Экстренная помощь при кровотечении стратегия реверсии антикоагулянтов старой

Экстренная помощь при кровотечении: стратегия реверсии антикоагулянтов старой и новой генерации Змачинский В. А. 2013 г Кафедра клинической гематологии Бел. МАПО

История • В 1960 г опубликованы результаты первого рандомизированного исследования демонстрирующего антитромботическую эффективность гепарина и антагонистов витамина К • В 90 -х годах продемонстрирована клиническая эффективность низкомолекулярных гепаринов • 2001 год утвержден к применению фондапаринукс • В 2000 -х годах доказана антитромботическая эффективность антикоагулянтов нового поколения дабигатрана, ривароксабана, апиксабана

Основные антикоагулянтов, используемых в клинике в настоящее время • Гепарины – Нефракционированный гепарин – НМГ – дальтепарин, эноксапарин, надропарин • Пентасахариды – Фондапаринукс • Антагонисты витамина К • Варфарин • Новые пероральные антикоагулянты – Дабигатран – Ривароксабан – апиксабан

Антикоагулянты лидируют в рейтинге ятрогенных осложнений Monitoring FDA Med. Watch Reports May 31, 2012 • • В 2011 году FDA зарегистрировало 179855 тяжелых и летальных осложнений приема лекарственных средств, что на 9. 4% больше чем в 2010 году.

Кровотечения, обусловленные применением антикоагулянтов • Малые кровотечения • Большие (крупные) кровотечения сопровождающиеся – высоким риском смерти – тяжелыми осложнениями • Фатальные кровотечения

Антиагреганты • Риск массивного кровотечения терапии антиагрегантами - аспирин или аспирин – клопидогрель аналогичен риску терапии варфарином (BAFTA [Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged]) (ACTIVE-W [Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events])

Гепарин • Образуют комплекс с антитромбином III • Комплекс гепарин–антитромбин III инактивирует : IIa (тромбин), Ха, IXa, XIa • Максимальная активность проявляется в отношении факторов тромбина и Xa • Элиминируются почками

Гепарин • Биодоступность ~ 38 -40% • Высокая степень связывания с белками плазмы, особенно с белками «острой фазы» – фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда , что может быть причиной резистенстности при сепсисе (другая частая причина - дефицит АТ III) • Узкое терапевтическое «окно» АЧТВ - 1, 5– 2, 5 раза от нормы. • Необходим лабораторный мониторинг - нет стардартизации теста АЧТВ • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения • остеопороз

Фатальные кровотечения НФГ Энокс НФГ 0, 9% 0, 8% 1, 0% 0, 4% 0, 3% 0, 5% 0, 8% 0, 7% Из 45 исследований в 9 имели место ФК – 20%

Реверсия передозировки НФГ Антидот Доза Особенности Оценка ответа Рекомендации ISTH 2008 введения Протамина сульфат 1 мг (75 ЕД) нейтрализует ~ 100 ЕД гепарина 1. Внутривенно медленно (< 5 мг/мин) В 1 мл 1 % раствора содержится 10 мг протамина сульфата; 2. 50% дозы вводится болюсно, остаток титруется Пример: Для пациента с кровотечением после в/венного болюсного введения 5000 ЕД НФГ необходимо 50 мг протамина сульфата 1. остановка кровотечения 2. АПТВ

Реверсия НФГ • Если пациент получает непрерывную в/венную инфузию раствора гепарина доза протамина сульфата определяется с учетом времени полувыведения гепарина (60 -90 минут) • Точной формулы расчета не существует • Доза протамина сульфата рассчитывается для нейтрализации 2 -кратной дозы НФГ вводимого в течение часа • Пример: для инактивации гепарина вводимого в дозе 1500 ЕД/ч необходимо 30 мг протамина сульфата (15 мг болюс, 15 мг титрование)

Низкомолекулярные гепарины • Образуют комплекс с антитромбином III • в отличие от нефракционированного гепарина обладают преимущественно анти–Ха–фактор активностью. • Отличаются друг от друга длиной полисахаридных цепей, поэтому свойства НМГ индивидуальны • Соотношение анти–Ха– и анти-IIа активностей колеблется от 2: 1 (дальтепарин) до 4: 1 (эноксапарин). • Элиминируются почками

Низкомолекулярные гепарины • обладают лучшей биодоступностью (~ 90%) • Нет необходимости в лабораторном контроле • Меньшая вероятность гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Анти-Ха активность после введения 1000 МЕ анти-Ха P<0. 0011 (1, 000 IU анти-Xa/мл) 1. 6 1. 2 P<0. 0011 Эноксапарин Надропарин Дальтепарин 0. 8 0. 4 0 1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995; 73: 2 -12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995; 73: 398 -401 When normalized to the same injection dose (1000 IU anti-Xa), the plasma anti-Xa activity generated by: enoxaparin is 1. 48 times greater (P<0. 001) than nadroparin and 2. 28 times greater (P<0. 001) than dalteparin, nadroparin is 1. 54 times greater (P<0. 001) than that of dalteparin

