Элементы эндокринной регуляции В структуре сигнального соединения

Элементы эндокринной регуляции

В структуре сигнального соединения выделяют функциональные элементы Сигнальное соединение Нередко метаболизм сигнального соединения начинается с разрушения эффекторного фрагмента Адресный фрагмент (узнавание рецептора) Эффекторный фрагмент (активация рецептора) Вспомогательный фрагмент (стабильность и др. свойства) Конкурентные антагонисты (антигормоны) лишены эффекторного фрагмента или имеют модифицированный эффекторный фрагмент Экзобиотики (поллютанты, пищевые продукты, лекарства и т. д. ) могут имитировать действие или служить антагонистами эндогенных сигнальных соединений благодаря наличию адресного ± эффекторного фрагмента

Формы действия сигнальных соединений активность рецептора Мишень 1 – гормонзависимая ткань Утрата функции Мишень 2 – гормончувствительная ткань Сохранение базальной активности Антагонизм эффект 0 Аддитивность эффект =А+Б эффект А Б прямой обратный агонист Синергизм=положительная кооперативность >А+Б А Б Оперативная регуляция Гормон секунды базальная активность Гормональный импринтинг Гормон часы Манифестация эффектов секунды часы Нет эффекта месяцы годы Манифестация эффектов Критический период

Роль паракринных сигнальных соединений в иррадиации и амплификации эффектов гормонов (пример – молочная железа) Системный регулятор Паракринные регуляторы прогестерон пролиферация херегулин Wnt-4 PR Чувствительная к прогестерону клетка пролиферация RANKL пролиферация Нечувствительные к прогестерону клетки Ветвление протоков, альвеологенез

Дистантность действия сигнального соединения зависит от: 1. Интенсивности его продукции 2. Сродства к рецептору 3. Скорости деградации Инактивация Эффект Высокоаффинный рецептор Эффект Низкоаффинный рецептор Эндокринный и ауто/паракринный Нет эффекта Низкоаффинный рецептор Только ауто/паракринный

Используемая терминология: Рецепторы – все белки, относящиеся к известным классам рецепторов соединений, специализированных на сигнальных функциях Сенсоры – рецепторы или аллостерические белки для неспециализированных на сигнальной функции соединений Рецепторы Сенсоры Сродство к лиганду Соединения с исключительно сигнальной функцией (гормоны) Минорные метаболиты Обычные метаболиты Концентрация

Тканеспецифичность действия сигнального соединения может определяться тканеспецифичностью экспрессии внутриклеточных посредников (слева) и/или изорецепторов (справа) Рц 1 Рц 2 эффекторные посредники Эффекты А, Б Клетка 1 Эффекты В, Г Клетка 2 Эффекты А, Б Клетка 1 Эффекты Д, Е Клетка 3

Функции транспортных белков 1. Направленная доставка сигнального соединения к клетке-мишени: (А) благодаря локальному разрушению транспортного белка; (Б) благодаря наличию на клетке рецептора для транспортного белка; 2. Самостоятельная регуляторная функция, аллостерически регулируемая сигнальным соединением (В); 3. Фактор амплификации сигнала при избытке гормона (Г) ) Разрушение транспортного белка Рецептор транспортного белка Регуляторная функция транспортного белка, регулируемая лигандом Амплификация сигнала при избытке гормона

Структура и биосинтез сигнальных соединений

Классификация сигнальных соединений по структуре Сигнальные соединения Липиды Стероиды Производные полиненасыщенных жирных кислот Производные аминокислот Нуклеотиды Белковопептидные Фосфолипиды Сфинголипиды Гормоны, цитокины, ростовые факторы Внеклеточные протеазы

Типы рецепторов Ядерные рецепторы Арильных углеводородов М е м б р а н н ы е р е ц е п т о р ы Транскрипционные факторы Активируемые лигандзависимым Корегуляторы транскрипционных факторов Протеолизом (контактная передача) протеолизом Электрофильных Репрессор транскрипционного фактора ксенобиотиков Гуанилатциклазы Ферменты Тирозинкиназы Серин/треонинкиназы Фосфатазы Сопряженные с G-белками Прогестинов и адипонектина Сопряженные с тирозинкиназами Сопряженные с адапторами Прямо или опосредованно сопряженные с ферментами Антигенов и антител Кадгерины Интегрины Селектины Иммуноглобулины Ионные каналы Молекулы клеточной адгезии Регуляторы ионной проницаемости мембраны

Биосинтез и секреция сигнальных соединений Биосинтез Другие сигнальные соединения Липиды Диффузная секреция Облегченная диффузия, активная секреция Транспортеры плазматической мембраны Секреторные гранулы Пропорциональная секреция Стимул Регулируемая секреция

Структура и биосинтез белково-пептидных сигнальных соединений

Белково-пептидные сигнальные соединения Группа Семейство/ряд Представители Тип рецепторов 1. Нейрогипофизарные пептиды а. Ряд вазопрессина б. Ряд окситоцина Аргинин-вазопрессин Окситоцин Сопряженные с G белками 2. Гипоталамические рилизинг-факторы а. Семейство кортиколиберина б. Гонадолиберины в. Тиролиберин г. Семейство соматостатина Сопряженные с G белками е. Пролактолиберин Кортиколиберин, урокортины Гонадолиберины I, II Тиролиберин Соматостатины, мотилин, грелин, кортистатин Соматолиберин, PACAP, вазоактивный интестинальный пептид ВИП, гастроингибирующий полипептид ГИП, глюкагоноподобные пептиды 1 и 2, глицентин, секретин, орексины A и B Пролактолиберин а. Ангиотензины б. Брадикинины в. Эндотелины Ангиотензины II, III Брадикинины Эндотелины 1, 2, 3 Сопряженные с G белками АКТГ, -МСГ, -липотропин, пептид сна, -эндорфин, мет-энкефалин, CLIP Сопряженные с G белками Гастрины, холецистокинины ГРП, бомбезин, нейромедины B, C Панкреатический полипептид, нейропептид Y, пептид YY Сопряженные с G белками д. Семейство соматолиберина 3. Вазоактивные пептиды 4. Олигопептидыпроизводные проопиомеланокортина 5. Олигопептиды желудочно-кишечного тракта а. Ряд гастрина б. Ряд гастрин-рилизинг пептида в. Ряд панкреатического полипептида

