El cáncer cervical en América Latina Nuevas opciones

El cáncer cervical en América Latina: Nuevas opciones de prevención ECUADOR Octubre 2012 F. Xavier Bosch Instituto Catalán de Oncología WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer www. who. int/hpvcentre Institut Català d’Oncologia

Una deuda con sus mujeres… Institut Català d’Oncologia

Incidencia estandarizada del cáncer cervical en mujeres. Tasa anual por 100, 000 REGION OPS 80. 000 CASOS 530, 232 Fuente: IARC, Globocan 2008 Cancer Epidemiology Research Program casos nuevos de cancer cervical estimados por año en 2008 Available at: HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Cancers in World. Summary Report 2010. [Accessed: July 2010]. Available at www. who. int/ hpvcentre Institut Català d’Oncologia

Incidencia y Mortalidad por Cancer Cervical in America Latina, 20081 (tasa estandardizada por 100, 000) age standardized rate (per 100, 000 women) 1 Ferlay J et al. GLOBOCAN 2008 v 1. 2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer. Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http: //globocan. iarc. fr, accessed on 29/04/2012. Luciani S. HPV Today Nº 27 December 2012 (Special Issue) Cancer Epidemiology Reasearch Program Institut Català d’Oncologia

Incidencia de Cáncer Cervical Centroamérica Número de casos nuevos anuales México 10. 186 Guatemala 1. 530 Ranking del CC respecto al resto de cánceres 2º 1º 5 -9 10 -14 15 -19 20 -24 25 -29 30 -34 35 -39 40 -44 45 -49) No data El Salvador 1. 145 1º Honduras 1. 014 1º Nicaragua TASAS DE INCIDENCIA ESTANDARIZADAS (POR 100. 000 MUJERES) 869 1º Panamá 426 2º Costa Rica 403 2º Belize 33 0 1º 5 mil 10 mil 15 mil Fuente: IARC, GLOBOCAN 2008 Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Incidencia de Cáncer Cervical Suramérica Número de casos nuevos anuales Brazil 24. 562 Colombia 2º 2º 4. 736 4. 446 4. 116 3. 996 1. 666 1. 478 1. 422 864 348 161 66 27 Peru Venezuela Argentina TASAS DE INCIDENCIA ESTANDARIZADAS (POR 100. 000 MUJERES) 5 -9 10 -14 15 -19 20 -24 25 -29 30 -34 35 -39 40 -44 45 -49) No data Ranking del CC respecto al resto de cánceres Ecuador Chile Bolivia Paraguay Uruguay Guyana Suriname French Guiana 0 5 mil 10 mil 1º 2º 3º 1º 2º 2º 15 mil 20 mil 25 mil Fuente: IARC, GLOBOCAN 2008 Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: El Carcinógeno Humano número 2 5% DEL CÁNCER EN HUMANOS 10% DEL CÁNCER EN MUJERES 15% DEL CÁNCER EN MUJERES en PAISES EN VÍAS DE DESARROLLO Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Incidencia de las infecciones por VPH y perfil patologico en mujeres: Francia HPV Prevalence % Rate x 100 000 35 35 HPV Prevalence 30 30 25 25 cervical cancer Incidence 20 20 15 15 cervical cancer mortality 10 10 5 5 0 0 0 20 Vaccination time 40 Screening time Cancer Epidemiology Research Program 60 80 Age Institut Català d’Oncologia

Carga de lesiones VPH en ambos sexos NOMBRE ESTIMADO DE NUEVOS CASOS EN EUROPA RELACIONADOS CON 6 11 16 & 18 1, 090 CANCER DE PENE 3, 850 Cáncer de vulva y vagina 2, 930 Cáncer de Ano 1, 700 Cáncer de cabeza y cuello 12, 700 2, 530 23, 250 Cáncer de cérvix Verrugas genitales HOMBRES MUJERES 325, 700 289, 000 Courtesy M Stanley Cancer Epidemiology of Research Program Institut Català d’Oncologia

Numero de casos de cancer cervical atribuibles a VPH Cum. % HPV 16 60. 6% 321, 321 +10. 2% 70. 8% 375, 404 + 5. 9% HPV 45 76. 7% 406, 688 + 3. 8% HPV 33 80. 5% 426, 837 + 3. 7% HPV 31 84. 2% 446, 986 + 2. 8% HPV 52 87. 0% 461, 832 + 2. 3% HPV 58 89. 3% 473, 497 + 1. 9% HPV 35 + 8. 7% 91. 2% 484, 102 100. 0% 530, 232 Other* 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 * Other include: 39 (1. 6%), 51 (1. 3%), 59 (1. 1%), 56 (0. 8%), 68 (0. 7%), 73 (0. 5%), 26 (0. 3%), 30 (0. 3%), 68 (0. 3%), 67 (0. 3%), 53 (0. 3%), 6 (0. 1%), 70 (0. 1%), 66 (0. 1%), 69 (0. 1%), 34 (0. 1%), 82 (0. 1%), 42 (<0. 1%), 39 (<0. 1%), 11 (<0. 1%), 74 (<0. 1%), 44 (<0. 1%), 91 (<0. 1%), 61 (<0. 1%), X (0. 6%) Program Research Epidemiology of Cancer Institut Català d’Oncologia Data sources: De Sanjosé 2010 Lancet Oncology and IARC 2008 Globocan HPV 18 Cum. N cases

