharming NV (productie van WG in konijnenmelk ) § 600 miljoen € investering sedert 2001, , dus 1 miljoen € >600 personeelsledeninvestering personeelslid § 2 producten: Myozyme voor ziekte van Pompe en van Campath voor leukemie en voor MS 28 Opening 9/2005 met Princess Astrid

Emeriti 2011 Leuven 4000 L continue bioreactor voor Myozyme (Pompe) 29 Emeriti 2011 Leuven 4000 L continue bioreactor voor Myozyme (Pompe) 29

Emeriti 2011 Leuven ZZ en WG-interesse verloopt in drie fasen in Europa III. Groeiende Emeriti 2011 Leuven ZZ en WG-interesse verloopt in drie fasen in Europa III. Groeiende kritiek • Aantal goedgekeurde producten is nog laag • Hoge prijzen van vele WG II. Groeiend aantal WG designaties I. Groeiende bewustwording 2000 30 2005 Met dank aan Harald Heemstra, Pharmerit, Netherlands; Aangepast van H. Leufkens, EPPOSI 2007

Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten en medische nood Rare Diseases, Orphan Designated Indications with Emeriti 2011 Leuven Zeldzame ziekten en medische nood Rare Diseases, Orphan Designated Indications with Approved Therapies & Orphan Drugs in the Clinic ~7, 000 Rare Diseases without known approved therapy or drugs in the clinic (~95%) ~6, 650 Phase III: Phase I: 64 106 38 Total: 208* 340 Approved Therapies Total Rare Diseases 340 Source: NIH Office of Rare Diseases; GBI Research, Dec 2009 *45% of the total assets in clinical development are for oncology indications 31 • Hoge medisch nood en ernst van de ziekten • Is het wetenschappelijk mogelijk, kan er resultaat worden geboekt? • begrijpen van de biologie van de ziekte • technologie, beschikbare middelen, expertise met ziektedomein • Is er een markt voor het product, is er winst mogelijk?

Emeriti 2011 Leuven Contradictorische perspectieven: (1) De regelgeving voor 32 weesgeneesmiddelen heeft zijn belofte Emeriti 2011 Leuven Contradictorische perspectieven: (1) De regelgeving voor 32 weesgeneesmiddelen heeft zijn belofte (nog) niet waargemaakt: er is veel meer te doen en de tijd dringt voorzie meer en betere voordelen voor de industrie met een strictere toepassing van de regelgeving en met prioriteiten voor onderzoek (2) De regelgeving voor WG bevat teveel voordelen voor de industrie en moet worden teruggeschroefd herzie of supprimeer het WGreglement; bedrijven mogen geen monopolies creëren door marktexclusiviteit te combineren met hoge prijzen (en multipele indicaties/product)

Emeriti 2011 Leuven Uitdagingen wegens HTA (health technology assessment) Verhoogt kosten Kosten. Effectiviteit KOSTEN Emeriti 2011 Leuven Uitdagingen wegens HTA (health technology assessment) Verhoogt kosten Kosten. Effectiviteit KOSTEN EFFECTIVITEIT Zeldzaamheid Limiteert gegevens § Prijs is een functie van de zeldzaamheid van de ziekte § Tijd nodig om gegevens te verzamelen wegens de zeldzaamheid van de ziekte, om dan de waarde van een nieuw WG te beoordelen § Veiligheid is (totnogtoe) geen probleem gebleken § Kosten-effectiviteit is niet allesbepalend: er is ook de politieke verantwoordelijkheid om de patiënten met ZZ te helpen en om innovatie te belonen § Wat als er geen alternatief is: wat zijn de ethische consequenties? 33

Emeriti 2011 Leuven 11 jaar WG-regelgeving maar nog veel werk… Prioriteiten? § Slechts ongeveer Emeriti 2011 Leuven 11 jaar WG-regelgeving maar nog veel werk… Prioriteiten? § Slechts ongeveer 10% van de ZZ hebben enige vorm van behandeling en de bestaande behandelingen kunnen verbeterd worden de medische noden blijven erg belangrijk in dit domein. § Prioriteitstelling van onderzoek: welke ziekten zijn belangrijk en wat is de stand van de wetenschap? § Samenwerking tussen NIH-USA, EC-DG Research en Health Canada in IRDi. RC § Einde van marktexclusiviteit voor de eerste WG: opkomst van biosimilars en generische WG § Financiële standaarden voor prijzen, prijszetting en transparantie eerder dan herziening WG-reglement? § Wegwerken van misvattingen 34