Группа Семейство/ряд Представители 6. Нейропептиды (гормоны, гистогормоны, нейромедиаторы, нейромодуляторы) а. Тахикинины Субстанция P, нейропептиды K, гамма, Сопряженные нейрокинин-A с G белками + МКГ, нейропептиды NGE, NEI ионные каналы б. Ряд меланинконцентрирующего гормона (МКГ) в. Ряд агути г. Ряд галанина д. Пептиды транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART) е. Ряд нейротензина ж. Опиоиды 7. Семейство инсулина Тип рецепторов Агути, белок, родственный агути Галанин, пептид, родственный галанину CART (1 -39), CART (42 -89) Нейротензин, нейромедин N β-эндорфин, динорфины A и B, неоэндорфин, ноцицептин, лей- и метэнкефалины Инсулин, инсулиноподобные факторы роста IGF-I, IGF-II Релаксины 1 -3, инсулиноподобные белки (INSL 3 -6) Сопряженные с G белками Тетрамерные тирозинкиназы Сопряженные с G белками 8. Гормоны тимуса а. Ряд тимопоэтинов б. Ряд тимозинов Тимопоэтины , , Тимозины , Тимулин Тимопентин, спленопентин ? 9. Атриопептиды а. Ряд атриопептидов б. Ряд гуанилина Натрийуретические факторы ANF, BNF, CNF, DNF Гуанилин, урогуанилин, энтеротоксин Гуанилатциклазы

Группа Семейство/ряд Представители Тип рецепторов 10. Олигопептидные регуляторы обмена Сa 2+ а. Ряд кальцитонина Кальцитонин, пептиды I и II, связанные с геном кальцитонина, адреномедуллин, амилин, катакальцины I и II, PAMP Паратгормон, пептид, родственный паратгормону, остеостатин Сопряженные с G белками 11. Мономерные белки типа фактора роста фибробластов (FGF) (гистогормоны) FGF 1 -9 Мономерные тирозинкиназы 12. Мономерные белки типа эпидермального фактора роста (EGF) EGF, HB-EGF, трансформирующий фактор роста альфа TGF , эпирегулин, амфирегулин, неурегулин 1, бетацеллюлин, эпиген Мономерные тирозинкиназы IL-1 A, IL-1 B; IL-17 A – IL-17 F; фактор, ингибирующий лейкемию (LIF), онкостатин; IL-4, IL-13; IL-2; IL-3; IL-5 фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) G-CSF, IL-6, IL-12 A; IL-7, IL-9 IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, AK 155 IL-15; IL-18 эритропоэтин, тромбопоэтин; IFN- , IFN- Ассоциированные с тирозинкиназами б. Ряд паратгормона 13. Цитокины (гормоны и гистогормоны) а. Интерлейкины (IL) б. Интерфероны (IFN)

Группа Семейство/ряд Представители Тип рецепторов в. Белки семейства СТГ Соматотропины 1 и 2, пролактин, плацентарные лактогены 1 и 2, белок, подобный плацентарному лактогену, пролиферин Лептин Остеопонтин Резистины Адипонектин Ангиопоэтин-подобные белки 2, 4, 6 Оментин Висфатин Васпин Ретинолсвязывающий белок 4 Секретируемый белок 5, родственный кудрявым рецепторам (s. FRP 5) Ассоциированные с тирозинкиназами CCL 2, CCL 8, CCL 11, CCL 13, CCL 16, CCL 27; CXCL 1, CXCL 5, CXCL 7, CXCL 11, IL-8, MGSA, ENA-78, , XCL 1 Сопряженные с G белками 15. Нейротропины (гистогормоны) Фактор роста нервов бета (NGFB), нейротропный фактор из мозга (BDNF), нейротропины NT 3, NT 4/5 Мономерные тирозинкиназы + ассоциированные с адапторами 16. Фактор роста гепатоцитов Димерная тирозинкиназа г. Лептин д. Остеопонтин е. Адипокины 14. Хемокины (гистогормоны) а. Типа С б. Типа СС в. Типа СХС Интегрин TLR 4 (? ) PAQR ? ? ? Сопряженные с G-белками

Группа Представители Тип рецепторов 17. Димерные гликопротеиды типа ЛГ Лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, хорионический гонадотропин, тиреотропин Сопряженные с G белками 18. Димерные гликопротеиды типа трансформирующего фактора бета (TGF ) (гормоны и гистогормоны) Антимюллеров гормон, активины, ингибины A, B. B. , B. C, B. E, TGF , морфогенный белок кости 10, 11, факторы роста и дифференцировки (GDF) артемин 1, персефин, неуртурин Серинтреонинкиназы + PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, фактор роста эндотелия сосудов VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, фактор роста плаценты PLGF Мономерные тирозинкиназы TNF , фактор, ингибирующий подвижность макрофагов MIF, лимфотоксины , , фактор роста нервов NGF, лиганды (L) антигенов Fas. L, CD 27 L, CD 30 L, CD 40 L, OX 40 L, 4 -1 BBL, Apo-3 L, Apo-2 L, RANKL, GITRL, LIGHT, APRIL, BAFF, VEGI, TNFSF 20 Ассоциированные с адапторными белками TRAFs 19. Димерные белки типа фактора роста тромбоцитов (PDGF) (гистогормоны) 20. Гомотримерные белки типа фактора некроза опухолей альфа (TNF ) (гормоны и гистогормоны) Семейство/ряд а. Семейство PDGF б. Колониестимулирующий фактор макрофагов в. Фактор стволовых клеток димеры с тирозинкиназой

Прямой контроль биосинтеза белковопептидных гормонов Прямой генетический контроль: Ген - м. РНК - препро. Гормон - про. Гормон – Гормон Секреция

Опосредованный контроль биосинтеза сигнальных соединений Опосредованный генетический контроль: (ген)n - (м. РНК)n - ферменты –сигнальное соединение

Образование м. РНК кальцитонина и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), за счет альтернативного сплайсинга сигнальный пептид экзон кальцитонина экзон CGRP A экзоны кальцитонин (Cклетки) CGRP (нейроны) 1 2 3 4 A 5 6 AAA

Формы посттрансляционного активирующего процессинга Формы: 1. Ферментативная деградация: • Протеолитическое удаление сигнального пептида • Ограниченный протеолиз (конвертазы), (гидролиз прогормона до гормона (ангиотензин II, инсулин, АКТГ)) 2. Другие формы посттрансляционного процессинга, изменяющие степень и тип биологической активности: • Формирование дисульфидных связей (оксидазы SH-групп, дисульфидизомеразы) • N- и O-гликозилирование • Амидирование (пептидилглицин α-амидирующая монооксигеназа) (амидирование С-конца (защита от карбоксипептидаз, увеличение периода полужизни)) • Сульфирование (сульфотрансферазы) • Фосфорилирование (протеинкиназы) • Введение липидных заместителей (ацил-Co. A: белок N-ацилтрансферазы) 3. Неферментативная ассоциация субъединиц, другие формы олигомеризации: 2 гена - один гетеродимер (димерные гликопротеидные гормоны)