Эффект НМГ на генерацию тромбина 50 Houbouyan L, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996; 7: 24 -30 Активность (%) 40 30 20 10 0 Дальтепарин Тинзапарин Надропарин Эноксапарин в большей степени подавляет генерацию тромбина у здоровых добровольцев, чем другие НМГ

НМГ и активация тромбоцитов Снижение активации тромбоцитов больше всего наблюдается у пациентов получавших эноксапарин. GPIb/IX (T 2 -T 1) 800 600 400 200 0 UFH Эноксапарин (n=43) Дальтепарин (n=43) Гепарин (n=43) Montalescot G, et al. Am J Cardiol. 2003; 91: 925 -30

Эноксапарин Средняя активность в плазме анти-Xa в 4 обследованных группах Day 1 1 День • • • День 4 Увеличение времени полувыведения в зависимости от степени повреждения почек Анти-Xa экспозиция значительно повышена при выраженном нарушении почечной функции анти-Xa клиренс значительно понижен при выраженном нарушении почечной функции Коррекция дозы эноксапарина может быть рекомендована у пациентов с выраженным нарушении почечной функции, Но при нензначительном или умеренном нарушении такие рекомендации не нужны Sanderink GJ, et al. Thromb Res. 2002; 105: 225 -31

Далтепарин при КК <30 мл/мин (КК средний 18, 9 мл/мин) Med 2008; 168: 1805 -1812. Douketis J et al. Arch Intern Анти Ха-активность , МЕ/мл Время после введения далтепарина, часы

Crowter MA, Berry LR et al. Mechanisms responsible for the failure of protamine to inactivate low-molecular-weight heparin. British Journal of Haematology, 2002, 116, 178 -186. % 74% 57, 7% 54, 2% Степень нейтрализации анти Ха-активности протамина сульфатом, % 36, 8% 34, 7% 32, 3% 0% далтепарин надропарин эноксапарин 0% фондапаринукс Степень нейтрализации анти Ха-активности протамина сульфатом Степень сульфатирования

Большие кровотечения ACS – острый коронарный синдром

Реверсия передозировки НМГ Антидот Доза Особенности введения Оценка ответа Протамина сульфат в пределах 8 часов после введения НМГ 1 мг протамина сульфата на 100 анти-Ха НМГ Если кровотечение продолжается рекомендуемая доза протамина сульфата 0, 5 мг на 100 анти-Ха НМГ 1. Внутривенно медленно (< 5 мг/мин), 1. остановка кровотечения 2. анти-Ха активность 2. 50% дозы вводится болюсно, остаток титруется

Пентасахариды • Для активации антиромбина III гепарином и ингибирования Xa фактора достаточно только наличия высокоаффинного пентасахарида, синтетическая модифицированная молекула которого представляет – фондапаринукс • Не связывается с белками плазмы • Период полувыведения 17 -20 часов • Не вызывает тромбоцитопении и остеоропоза • Выводится почками

Пентасахариды • При проведении интервенционных вмешательств достоверно повышается вероятность контактных тромбозов на катетерах ( при таких вмешательствах рекомендуется НМГ) Circulation 2008; 117: 296329

• Специфический антидот фондапаринукса отсутствует • Диализ снижает концентрацию на 20% • При кровотечении, обусловленных передозировкой рекомендуется введением рекомбинантного активированного фактора VII ( «Ново. Севен» )

Варфарин • Сложность лабораторного контроля • В амбулаторных условиях может быть назначен пациентам с достаточным интеллектуальным уровнем • Узкое терапевтическое окно – Влияние многих лекарственных препаратов – Влияние продуктов, содержащих витамин К – Генетические аномалии повышающие или снижающие чувствительность к препарату

Варфарин • Крайне важны целевые значения Международного нормализованного отношения (МНО). • ОР внутричерепных кровотечений при значениях МНО – 3, 5– 4, 0 достоверно возрастет в 4, 6 раза, – а при более высоких значениях – в 8, 8 раз , у пожилых – в 19, 3 раза

Пути реверсии при терапии ВКА • Витамин К - восстановление синтеза de novo факторов II, VII, IX, X, PS, PC • СЗП - замещение дефицита факторов II, VII, IX, X, PS, PC • Концентрат факторов протромбинового комплекса (КПК) - замещение дефицита факторов II, VII, IX, X, PS, PC

Витамин К • Неэффективен в ургентных случаях – Начало синтеза de novo • через 4 -6 ч после в/венного введения • min 24 ч после приема per os

