ДОФА-зависимая дистония Выполнено: Шумейко А.П. студенткой МБФ 406

ДОФА-зависимая дистония Выполнено: Шумейко А.П. студенткой МБФ 406 Проверено: к.м.н. асс. Молчановой Е.В.

- это группа нейрометаболических заболеваний, характеризующихся дистонией, выраженность которой, как правило, колеблется в течение суток, при которых высокоэффективна леводопа (L-дофа). Дофа-зависимая дистония Распространенность ДЗД в Европе, согласно оценкам, колеблется от 1:1 000 000 до 1:200 000.

Тип наследования: АР Вызывается точковой мутацией Gln381Lys Ген: ТН Продукт гена: тирозингидроксилаза Дофа-зависимая рецессивная дистония Тирозин Дофамин L-ДОФА Тирозингидроксилаза*

Дофамин вырабатывается в основном в стриатуме. Уменьшение количества вырабатываемого дофамина приводит к нарушению проведения импульсов по основным дофаминовым путям, которыми являются:

Пирамидные нарушения: — спастический парапарез — клонус стоп — гиперрефлексия — контрактуры коленных суставов — патологические стопные рефлексы Экстрапирамидные нарушения: — флюктуирующая дистония — брадикинезия — тремор, хорея, маскообразное лицо — кривошея Психические нарушения: — нарушение эмоций — нарушение пространственных представлений — трудности при обучении Таким образом симптоматика заболевания будет связана с нарушениями, вызванными недостатком дофамина в этих системах. Проявляться заболевание начинается после 3 лет.

К врачу обратились родители девочки, которая до 3-х лет развивалась нормально. Позже родителями были замечены у нее странные непроизвольные движения правой ноги, которые не имели функционального назначения. Еще позднее это явление появилось на правой руке. Походка была слегка атипичной. Также у нее замечены трудности при самообслуживании, раздражительность, снижение условных рефлексов. К вечеру наблюдалось ухудшение симптомов. Родители ребенка здоровы. Необходимо установить диагноз и узнать вероятность рождения 2 ребенка здоровым. Клинический случай

В ходе него было установлено, что дедушка (I2) ребенка по материнской линии имел тремор, сколиоз, страдал расстройством сна и трудности в проявлении эмоций. Информации о родителях отца не имелось. Таким образом предполагается, что девочка(III3) получила два рецессивных аллеля по одному от каждого родителя, которые имеют фенотипическую норму, но генетически являются гетерозиготами по гену болезни. Матери(II1) рецессивный аллель достался от ее отца (I2), который являлся гомозиготой по мутантному аллелю. Можно предположить, что в поколениях отца(II2) девочки тоже имелись случаи этого заболевания. Для доказательства семейного характера наследования заболевания был проведен генеалогический анализ.

Биохимический анализ Компьютерные методы диагностики Молекулярно-генетические исследования Диагностика заболевания

В ходе биохимического анализа мочи выявлено снижение уровня катехоламинов (ДОФА, дофамина и др.) относительно их нормальных значений: 80 пг/мл при норме около 140 пг/мл. Другие показатели находились в пределах их физиологических норм. Биохимический анализ

Электромиография -не обнаруживаются мышечные или невральные нарушения. Регистрировались экстрапирамидные нарушения мышечного тонуса в конечностях – особенно в передних мышцах голени и четырехглавой мышце бедра. Начало произвольного сокращения отсрочено, полное сокращение занимало больше времени, чем в норме. При контрольной ЭМГ после приема леводопы патология не проявлялась. Компьютерные методы диагностики

Электроэнцефалограмма При видео-ЭЭГ-мониторинге ночного сна отмечается два вида движений туловища: генерализованные тонические сокращения аксиальной мускулатуры длительностью более 2 с и быстрые фазические движения или вздрагивания длительностью 0,5 с или меньше. На фоне депривации сна эти движения усиливаются. На фоне терапии леводопой частота движений во сне не меняется, но восстанавливается цикличность сна. При видео-ЭЭГ-мониторинге ночного сна данные электрической активности мозга сопоставляют с двигательной активностью конечностей, век и т.д.

Для выявления наличия точковых мутаций в гене ТН применяется метод прямой ДНК-диагностики. У пробанда выделяют ДНК из венозной крови путем фенол-хлороформной экстракции. Затем проводят амплификацию молекулы ДНК методом ПЦР. Фрагменты, т.е все 14 экзонов гена ТН исследуют методом SSCP. Молекулярно-генетические исследования

На дорожке 11 в гель-электрофорез видно изменение электрофоретической подвижности одноцепочечного фрагмента 11 экзона с миссенс мутацией относительно того же экзона без мутации. Визуализация посредством облучения ультрафиолетом с длиной волны 312нм.

Быстрое, отчетливое и длительное улучшение при приеме низких доз леводопы. В случаях с дневным колебанием необходимо назначать леводопу в ежедневной дозе 10-25 мг/кг, положительный эффект подтверждает диагноз. Клинические симптомы полностью исчезают через 2-4 сут после начала терапии, функциональная активность детей восстанавливается. Терапия не провоцирует пирамидных нарушений и психических расстройств. Средняя доза составляет 375 мг леводопы и 37,5 мг карбидопы. Лечение можно продолжать в течение многих лет. Транзиторные хореические движения свидетельствуют о передозировке леводопы и после снижения дозы полностью исчезают. Вальпроаты, карбамазепин, бензодиазепины и барбитураты неэффективны; антихолинестеразные препараты ухудшают состояние. В случае ДЗД с низким уровнем серотонина в крови антидепрессанты утяжеляют дистонию. Другие варианты ДЗД, помимо низких доз леводопы, хорошо отвечают на высокие дозы других предшественников медиаторов - 5-ГТФ, глутаминовой кислоты или холина. Лечение

Таким образом, в ходе биохимического анализа мы установили: уменьшение уровня катехоламинов в моче при компьютерных методах исследования обнаружили характерные мышечные нарушения генеалогический анализ показал нам, что заболевание не было спорадическим случаем, а является унаследованным; и генетический анализ установил факт мутации в 11 экзоне гена тирозингидроксилазы. Вывод На основании полученных данных можно точно сказать, что у девочки имеется ДОФА – зависимая дистония с АР типом наследования, лекарственная терапия которой сводится к приему препарата Леводопы, после чего наблюдается быстрое и длительное улучшение.Что же касается вероятности рождения 2 ребенка здоровым, то она составляет 75%.