Пептиды нейрогипофиза

Нейрогипофизарные пептиды 2 1 3 1 Цис-NH 2 S S 6 Цис 4 7 8 5 Окситоцин: 3 - Иле; 8 - Лей Вазопрессин: 3 - Фен; 8 - Арг 9

Эффекторная функция Нейрогипофизарные пептиды Адресная функция Рецепторы (V 2 R, V 1 a. R, V 1 b. R, OT-R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Антидиурез (V 2 R) Вазопрессин Вазоконстрикция Секреция (V 1 a. R) АКТГ (V 1 b. R) Окситоцин Гликогенолиз (V 1 a. R) Гладкомышечные клетки матки, семявыносящих протков [Эндометрий матки] Миоэпителиальны е клетки альвеол молочных желез,

Стимуляция вазопрессином гликюконеогенеза: роль щелевых контактов РР портальная вена PLC IP 3 глюконеогенез CV кровоток V 1 R Ca 2+ глюкоза PLC IP 3 Ca 2+ глюкоза Ca 2+ центральная вена гликолиз глюкоза [O 2] V 1 R IP 3 R Транспорт IP 3 с помощью щелевых контактов вдоль печеночной балки обеспечивает стимуляцию глюконеогенеза вазопрессином в перипортальных гепатоцитах, обладающих низкой чувствительностью к гормону. PLC – фосфолипаза C; V 1 R – рецептор 1 вазопрессина; IP 3 R – рецептор инозитолтрифосфата

Рилизинг-гормоны

Рилизинг-гормоны Либерины Кортиколиберин (КРГ) [урокортин] АКТГ, MIF Гонадолиберины (ЛГ/ФСГ-РГ) ЛГ. ФСГ Статины Тиролиберин Пролактолиберин Соматолиберин (ТРГ) (ПРЛ-РГ) (СТГ-РГ) ТТГ ПРЛ СТГ Соматостатин Дофамин

Рилизинг-гормоны. Варианты структуры Тиролиберин Семейство кортиколиберина Гонадолиберины Семейство соматостатина Семейство соматолиберина Пролактолиберин

Рилизинг-гормоны Рецептор (THR-R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Протиролиберин 1 60 90 111 128 162 ТРГ 203 218

Рилизинг-гормоны Ошибка в учебнике Кортиколиберин (CRH) и его гомологи Рецепторы (CRFR 1, 2) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками КРГ CRFR 1 Ucn II, III CRFR 2 Кортиколиберин: регуляция секреции АКТГ, организация стрессорного ответа, стимуляция родовой деятельности; Урокортины: организация стрессорного ответа, регуляция углеводного обмена

Негативная роль урокортина 2 (Ucn 2) в утилизации глюкозы скелетной мышцей Ucn 2 захват глюкозы мышцей глюкоза гипергликемия инсулин гиперинсулинемия резистентность к инсулину Периферическое пара/аутокринное действие урокортинов 2 и 3 может способствовать развитию метаболического синдрома Ucn 3 Глюкоза крови, мг/100 мл 400 интактные нокаутные Итактные – мыши дикого типа; + Ucn 2 Нокаутнные – мыши с делецией 300 200 гена Ucn 2 нокаутные интактные + антагонист 100 15 Нагрузка глюкозой 30 45 60 75 90 мин Сходно с нокаутом Ucn 2 действует нокаут рецептора Ucn 2, CRFR 2

Рилизинг-гормоны Гонадолиберины (Gn. RH) Пролактостатин (PIF), 5 а. к. Рецепторы (Gn. RHR 1, 2) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Gn. RH-II Gn. RHR-1 Gn. RHR-2

Рилизинг-гормоны. Семейство соматостатина Состав: • • Соматостатин (14 и 28 а/к) Кортистатин (17 а/к) Грелин (28 а/к) Мотилин (22 а/к)

Рилизинг-гормоны 2 -часовой цикл при голодании: Ряд соматостатина мотилин опорожнение желчного пузыря желчные кислоты S-октаноил Рецепторы – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками соматостатин кортистатин Sst 1, sst 2 A, sst 2 B, sst 3 -5 (Mrg – гены, родственные Mas) соматостатин кортистатин Mrg. X 2 грелин GHSR СТГ, инсулин, кислота, обучение засыпание грелин СТГ, обучение Потребление пищи мотилин MTLR(GPR 38) мотилин Моторика ЖКТ, опорожнение желчного пузыря Потребление пищи, вазодилатация ЛГ, тревожность Энергозатраты, ЛГ СТГ, ПРЛ, вазопрессин, АКТГ, КРГ

Рилизинг-гормоны Семейство соматолиберина Состав: Соматолиберин (44 а/к) Секретин (27 а/к) Глюкагон (29 а/к) Глюкагоноподобные пептиды 1 и 2 (29 и 33 а/к) ВИП (28 а/к) ГИП (гастроингибирующий пептид= глюкозозависимый инсулинотропный пептид) (39 а/к) – Тимозин-альфа 1 – Гипокретины (орексины) 1 и 2 (33 и 28 а/к), 25 и 39% гомологии с секретином – Активирующий аденилатциклазу пептид гипофиза (PACAP) (27 и 38 а/к) – – – Рецепторы – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Рилизинг-гормоны Семейство соматолиберина Рецепторы – надсемейство сопряженных с G-белками рецепторов ВИП, PHM VPAC 1 PACAP VPAC 2 глюкагон PAC 1 GCGR GLP-1 GLP-2 GLP 1 R GLP 2 R ГР-РФ ГИП GHRHR GIPR секретин HCRT 1 SCTR Hcrtr 1 HCRT 2 Hcrtr 2

Процессинг проглюкагона GRPP= панкреатический пептид, родственный 1 30 глицентину GRPP ↓ глюкозы крови 64 69 глюкагон IP-1 107/108 GLP-1 126 IP-2 158 GLP-2 пища оксинтомодулин глицентин MPGF= – главный фрагмент проглюкагона Поджелудочная железа Кишечник (прогормонконвертаза 1/3) (прогормонконвертаза 2) глюкагон + MPGF ↑ глюкозы крови гликогенолиз в печени пролиферация β-клеток поджелудочной железы глицентин + оксинтомодулин + GLP-1 + GLP-2 ингибирование апоптоза слизистой кишечника энтероглюкагон ? самостоятельная роль GRPP (glicentin-related pancreatic peptide) – панкреатический пептид, родственный глицентину MPGF (major proglucagon-derived fragment), GLP-1, -2 = глюкагоноподобный пептид-1 и 2 (инкретины) IP (intervening peptide) – вставочный пептид Sinclair EM, Drucker DJ. Proglucagon-derived peptides: mechanisms of action and therapeutic potential. Physiology (Bethesda). 2005 Oct; 20: 357 -65.