Contribucion relativa del HPV 16 y 18 al cancer cervical en los paises de America Latina. Estudio ICO internacional Data Source : de Sanjosé S et al. The Lancet Oncology 2010; 11: 1048 -56. Alemany L, et al. HPV Today Nº 27 December 2012 (Special Issue) Cancer Epidemiology Reasearch Program Institut Català d’Oncologia

Implicaciones en prevencion 1) tamizaje 2) vacunacion WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer Program Research Epidemiology of Cancer www. who. int/hpvcentre Institut Català d’Oncologia

El triunfo del test de papanicolau Ø Podemos diagnosticar el cáncer cervical en sus estadios iniciales Ø Podemos diagnosticar el riesgo del cancer cervical antes de sus estadios iniciales Ø Requiere frecuentes visitas y una organización muy compleja de los servicios de salud Ø podemos incrementar la eficacia en 30 -40% Ø Reducir el numero de visitas y de canceres avanzados Ø Podemos reducir el costo del programa Program Research Epidemiology of Cancer Institut Català d’Oncologia

VPH vs. Citología: Síntesis de 16 estudios controlados Test Cribado SENSIBILIDAD CIN 2+ ESPECIFICIDAD CIN 2+ VPH-ADN 96% 92% CITOLOGÍA 53% 97% Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Tres estudios importantes en America Latina • Evaluacion de la citología / test de VPH en Chile • Estudios de auto-toma vaginal • Estudios con la tecnología HPV Care Institut Català d’Oncologia

GSK/VAC/373/Nov'09. Slide prepared through the EXCCEL programme, a GSK initiative Deteccion de CIN 2/3 o Cancer Cervical con tamizaje con HC 2 o Pap en 8265 women estudiadas con ambos. Estudio en Chile 2010 -20121 DIAGNOSTICO FINAL All CANCER CIN 2+ Result (N: 8265) (42) (45) (96) 7383 3 1 1 5 Positive 882 39 44 8 91 % detected HPV pos 10. 7 92. 9 97. 8 88. 9 94. 8 Negative 7819 28 25 3 56 308 2 4 1 7 ASCUS 85 5 10 1 16 CIN I 35 0 2 CIN 2+ 18 7 4 4 15 % detected ASCUS + HC 2 CIN 3 Negative Screen Test CIN 2 1. 7 28. 6 35. 6 55. 6 34. 4 Inadequate Papanicolaou Convencional CIN: Cervical intraepithelial neoplasia; HC 2: Hybrid Capture® 2 1 Ferreccio C et al. Int J Cancer. 2012 Jun 9. doi: 10. 1002/ijc. 27662. [Epub ahead of print]. Pub. Med PMID: 22684726; Ferreccio C. HPV Today Nº 27 December 2012

GSK/VAC/373/Nov'09. Slide prepared through the EXCCEL programme, a GSK initiative

GSK/VAC/373/Nov'09. Slide prepared through the EXCCEL programme, a GSK initiative Auto toma de muestras vaginales para test de VPH. Estudio controlado aleatorizado por comunidades en Mexico (March Study) HPV SCREENING PAP SMEAR 12. 330 12. 731 Positive Test 9. 8% 0. 38% CIN 2+ x 104 117. 4 (RS: 3. 4) 34. 4 (ref. ) Invasive cancer x 104 30. 4 (RS: 4. 2) 7. 2 (ref. ) 12. 2% 90. 5% Number PPV CIN 2+ HPV: human papillomavirus. CIN: cervical intraepithelial neoplasia. PPV: positive predictive value. RS: Relative sensitivity as compared to Pap Smear (sensitivity: 1. 0). 1 Lazcano-Ponce E et al. Lancet. 2011; 378 (9806): 1868 -73. 4. Szarewski A et al. Br J Cancer. 2011; 104(6): 915 -20. Hernández-Ávila M, et al. HPV Today Nº 27 December 2012 (Special Issue)