Emeriti 2011 Leuven Is elk toekomstig geneesmiddel een weesgeneesmiddel? Komt er een Tsunami? 35 Emeriti 2011 Leuven Is elk toekomstig geneesmiddel een weesgeneesmiddel? Komt er een Tsunami? 35 De huidige voorspelling is dat ongeveer 10 -12 nieuwe WG per jaar zullen worden goedgekeurd

Emeriti 2011 Leuven Business-strategiën: ook interesse van big pharma! Rare disease as lead indication? Emeriti 2011 Leuven Business-strategiën: ook interesse van big pharma! Rare disease as lead indication? • Scientific rationale – Probability of success • Speed of recruitment Add indications in rare diseases? • Scientific rationale – Probability of success • Cost/Benefit – Numbers of known patients – Cost of trial – Number of competing trials – Size of potential market • Speed of trial/approval – End points/intermediates – Clinical need • Asset value – Size of treatment effect – Dilutes/adds to reputation – Accelerated approval? Pricing across indications? • Value in each indication – Clinical benefit – Differentiation – Competition/price points • Discrete/interchangeable – Dose/formulation – Protection against substitution – Pricing system – Fits portfolio/franchise • Value • Opportunity cost – Clinical need – Other medicines to develop – Size of market/competitors – Do nothing/off-label Bron: Pfizer 36

Emeriti 2011 Leuven Misvattingen over weesgeneesmiddelen § De ontwikkeling van een WG is niet Emeriti 2011 Leuven Misvattingen over weesgeneesmiddelen § De ontwikkeling van een WG is niet gemakkelijker of niet noodzakelijk sneller of goedkoper dan een gewoon geneesmiddel, ondanks de soms kleine klinische studies ~900 milj. $ voor Myozyme! § De financiering en uitvoering van fundamenteel onderzoek is niet hetzelfde als de industriële ontwikkeling en productie van een geneesmiddel § WG krijgen geen kortere of snellere goedkeuringsprocedure, wel is er een zekere flexibiliteit van de regelgevers nodig gezien de schaarse gegevens die beschikbaar zijn – meer in EU dan in US § WG zijn specifiek voor levensbedreigende of ernstige ziekten waarvoor geen andere behandeling bestaat of die anders een significant voordeel hebben over bestaande geneesmiddelen § De 10 -jarige marktexclusiviteit creëert geen monopolies, de zeldzaamheid van de ziekte doet dat (nu ook bevestigd in een nieuwe publicatie uit Nederland) 37 37

Emeriti 2011 Leuven Misvattingen over weesgeneesmiddelen § Patiënten met ZZ zijn wel moeilijk op Emeriti 2011 Leuven Misvattingen over weesgeneesmiddelen § Patiënten met ZZ zijn wel moeilijk op te sporen, deze patiënten zijn niet gekend door de bedrijven voor of tijdens de ontwikkeling § Bedrijven kunnen een goedgekeurd WG niet direct door alle 33 verschillende terugbetalingssystemen in Europa loodsen na goedkeuring (zonder de regionale systemen te tellen) maar hebben tijd nodig § WG doen het budget van de gezondheidszorg niet ontsporen, want er komt geen Tsunami … Het gebied van de ZZ en WG is een maatschappelijk laboratorium dat toekomstige trends in de gezondheidssector aangeeft. 38 38

Emeriti 2011 Leuven Het is belangrijk dat de zon verder opkomt voor patiënten met Emeriti 2011 Leuven Het is belangrijk dat de zon verder opkomt voor patiënten met zeldzame ziekten, en niet terug ondergaat… 39

Emeriti 2011 Leuven Meer informatie? § § § www. weesziekten. be www. ema. europa. Emeriti 2011 Leuven Meer informatie? § § § www. weesziekten. be www. ema. europa. eu/htms/human/orphans/intro. htm www. eurordis. org www. orpha. net www. rarediseases. org Dank u voor uw interesse erik. tambuyzer@scarlet. be 40 40