Стимуляция продукции инсулина инкретинами (GLP-1 и ГИП(глюкозозависимым инсулинотропным пептидом)) Глюкоза per os Глюкоза в/в

Рилизинг-гормоны Пролактолиберин, PRRP Рецептор (PRLHR, GPR 10) – надсемейство рецепторов, сопряженных с Gбелками Дофамин холецистокинин эстрогены PRRP ПРЛ ТРГ Прием пищи Гиперфагия, ожирение, GPR 10 диабет (линия крыс Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF))

Вазоактивные пептиды

Вазоактивные пептиды Эндотелины Рецепторы (ET-A, B) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками ET 1 ET-A ET 2 ET 3 ET-B Аганглиоз кишечника, глухота, нарушения пигментации Вазоконстрикция, миграция клеток нервного гребня

Вазоактивные пептиды Ангиотензины Рецепторы (AT 1 R, AT 2 R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками AT 1 R AT II>AT III AT 2 R AT III>AT II Ангиотензины ↑Альдостерон ↑Вазопрессин ↑Питьевое ↑Вазоконстрикция поведение

Синтез ангиотензинов Ангиотензиноген, 420 а/к Асп Арг Вал Тир Иле Гис Ангиотензин I (10 а/к) Асп Арг Вал Тир Иле Гис Вал Гис Лей Про Фен Гис Иле Гис Про Фен Аминопептидаза Тир ……. . Лей Ангиотензин-превращающий фермент Ангиотензин III (7 а/к) Арг Фен Ренин Ангиотензин II (8 а/к) Асп Про Иле Гис Про Фен

Вазоактивные пептиды Брадикинины (9 -11 а/к) 1 RPPGFSPFR 9 Брадикинин (каллидин I) ***** 1 KRPPGFSPFR 10 Лизил-брадикинин (каллидин II) ***** 1 ISRPPGFSPFR 11 Изолейцилсерил-брадикинин, или T-кинин (крыса) ** ** *** 1 RPAGFTPFR 9 [Аланил 3, триптофан 6]-брадикинин (жаба) P - гидроксипролил Рецепторы (B 1 R, B 2 R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Ген кининогена Альтернативный сплайсинг Высокомолекулярный кининоген Низкомолекулярный кининоген Калликреин плазмы Тканевой калликреин Процессинг Брадикинин Вазодилатация Лизил-брадикинин Брадикинины Диурез, натриурез Воспаление Ноцицепция

Производные проопиомеланокортина (ПОМК)

Производные проопиомеланокортина (267 а/к) АКТГ (39 а/к) Альфа-МСГ (13 а/к) Бета-МСГ (18 а/к) Гамма-МСГ (11 а/к) Пептид сна (5 а/к) Бета-липотропин (89 -91 а/к) Гамма-липотропин (56 а/к) Бета-эндорфин (31 а/к) Мет-энкефалин (5 а/к)

Процессинг проопиомеланокортина (ПОМК) 1 СП 26 267 -МСГ 77 87 138 АКТГ 176 179 -МСГ CLIP 138 150 156 179 -Липотропин 267 -Эндорфин 234 237 267 -МСГ Мет-энкефалин 217 234 237 -241

Производные проопиомеланокортина Рецепторы меланокортинов (MC(1 -5)-R), опиоидов (эндорфина, энкефалина) надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками MC 1 -R MC 2 -R MC 3 -R MC 4 -R MC 5 -R αМСГ≥АКТГ>βМСГ>γМСГ АКТГ>αМСГ γМСГ>αМСГ>βМСГ=АКТГ αМСГ=АКТГ=βМСГ αМСГ>βМСГ>АКТГ>γМСГ CLIP- подобный кортикотропину пептид промежуточной доли β-CT – тропин β-клеток Общие эффекты Кора надпочечников Пигментация Липолиз

Структурно-функциональная организация молекулы АКТГ А/к 1 -3 = усилитель А/к 4 -10=Актон А/к 11 -14 = усилитель А/к 1521=рецепторный фрагмент А/к 1 -13= Альфа-МСГ А/к 22 -24=стабилизатор А/к 25 -39=иммуноген Пептид памяти (4 а/к)

Олигопептиды желудочно-кишечного тракта

Олигопептиды желудочно-кишечного тракта Семейство соматолиберина-секретина Состав: – Соматолиберин (44 а/к) • • • Секретин (27 а/к) Глюкагон (29 а/к) Глюкагоноподобные пептиды (29 и 33 а/к) ВИП (28 а/к) ГИП (39 а/к) – Тимозин-альфа 1 – Гипокретины (орексины) 1 и 2 (33 и 28 а/к), 25 и 39% гомологии с секретином – Активирующий аденилатциклазу пептид гипофиза (PACAP) (27 и 38 а/к) Рецепторы – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Олигопептиды желудочно-кишечного тракта Семейство соматостатина - грелина Состав: • Соматостатин (14 и 28 а/к) • Грелин (28 а/к) • Мотилин (22 а/к)

Олигопептиды желудочно-кишечного тракта Ряд гастрина Y – сульфотирозин; Q – пирролидинкарбоновая кислота; ХЦК = холецистокинин; ГАС = гастрин Рецепторы (GAS/CCK-B и CCK-A) – надсемейство рецепторов, сопряженных с Gбелками ГАС GAS/CCK-B Гастрин Белки пищи Энергообмен, пищевое поведение, обучение, ноцицепция, агрессия ХЦК Белки, жиры, углеводы пищи CCK-A Гистамин Кислота Холецистокинин Опорожнение Поджелудочная желчного желудка железа пузыря

Олигопептиды желудочно-кишечного тракта Ряд гастрин-рилизинг пептида (нейроэндокринные клетки) Q – пирролидинкарбоновая кислота Рецепторы ГРП, бомбезина, нейромедина B (GRP-R, BRS 3, NMB-R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Диурнальные ритмы, стрессорная реакция GLP-1 ГРП гастрин ТТГ Поджелудочна Вазодилатация я железа