GSK/VAC/373/Nov'09. Slide prepared through the EXCCEL programme, a GSK initiative care. HPVTM Sensibilidad y especificidad para CIN 2+ en muestra cervical tomada por personal sanitario China START Nicaragua START-UP Hyderabad START-UP China START-UP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 20 30 Sensitivity Jeronimo J. HPV Today Nº 27 December 2012 (Special Issue) 40 50 60 70 Specificty (%) 80 90 100

Implicaciones en prevencion 1) tamizaje 2) vacunacion WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer Program Research Epidemiology of Cancer www. who. int/hpvcentre Institut Català d’Oncologia

Ciclo reproductivo del VPH en el cervix Cervical canal Virus particles are assembled and virus released Mature squamous layer Virus uses host cell to replicate viral DNA and express virally encoded proteins Squamous layer Parabasal cells HPV infects basal layer of cervical epithelium Basal (stem) cells Basement membrane Normal epithelium Infected epithelium Cancer Epidemiology Research Program Adapted from Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4: 46– 54. Institut Català d’Oncologia

Los Anticuerpos inducidos por la vacunación trasudan al moco cérvico-vaginal Blood vessel Connective tissue Basal membrane Cérvix Squamous epithelium CVS Vagina Antibodies HPV VLP-specific Ig. G in CVS ~10 -fold lower than in the serum after intramuscular vaccination Schwarz TF, et al. Vaccine 2009; 27: 581 -887; Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1128– 1137 Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Estudios en fase III de las vacunas VPH GARDASIL CERVARIX COMENTARIOS TIPOS VIRALES INCLUÍDOS 6, 11, 16, 18 Introducidas desde 2006 OBJETIVO PREVENTIVO Protección frente a cáncer (CIN 2+) y verrugas genitales Protección frente a cáncer (CIN 2+) CIN 2+ es la opción subrogada del cáncer cervical en los estudios de fase III Sales de Aluminio + AS 04* AS 04 es un adyuvante destinado a incrementar la respuesta inmunitaria Seguras En estudios controlados y en seguimiento post introducción masiva Buena El número de segundas o terceras dosis interrumpidas por efectos secundarios es mínimo ADYUVANTE SEGURIDAD TOLERABILIDAD Seguras Buena Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Características y resultados de estudios en fase III de las vacunas VPH: Inmunología GARDASIL RESPUESTA INMUNITARIA (Anticuerpos) CERVARIX Niveles altos de anticuerpos específicos anticuerpos HPV 16 por 16 & 18 observados por 7 -8 años Caída del título de algunos tipos de anticuerpos a VPH 18 a cinco años COMENTARIOS Generación de anticuerpos en la totalidad de las personas vacunadas con ambas vacunas Correlación de Títulos de anticuerpos a Cervarix anticuerpos en suero superiores a Gardasil a 24 meses en un y en secreciones estudio controlado vaginales DURACIÓN DE LA PROTECCIÓN CLÍNICA 7 -8 años Tiempo de duración de los estudios en 2010. Las proyecciones de duración (CX) sugieren protección a 20+ años RESPUESTA PUENTE 9 -15; 26 -45, varones 9 -15; 26 -45 Justificación de indicaciones MEMORIA INMUNOLÓGICA Efecto de recuerdo en titulo de anticuerpos tras una cuarta dosis Cancer Epidemiology Research Program Inducción de células B a Cervarix superiores a Gardasil a 24 meses en un estudio controlado Institut Català d’Oncologia

Características y resultados de estudios en fase III de las vacunas VPH: Eficacia GARDASIL CERVARIX COMENTARIOS EFICACIA CIN 2+ (VPH 16/18) Probada Protección 95 - 100% EFICACIA CIN 3+ (VPH 16/18) Probada Protección cercana al 100%. Estimación de la prevención del cáncer cervical del 70% EFICACIA VIN/VAIN (VPH 16/18) Probada * Comunicada (plausible) * Protección 95 - 100 % Probada Tipos virales no incluidos en la vacuna Sugerencia de protección de grupo en varones de la misma población tras vacunación femenina masiva (>70% hasta 26 años) en Australia Probada Tipos virales no incluídos en la vacuna EFICACIA VERRUGAS GENITALES FEMENINAS (VPH 6/11) EFICACIA VERRUGAS GENITALES MASCULINAS (VPH 6/11) Adaptado de Bosch FX, et al. Br J Cancer. 2008; 98(1): 15 -21 and Therapy 2009. Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Características y resultados de estudios en fase III de las vacunas VPH: Otros resultados en Eficacia GARDASIL CERVARIX COMENTARIOS Probado VPH 31, sugestivo 33 y 45 Protección frente a infección persistente tipo especifica Impacto global sobre cáncer invasor 6 -12% adicional REDUCCIÓN DE CIN 2+ INDEPENDIENTE DEL TIPO 43% 70% CIN 3: 93% Estimados en cohortes no expuestas a HPV de alto riesgo (naive) Reduccion de intervenciones 23% 26% Independiente del tipo viral No No cambios de pronostico en infecciones prevalentes PROTECCIÓN CRUZADA CIN 2+ EFECTO TERAPÉUTICO No Adaptado de Bosch FX, et al. Br J Cancer. 2008; 98(1): 15 -21 and Therapy 2009. Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Efectos preventivos potenciales no demostrados en fase III GARDASIL CERVARIX COMENTARIOS CÁNCER DE PENE Probable Analogía con verrugas genitales masculinas CÁNCER ANAL Probado Probable Analogía con cáncer cervical CÁNCER ORAL Y FARÍNGEO Probable Analogía con cáncer cervical No Plausible si se alcanza una reducción importante de la prevalencia de VPH 6 y 11 en mujeres en edad reproductiva PAPILOMATOSIS LARÍNGEA JUVENIL Probable Adaptado de Bosch FX, et al. Br J Cancer. 2008; 98(1): 15 -21 and Therapy 2009. Cancer Epidemiology Research Program Institut Català d’Oncologia