Реверсия ВКА Восстановление уровня факторов свертывания крови Target levels (%) Coagulation factor Factor half-life in vivo (h) Minor bleeding, surgery Major bleeding, surgery Factor II ~ 72 15 - 40 40 Factor VII 4 -6 5 - 10 30 Factor IX 18 - 30 20 - 50 80 - 100 Factor X 24 - 48 10 - 20 30

СЗП • Перегрузка объемом. V инфузии ~ 30 мл/кг т. е. для больного 80 кг – 2, 4 л • Вероятность вирусной контаминации • Риск острого поражения легких. • Длительное время на разморозку (~ 40 мин) и инфузию (2000 мл - ~ 60 -90 мин) • Необходимость групповой совместимости

концентрат протромбинового комплекса – КПК (6 факторный – II, VII, IX, X, PC, PS) является в настоящее время альтернативой СЗП • 20 мл КПК соответствует примерно 500 -600 мл СЗП - отсутствует риск объемной перегрузки жидкостью, • отсутствует – необходимость в групповом подборе и разморозке, – риск развития иммунных осложнений и дополнительной гемодиллюции

Коррекция повышенных значений МНО или спонтанных кровотечений у больных, получающих ВКА (рекомендации ISTH 2012) Состояние больного Необходимые назначения МНО < 5. 0 нет кровотечения снижение дозы или пропуск дозы, мониторинг МНО, возобновление с уменьшением дозы, МНО>5. 0 но <9. 0 нет кровотечения пропуск 1 или 2 доз, мониторинг МНО, возобновление с коррекцией дозы, вит К 1 -2, 5 мг перорально (при угрозе кровотечения). При необходимости быстрой реверсии (операция) вит К < 5 мг перорально, может быть необходима дополнительная доза 1 -2, 0 мг перорально МНО>9. 0 нет значительного кровотечения отмена варфарина, вит К 2, 5 -5, 0 мг перорально, мониторинг МНО, коррекция дозы при достижении терапевтического уровня МНО, повторение вит К при необходимости через 12 ч серьезное кровотечение отмена варфарина, вит К 10, 0 мг в/вено, СЗП, КПК, любое повышение МНО повторение вит К при необходимости через 12 ч Угрожающее жизни кровотечение отмена варфарина, вит К 10, 0 мг в/вено, СЗП, КПК, повторение вит К при необходимости через 12 ч

Целевой уровень МНО у пациентов с тромбофилией Клинический статус Умеренное кровотечение Целевой уровень МНО 2, 0 Высокий тромботический риск Тяжелое кровотечение 1, 5 Умеренный тромботический риск Жизнеугрожающее кровотечение Низкий тромботический риск 1, 0

Дабигатран • • Конкурентный, прямой ингибитор тромбина Период полувыведения - 12 -17 часов Выводится преимущественно (85%) почками не требует регулярного мониторинга дозы, состояние антикоагуляции можно оценивать путем измерения тромбинового времени, АПТВ, что может оказаться полезным в случае кровотечения

Доза дабигатрана Функция почек КК>30 мл/мин КК 30 -15 мл/мин КК<15 мл/мин Доза 150 мг 2 раза в день 75 мг 2 раза в день Не назначается

Тяжелые кровотечения приеме антикоагулянтов нового поколения

Дабигатран реверсия • Диализ, в течение 2 -3 часов удаляет препарат на 60% • Для остановки кровотечения – СЗП – КПК ( «Октаплекс» ) – Активированный FVII ( «Ново. Севен» )

Ривароксабан • Прямой ингибитор фактора Ха • может инактивировать не только Ха, но и Vа (протромбиназный комплекс). • Одна молекула Ха вызывает образование 1000 молекул тромбина • Ингибитор фактора Ха предотвращает тромбиновый взрыв, но не нарушает регуляторной активности уже имеющегося тромбина

Ривароксабан • абсолютная биодоступность составляет 80– 100%. • Cmax в плазме достигается через 2 -4 ч. (быстрое начало действия) • одна треть препарата выводится почками и около двух третей метаболизируется в печени, в первую очередь через систему цитохрома P 450 • T 1/2 у пациентов молодого возраста составляет 59, у пациентов пожилого возраста - 11 -13 ч.

Ривароксабан • Прием пищи не влияет на биодоступность и Cmax • на всасывание р. Н кишечной среды не влияет • Мониторирование с использованием протромбинового времени, анти-Ха активности

Доза ривароксабана Функция почек КК>50 мл/мин КК 30 -49 мл/мин КК 29 -15 мл/мин КК<15 мл/мин Доза 20 мг в день 15 мг в день Использовать с осторожностью Не назначается

Ривароксабан реверсия • Диализ не удаляет • Для остановки кровотечения – СЗП – КПК ( «Октаплекс» ) – Активированный FVII ( «Ново. Севен» )

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