Олигопептиды желудочно-кишечного тракта Ряд панкреатического полипептида Рецепторы (NPY(1, 2, 4, 5)-R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с Gбелками Лептин, NPY 1 -R NPY>PYY>PP PP Поджелудочная железа инсулин PYY Тонкий кишечник NPY 2 -R PYY>NPY>PP NPY 4 -R PP>PYY>NPY 5 -R NPY=PYY>PP GLP-1 Мозг NPY Потребление пищи Энергозатраты

Нейропептиды

Семейство нейротропинов NGFB – фактор роста нервов бета; BDNF – нейротропный фактор из мозга; NT – нейротропины. Скобками обозначены дисульфидные связи в NGFB. Аналогичные связи имеются и в других членах семейства. Формируют гомо- и гетеродимеры. Рецепторы (Trk(A, B, C)) - надсемейство рецепторных тирозинкиназ; рецептор нейротропинов p 75 (p 75 NTR) - надсемейство рецепторов фактора некроза опухолей BDNF – выживание дофаминэргических нейронов; NGF p 75 NTR апоптоз Trk. A NT-3 BDNF Trk. C NT-4/5 Trk. B рост, антиапоптоз Дефекты NGFB - наследуемые сенсорная и автономная нейропатии (утрата болевой чувствительности, нарушение термочувствительности, язвообразование)

Семейство трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) Рецепторы (TGFR, ACTR, AMHR, BMPR) – надсемейство рецепторов-серин/треонинкиназ; Рецепторы (артемина, персефина, неуртурина, GDNF) – вспомогательные рецепторы GFRα(1 -4) + тирозинкиназа RET

Нейропептиды Семейство меланин-концентрирующего гормона (MCH, МКГ) (гипоталамус, мозг) Рецепторы МКГ (MCH(1, 2)-R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками МКГ Тревожность Потребление Энерго- Половое Просветление (АКТГ) пищи затраты поведение покровов (ТРГ, ТТГ) (ЛГ-РФ) Для проявления агонистической активности МКГ необходима 10 -членная кольцевая структура с Arg и Trp на N- и C-концах и наличие в кольце трех указанных аминокислотных остатков

Нейропептиды Семейство агути Рецепторы меланокортинов (MC(1, 3, 4)-R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Гиперпродукция агути AGRP = белок, родственный агути Агути AGRP «Желтое» ожирение MC 1 -R MC 4 -R MC 3 -R Антагонизм с α-МСГ во влиянии на покровы, стимуляция пищевого поведения, энергообмен МСГ Голодание GLP-1 AGRP Прием пищи

Нейропептиды Ряд галанина Рецепторы (GALR(1 -3)) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками галанин Сокращения мускулатуры ЖКТ и мочеполового тракта Реализация орексигенного действия NPY GALP гонадолиберин Аларин (аланин-серин) – продукт альтернативного сплайсинга со сдвигом рамки считывания, вазоконстриктор

Нейропептиды Семейство нейротензина Рецепторы (NT-R(1 -2)) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками; Рецептор NT-R 3 = сортилин gp 95 NT-R 2 NT-R 1 ↓ памяти страха ↓ ноцицепции но: блокада индуцируемой стрессом гипоальгезии блокада индуцируемых NT ↓локомоции, гипотермия, ↓потребления пищи

Нейропептиды Тахикинины Рецепторы (TK-(1 -4)R) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками TK-1 R в-во P > в-во K > нейромедин K TK-2 R в-во K > нейромедин K > в-во P TK-3 R нейромедин K > в-во P TK-4 R нейромедин K > в-во P Нейропептид гамма Препротахикинин 1 1 ЦНС: эмоции, ноцицепция (TK-1 R) 58 Субстанция P 68 72 89 98 107 129 Нейропептид K Нейрокинин A ЖКТ: моторика, электролиты, вода

Нейропептиды большой динорфин Опиоиды Проэнкефалин B, или продинорфин α, β-неоэндорфин СП 1 21 175 185 динорфин лейморфин A(1 -17) динорфин B 207 223 238 254 лей-энкефалин Последовательность yggfm ***** yggfmtseksqtplvtlfknaiiknaykkge **** yggflrrirpklkwdnq **** yggflrrqfkvvt ****** * yggflrkypk ***** yggfl *** * ** fggftgarksarklanq Наименование мет-энкефалин β-эндорфин Предшественник проопиомеланокортин, проэнкефалин-A проопиомеланокортин Тип опиоидных рецепторов зета (ZOR) (рецептор опиоидного фактора роста) мю (MOR) динорфин A(1 -17) продинорфин каппа (KOR) динорфин B, или риморфин продинорфин каппа (KOR) α-неоэндорфин продинорфин каппа (KOR) лей-энкефалин продинорфин, проэнкефалин-A дельта-2 (DOR-2) ноцицептин, или орфанин FQ проноцицептин каппа-3 (KOR-3, или ORL 1) Опиоиды: ноцицепция; энергообмен, стресс, пролиферация клеток Рецепторы (исключая ZOR) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G- белками; ZOR – особый белок ядерной мембраны

Семейство инсулина

Семейство инсулина Основные представители: • • • Инсулин INSL Релаксины ИФР-1 ИФР-2 Рецепторы инсулина и ИФР-(I, II) – надсемейство рецепторных тирозинкиназ; рецепторы релаксинов и INSL – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Семейство инсулина

Биосинтез инсулина из проинсулина Лиз C-пептид Арг N S-S C Арг А-цепь S-S N B-цепь Арг C

Семейство инсулина Общие черты структуры гормонов семейства инсулина N Проинсулин Прорелаксин ИФР-1 (70 а/к) C В (31) С А (20) В (26) С А (22) В С А ИФР-2 (67 а/к) 3 S-S мостика: и В-цепи 1 мостик - А- цепь, 2 мостика – связи А-цепи

глюкоза СТГ ПЛ инсулин ИФР-II Ins. R транспортер глюкозы GLUT 4 - ↑ поступления глюкозы в клетки анаболизм ↑ гликолиза, ↓ глюконеогенеза и гликогенолиза, ↑липосинтеза релаксин 2 Сердечнососудистая система LGR 7 Репродуктивный тракт, роды IGFR рост, антиапоптоз IGFR рост плаценты и плода

Пептиды тимуса

Пептиды тимуса S, A – ацетилированные остатки Рецепторы неизвестны Тимопоэтины – регуляторы архитектуры и функционирования клеточного ядра Протимозин α – индуктор разворачивания хроматина. Тимозины β – ингибиторы полимеризации актина