Resultados adicionales recientes • La vacunación es efectiva en mujeres 45/50 mientras sean HPV DNA negativas al tiempo de vacunacion • La vacunación es efectiva en mujeres seropositivas a VPH al tiempo de vacunacion • Mujeres vacunadas que desarrollan CIN 2+ tienen menor tasa de recurrencia tras la conización • La seguridad de la vacunación sigue confirmada por todos los equipos de vigilancia internacionales y nacionales Institut Català d’Oncologia

Las vacunas actuales frente a HPV 16 & 18 pueden reducir Ø 50% de lesiones cervicales pre-neoplásicas Ø 70% + del cáncer cervical invasor Ø 40 to 80 % de otros canceres asociados a VPH Ø 80%+ verrugas genitales (Gardasil) Ø Necesidades de tamizaje Los tumores asociados a VPH 16 & 18 son potencialmente erradicables Program Research Epidemiology of Cancer Institut Català d’Oncologia

Evidencia Empirica Fase III Potencial de prevención del cáncer en mujeres en países con cribado y opciones de vacunación Estudios puente Coste efectividad Estudios Fase III Estudios en mujeres adultas 11 -14 -18 VACUNACIÓN Cáncer cervical (70%; 76 -82%) Vulva (40%); Vagina & Anal (80%); Pene(40%); Oro-faríngeo (25%) Cancer Epidemiology Research Program 25 -26 - 45 CRIBADO Cáncer cervical Pap: (>50 -70 + %) VPH: (80% +) edad COMBINACIONES ESTRATÉGICAS Cáncer cervical (90 + %) Vulva; Vagina; Anal ; Pene, Oro-faríngeo Institut Català d’Oncologia

Global HPV vaccine licensure status January 2011 EU (27) Albania Belarus Bosnia Croatia Georgia Iceland Israel Kazakhstan Macedonia Norway Russian Federation Serbia Switzerland Turkey Ukraine Uzbekistan Argentina Aruba Brazil Canada Chile Colombia Costa Rica Curacao Dominican Republic Ecuador El Salvador Guatemala Honduras Jamaica Mexico Nicaragua Panama Paraguay Peru Trinidad/Tobago Uruguay USA Armenia Azerbaijan Moldova Oman Qatar Syria Turkmenistan Yemen Bhutan Kyrgyzstan Australia Hong Kong India Indonesia Macau** Malaysia New Zealand Philippines Singapore South Korea Taiwan Thailand Vietnam Liechtenstein Montenegro Guyana Suriname Venezuela Bahamas Barbados Bermuda Bolivia Cayman Islands Puerto Rico Quadrivalent Benin Lebanon Senegal Burkina Faso Congo Brazzaville DR Congo Cote D’Ivoire Ethiopia Gabon Kenya Mali Mauritius Namibia Nigeria South Africa Tanzania Uganda Bivalent Bahrain Egypt Kuwait Morocco Pakistan Saudi Arabia Tunisia UAE Botswana CAR Cameroon Chad Equatorial Guinea-Conakry Jordan Malawi Mauritania Togo Bangladesh Brunei Cambodia* Japan Myanmar Sri Lanka Fiji Both *Cambodia: Bivalent import permit **Macau: Bivalent import permit based on Australian license Institut Català d’Oncologia

El triunfo de la investigación en salud pública puede resumirse en una frase de comprensión universal Ø Deje de fumar Ø Use el cinturón de seguridad Ø Vacune a sus hijos… ICO- L’Hospitalet. Programa de Investigación en Epidemiología del Cáncer Institut Català d’Oncologia

LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER CERVICAL EN TIEMPOS DEL VPH Es la segunda oportunidad sobre la tierra Institut Català d’Oncologia