Натрийуретические пептиды • Ряд атриопептидов • Рад гуанилинов

Натрийуретические пептиды Структура: Атриальный натрийуретический пептид (АНП, ANP): одноцепочечный, 28 а/к Мозговой натрийуретический пептид (МНП, BNP): одноцепочечный, 32 а/к Натрийуретический пептид типа С (НП типа С, CNP): одноцепочечный, 22 а/к Источники: Эндокринная секреция: АНП – предсердия МНП – желудочки сердца, предсердия >> мозга Паракринная секреция: НП типа С – мозг, эндотелий сосудов, гонадотрофы гипофиза Позитивные Регуляторы секреции АНП и МНП: Эндотелин Растяжение стенок предсердий и желудочков, их гипертрофия, кардиомиопатия Катехоламины Регуляторы секреции НП типа С: Ростовые факторы (ТРФбета, ФНОальфа, ФРФ и др. ) Липополисахариды Септический шок

Атриопептиды Ряд атриопептидов Рецепторы (NPR-(A-C)) – семейство рецепторных гуанилатциклаз NPR-A DNP>ANP>BNP>CNP NPR-B CNP>ANP, BNP>>DNP переполнение сердца ANP, BNP NPR-C натриурез, диурез ↓ альдостерона вазодилатация

Атриопептиды Ряд гуанилинов Рецептор (GC-C) – семейство рецепторных гуанилатциклаз соль пищи гуанилины секреция Clи H 2 O в просвет кишечника диарея кишечная флора STa

Олигопептидные регуляторы обмена Сa 2+

Олигопептидные регуляторы обмена Сa 2+ Семейство паратгормона • Паратгормон (84 а/к) • Пептид, родственный гену паратгормона (PTHr. P) (141 а/к) • Остеостатин

Эффектор- Адресная ф-ция Олигопептидные регуляторы обмена Сa 2+ Семейство паратгормона Рецепторы – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками PTHr. P PTH TIP 39 Остеостатин PTHR 1 PTHR 2

Семейство кальцитонина • Кальцитонин (32 а/к) • Пептид, родственный гену кальцитонина (37 а/к) • Адреномедулин (52 а/к) • Амилин (37 а/к) • Катакальцин (21 а/к) • Интермедин (47 а/к)

Олигопептидные регуляторы обмена Сa 2+ Семейство кальцитонина Рецепторы – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Адреномедуллин 1 -52 1 15 22 52 Эффекторный фрагмент Адреномедуллин 15 -52 Адресный фрагмент Агонисты Адреномедуллин 22 -52 22 52 Антагонист PAMP = proadrenomedullin N 20 terminal peptide

CTR Белки, модифицирующие активность рецепторов (RAMP), определяют специфичность взаимодействия рецепторов с полипептидами семейства кальцитонина. CT – кальцитонин; CGRP – пептид, связанный с геном кальцитонина; IMD – интермедин; ADM – адреномедуллин. CTR/RAMP CRLR/RAMP 1 CRLR/RAMP 2 CRLR/RAMP 3 CT амилин Mrg. X 2 PAMP-12 ≥ кортистатин > PAMP-20 (сопряженный с G-белками) CGRP>IMD=ADM ADM>IMD=CGRP ADM>IMD>CGRP FRKKWNKWALSR-NH 2 PAMP-12 кортистатин -14 PCKNFFWKTFSSCK ароматические а. к. кальцитонин основные а. к. амилин глюкоза подавление ↓потребления остеокластов пищи, ↑энергозатрат ↓ Ca крови ↓массы тела αCGRP (мотоней роны) липолиз, βокисление жирных кислот Сокращение мышцы эстрогены интермедин пролактин лактация

Факторы роста

Семейство фактора роста фибробластов (FGF) Рецепторы (FDFR(1 -4)) - надсемейство рецепторных тирозинкиназ FGF 23 (остеоциты) – снижение синтеза гормональной формы витамина Д 3 и ПТГ, стимуляция экскреции фосфатов. Позитивно регулируется гормональной формой витамина Д 3 и уровнем фосфатов крови

Семейство эпидермального фактора роста (EGF) Рецепторы (ERBB(1 -4)) - надсемейство рецепторных тирозинкиназ

Семейство фактора роста тромбоцитов (PDGF) Рецепторы (PDGFR(1, 2), VEGFR(1 -3)) – надсемейство рецепторных тирозинкиназ Димеры PDGF: Cys-узелок PDGF-A(B) PDGF-AA PDGF-AB CUB Cys-узелок PDGF-C(D) PDGF-BB PDGF-CC PDGF-DD VEGF = фактор роста эндотелия сосудов; PLGF = фактор роста из плаценты

Доменная организация фактора роста гепатоцитов (семейство сериновых протеиназ S 1) Дисульфидные связи обозначены двойными линиями α-цепь Kringle 1 Kringle 2 Kringle 3 Kringle 4 PAN сайт протеолитического расщепления 463 Связывание гепарина Связывание и активация рецептора β-цепь 697 Рецептор (c-Met) – надсемейство рецепторных тирозинкиназ

Цитокины

Цитокины имеют сходную пространственную организацию, включающую две или четыре пары антипараллельных альфа-спиралей Модель взаимодействия димера интерлейкина 10 (IL-10) (фиолетовый и голубой цвет) с его рецептором.

Цитокины • • • Лимфокины Интерлейкины (IL, ИЛ) Интерфероны (INF) Колониестимулирующие факторы Фактор, ингибирующий подвижность макрофагов (MIF) Семейство фактора некроза опухолей альфа (TNF-alpha, ФНОальфа)

Цитокины Лимфокины Цитокины Интерлейкины (IL) (130 -160 а/к) Рецепторы (IL-17 R, IL-17 RH 1, IL-RL, IL-17 RD, IL-17 RE) - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus)

Цитокины Лимфокины Интерфероны (IFN) (130 -180 а/к) Рецепторы (INFAR(1, 2)) - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus)

Цитокины Лимфокины Фактор, ингибирующий подвижность макрофагов (MIF) 1. Структура: 115 а/к, Гомотример 3 х 12, 5 к. Да, гомология с провоспалительными цитокинами Член семейства тиоредоксинов 2. Источники: Гормональная секреция – кортикотрофы переднего гипофиза Пара-/аутокринная секреция – макрофаги, моноциты, Т-лимфоциты 3. Функции: • Провоспалительное действие (антагонист глюкокортикоидов) • потенциация эндотоксемии • участие в реакции гиперчувствительности отставленного типа • участие в стрессорной реакции • защитная роль в отношении нервной ткани • изомеразная активность • участие в презентации антигенов Рецепторы, сопряженные с Gi 4. Регуляция секреции: белками (CXCR, Положительные регуляторы: CCR)=рецепторы хемокинов • КРФ, • кортизол (на паракринном уровне), • TNF (на паракринном уровне)

Цитокины Лимфокины Семейство фактора некроза опухолей альфа (TNFα) (170 -250 а/к) Гомотримеры (исключая LTα/LTβ гетеротример). LT = лимфотоксин. Полужирный шрифт – трансмембранные домены. Рецепторы (TNFR(I-III), Fas, LTBR) – надсемейство рецепторов, ассоциированных с адапторными белками, содержащими домен смерти (надсемейство TNFR)

Цитокины Гипофизарно-плацентарные цитокины Семейство гормона роста Одноцепочечные белки: Соматотропный гормон – 191 а/к Плацентарный лактоген – 191, 196 а/к Пролактин – 199 а/к Пролиферин – 224 а/к Рецепторы - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus)

Цитокины Семейство гормона роста (СТГ) Рецепторы (GHR, PRLR) - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus) ХСМ = хорионический соматомаммотропин = плацентарный лактоген; ХСМ-П = подобный ХСМ

Цитокины Семейство эритропоэтина (Epo)/тромбопоэтина (Tpo)(193 -353 а/к) 28 APPRLICDSRVLERYLLEAKEAENITTGCAEHCSLNENITVPDTKVNFYAWKRMEVGQQAVEVWQGLALLSEAVL--RGQ *** ** * * *** 105… Epo 24 APP--ACDLRVLSKLLRDSHVLHSRLSQCPEVHPLPTPVLLPAVDFSLGEWKTQMEETKAQDILGAVTLLLEGVMAARGQ 101… Tpo 137 RALGAQKEAISPPDAASAAP * *** * 156… 193 Epo 267 RTLGAPDISSGTSDTGSLPP 286… 353 Tpo Рецепторы (Epo. R, Tpo. R) - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus) Области гомологии Эритропоэтин – главный гормональный регулятор СП 1 1 СП 28 24 105 101 137 156 267 286 193 Epo 353 Tpo дифференцировки эритроцитов и массы эритроцитов крови. Продуцируется почками и печенью. Экспрессия стимулируется гипоксией. Используется для лечения анемии и в качестве допинга спортсменами. Тромбопоэтин – стимулятор пролиферации и созревания мегакариоцитов - источника тромбоцитов. Его экспрессия в стромальных клетках костного мозга ингибируется белками гранул тромбоцитов. Дефекты Tpo являются причиной идиопатической тромбоцитемии (осложнения – тромбоз, геморрагия)

Цитокины • • Адипокины цитокинов Лептин Рецепторы - надсемейство рецепторовкласса Janus) (ассоциированных с тирозинкиназами Адипонектин Рецепторы - надсемейство рецепторов, сопряженных с адапторными белками Резистин Рецепторы не известны ФНОальфа Рецепторы - надсемейство рецепторов, сопряженных с доменом смерти рецепторов ИЛ-6 Рецепторы - надсемейство. Janus) цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса ТРФ бета Рецепторы - надсемейство рецепторов серинтреонинкиназ другие

Цитокины Лептин (145 а. к. ) Переполнение адипоцитов Лептин Потребление пищи Лептин OB-R Энергозатраты Ожирение, гиперфагия, сниженные потребление кислорода, подвижность, гипотермия, резистентность к инсулину Пермиссивный фактор в отношении полового созревания Рецептор (OB-R) - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus)

Цитокины Адипонектин Источники: Рецепторы, сопряженные с – Гормональная секреция: адипоциты адапторными белками Структура: • 230 а/к • N-конец гомология с коллагенами VIII и X • С-конец – гомология с фактором C 1 q комплемента • Пространственная структура сходна с цитокинами семейства фактора некроза опухолей альфа Функции: • Снижение уровня глюкозы в крови • Снижение свободных жирных кислот в крови • Усиление ингибирующего действия инсулина на глюконеогенез в печени • Усиление захвата глюкозы периферическими тканями • Усиление окисления жирных кислот в мышце • Антидиабетогенный эффект • Подавление секреции и действия ФНО альфа (антивоспалительное действие) • Стимуляция энергозатрат на уровне мозга • Стимуляция пролиферации эндотелия • Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов • Повышение секреции КРГ

Адипокины Антидиабетические тиазолидиндионы (PPARγ) А 1 22 34 92 97 свободные жирные ↓жировых инсулин кислоты запасов крови катехоламины 230 коллаген S ↓глюконе огенеза Б + тример Мультимер (n=12 -18) тример t 1/2 = 45 мин гексамер t 1/2 = 4, 5 час t 1/2 = 9 час ГК адипонектин C 1 q ↑захвата глюкозы ↑окисления жирных кислот Антидиабетогенное действие Рецепторы (ADIPOR(1, 2)) – особое семейство рецепторов прогестинов и адипо. Q (для моно- и тримеров); T-кадгерин (для гекса- и мультимеров)

Цитокины Адипокины Семейство резистина (90, 88 а/к) Протомер Глобулярная головная часть из соединенных дисульфидными связями β-складок ожирение резистин блокада активности транспортеров глюкозы GLUT Резистентность к инсулину (диабет II) ↑продукции глюкозы печенью Антидиабетические тиазолидиндионы (PPARγ) Гексамер C α-спиральный хвост N Дисульфидная связь с протомером второго тримера Рецептором предположительно может служить Tollподобный рецептор 4 (TLR 4) – рецептор липополисахаридов бактериальной стенки тример

Адипокины при висцерально-абдоминальном ожирении • повышение резистина • повышение лептина • повышение фактора некроза опухолей альфа • повышение интерлейкина-6 • снижение адипонектина Результат: • стимуляция инсулинорезистентности

Цитокины Адипокины Рецепторы Ангиопоэтин-подобные белки (ANGPTL) 4, 2, 6 (381 -471 а. к. ) Неизвестны Висфатин, или никотинамид-фосфорибозилтрансфераза (491 а. к. ) Неизвестны Оментин (286 а. к. ) (omentum=сальник) Неизвестны Васпин (394 а. к. ) Неизвестны Хемерин (147 а. к. ) (хемоатрактант) Рецептор - Chem. R 23 класса рецепторов, сопряженных с Gбелками Ретинолсвязывающий белок 4 (RBP 4) (181 а. к. ) Неизвестны

Цитокины Семейство онкостатина М (OSM) и фактора, ингибирующего лейкоз (LIF) 179 172 TPASDAFQRKLEGCRFLHGYHRFMHSVGRVF * * ** * TSGKDVFQKKKLGCQLLGKYKQIIAVLAQAF 209 … 252 OSM 202 LIF Рецепторы (гетеродимеры OSMR/gp 130 и LIFR/gp 130) - надсемейство рецепторов цитокинов (ассоциированных с тирозинкиназами класса Janus) Область гомологии 179 1 209 172 1 202 252 LIF Область гомологии 1 1 41 196 59 186 201 202 CT-1 = кардиотрофин 1 LIF CT-1 LIFR/gp 130 OSMR/gp 130 OSM CT-1 LIF Название LIF связано с его способностью индуцировать конечную дифференцировку лейкемических клеток. Индуцирует дифференцировку нервных клеток. Стимулирует синтез белков острой фазы в печени. Стимулирует имплантацию эмбриона. OSM ингибирует пролиферацию ряда линий опухолевых клеток. Регулирует продукцию цитокинов клетками эндотелия. Стимулирует созревание гепатоцитов и регенерацию печени. Кардиотрофин 1 экспрессируется в сердце, легких, почках, желудочно-кишечном тракте, мозге, мышечной ткани, эндотелии, адипоцитах. Оказывает гипертрофическое и цитопротекторное действие.

Димерные гликопротеидные гормоны семейства ФСГ

Димерные гликопротеидные гормоны семейства ФСГ Состав: ЛГ, ФСГ, ТТГ, ХГ ХГβ –кластер из 6 генов + ЛГβ Особенности структуры: Общая альфа-цепь, гомологичные бета-цепи Структура: • Альфа-цепь (92 а/к) • Бета-цепь ФСГ (111 а/к) • Бета-цепь ЛГ (121 а/к) • Бета-цепь ТТГ (112 а/к) • Бета-цепь ХГ (145 а/к) Рецепторы (LHR, FSHR, TTHR) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Димерные гликопротеидные гормоны семейства ФСГ α + ФСГβ → ФСГ α + ЛГβ → ЛГ α + ХГβ → ХГ α + ТТГβ → ТТГ α 2 + β 5 → тиростимулин ХГβ –кластер из 6 генов + ЛГβ Рецепторы (LHR, FSHR, TTHR) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Тиростимулин: кортикотрофы гипофиза, кожа, сетчатка, семенники. Функция неизвестна ФСГ = фолликулостимулирующий гормон; ЛГ = лютеинизирующий гормон; ХГ = хорионический гонадотропин; ТТГ = тиреотропный гормон

Хорионический гонадотропин – эволюционное приобретение приматов (локус 19 q 13. 32). Дубликация гена LHB произошла 55 -35 млн лет назад Функция неизвестна (альтернативная открытая рамка считывания) T 1/2: LH<1 час; ХГ≈24 час По предварительным оценкам, у гориллы может быть до 50 копий гена CGB

Некоторые примеры генетических мутаций гормонов семейства ФСГ Компонент эндокринной оси Мутантный ген Активность мутантного белка Провоцируемое заболевание Ген -субъединицы лютеинизирующего гормона Инактивация Отставание полового развития Ген -субъединицы ФСГ Инактивация Нарушения сперматогенеза у мужчин и полового цикла у женщин Ген общей альфасубъединицы гормонов семейства ФСГ Инактивация Зародышевая мутация летальна, соматическая – отсутствие образования ЛГ, ФСГ, ТТГ, ХГч Эндокринная железа: Гипофиз

Димерные гликопротеидные гормоны семейства трансформирующего ростового фактора бета

Семейство трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) Рецепторы (TGFR, ACTR, AMHR, BMPR) – надсемейство рецепторов-серин/треонинкиназ; рецепторы (артемина, персефина, неуртурина, GDNF) – вспомогательные рецепторы GFRα(1 -4) + тирозинкиназа RET

Димерные гликопротеидные гормоны семейства трансформирующего ростового фактора бета 1. Структура: Двухцепочечные гликопротеины 2. Разделение на группы по гомологии С-конца: А. Группа ФРМК Б. Группа ТРФ-бета В. Группа ингибина (ингибин, активин, миостатин) Источники: Гормональная секреция (ФРМК, активин, ингибин) – гонады Пара-/аутокринная секреция: 2. ТРФ-бета - многие ткани, Ингибин, активин - плацента, кора надпочечников и некоторые другие ткани Миостатин - мыщцы

Субъединичный состав ингибинов и активинов Inhα InhβA Ингибин A InhβA Активин A Inhα InhβB Ингибин B InhβB Активин B InhβA InhβB Активин AB Состав рецепторов для подсемейства артемина GFRα RET TK неуртурин. , GDNF аганглиоз кишечника *болезнь Хиршспрунга

Функции миостатина Мезенхимальные плюрипотентные стволовые клетки Миостатин Миогенная линия дифференцировки Торможение пролиферации, дифференцировки Торможение дифференцировки Одноядерные миосателлиты ↓ ↓ ↓ Миобласты Мышечные трубочки Торможение дифференцировки Адипогенная линия дифференцировки Постмитотические мышечные волокна Слияние с мышечными трубочками Реорганизация миофиламентов, миграция ядер на периферию

Инактивирующая мутация гена миостатина = фактора роста и дифференцировки 8 (GDF 8) семейства TGFβ, связанная с гипертрофией скелетных мышц Schuelke M. et al, Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. N Engl. J Med 2004; 350(26)2682 -8.

Инактивирующие мутации, антипролиферативного каскада ТРФ-бета Инактивирующая Опухоли, несущие мутацию мутация ТРФ-бета Рак ободочной кишки Папиллярная карцинома кожи Сквамозноклеточная карцинома Рецептор II ТРФ-бета Рак ободочной кишки Рак желудка Рецептор I ТРФ-бета Рак простаты Рак ободочной кишки Рак желудка Саркома, ассоциированная со СПИДом

Хемокины

Хемокины (семейство хемоаттрактантных цитокинов) Группа CXCL Рецепторы (CXCRs) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Функции: Хоминг и дифференцировка стволовых клеток (гематопоэз, нейрогенез, формирование сердечно-сосудистой системы), Индукция IFN-gamma, Маркер аутоиммунных заболеваний

Хемокины Группа CCL Рецепторы (CCRs) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Функции: Миграция и инвазия раковых клеток, ф-ции, сходные с CXCL

Хемокины Группа XCL Рецепторы (XCR) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками Функции, сходные с CXCL