Доц. Колмакова Е.

Доц. Колмакова Е. В. СЗГМУ им. И. И. Мечникова 2013

Диабетическая нефропатия (синдром Киммельстила-Уилсона) Специфическое поражение почек – интракапиллярный гломерулосклероз, развивающийся у больных диабетом 1 и 2 типа главным образом вследствие расширения мезангиального матрикса, влекущее за собой раннюю инвалидизацию больных и их гибель от терминальной почечной недостаточности.

Зависимость частоты диабетической нефропатии от времени начала СД Начало диабета Частота ДН в % (возраст больных) 15 - 20 лет 44 – 45 % После 20 лет 30 -35 % После 35 лет 3 -5 %

Зависимость частоты ДН от длительности диабета Длительность СД I тип СД II тип заболевания До 5 лет 7 – 10% До 10 лет 5 – 6% До 20 лет 25 – 30% 20 – 35% До 30 лет 35 – 40% 50 – 57% Более 30 -35 лет 1%

Характеристика 1 и 2 типов сахарного диабета показатели Тип 1 Тип 2 Возраст Детский, юношеский Старший, средний Семейные формы Нечасто Часто Сезонные влияния Осенне-зимние Нет Фенотип Худые Ожирение Гаплотипы (HLA) B 8, B 15, Dw 3, Dw 4, Связь не обнаружена DRw 3, DRw 4 Возникновение Быстрое Медленное Симптомы Тяжелые Слабые, отсутствуют Моча Сахар, ацетон Сахар Кетоацидоз Склонны Резистентны Сывороточ. инсулин Низкий, отсутствует Норма, повышенный Антитела к β-клеткам. Присутствуют Отсутствуют (? ) Лечение (основное) Инсулин Диета Конкордантность моно -зиготных близнецов 50 % 100 %

Сахарный диабет 2 типа Сахарный диабет 2 -го типа часто не имеет клинических проявлений. Подозрение на этот тип диабета может возникнуть при наличии у пациента следующих факторов риска: l случаи заболевания сахарным диабетом 2 -го типа в семейном анамнезе; l азиатское или афро-карибское происхождение; l гестационный сахарный диабет во время беременности в анамнезе или рождение ребенка с большим весом; l подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание; l другие признаки метаболического синдрома, такие как подагра, поликистозные яичники, артериальная гипертензия, центральное ожирение или дислипидемия.

В 2011 году ВОЗ опубликовала отчет с обновленными рекомендациями по использованию гликированного гемоглобина (Hb. A 1 c) для диагностики сахарного диабета 2 -го типа. «Показатель уровня Hb. A 1 c может применяться для диагностики сахарного диабета при условии строгого контроля качества тестов и их стандартизации с использованием критериев соответствия международным эталонным показателям, а также при отсутствии любых условий, препятствующих точным измерениям. Уровень Hb. A 1 c, равный 6, 5%, рекомендуется считать пороговым уровнем для того, чтобы поставить диагноз «сахарный диабет» . Уровень ниже 6, 5% не исключает возможности диагностики диабета с помощью определения содержания глюкозы в крови. Группа экспертов пришла к выводу, что на данный момент не существует достаточных доказательств, позволяющих предоставить какие-либо официальные рекомендации относительно интерпретации уровня Hb. A 1 c ниже 6, 5%» . Уровень доказательности: средний

Роль гипергликемии как пускового фактора развития микрососудистых осложнений СД Снижение гликемии приводит к значительному снижению риска развития диабетических микрососудистых осложнений - СД 1 (DCCT-1993 г. ) и СД 2(UKPDS-1998; STENO-2 - 1999; ADVANCE-2008) Глюкоза в высоких концентрациях оказывает патологичес- кое воздействие на внутриклеточную среду органов- мишеней. Чувствительны к высокой концентрации глю- козы только клетки не имеющие механизма регуляции транспорта глюкозы внутрь клетки –эндотелий сосудов (прежде всего сетчатки), мезангиальные клетки почечных клубочков, швановские клетки.

Полиоловый путь обмена глюкозы (K. H. Gabbay et al. 1966) Механизм работает в незащищенных клетках- швановские клетки, хрусталик и эндотелий сосудов. Альдозредуктаза практически не определяется в корковом и внешнем мозговом слое почек этот путь несущественен в развитии патологии клубочков.

Конечные продукты гликозилирования- результат неферментативного гликозилирования внутриклеточных белков, регулирующих транскрипцию генов

Механизм повреждающего действия конечных продуктов гликозилирования TNF-α-фактор некроза опухоли ; IL-1 –интерлейкин-1; ИНФ-1 -инсулиноподобный фактор роста типа 1; VCAM-1 -молекула адгезии сосудистых клеток типа 1

Активация протеинкиназы С e. NOS-активность синтазы оксида азота; ET-1 -эндотелин-1; TGF-β-трансформирующий фактор роста β; PAI—I-ингибитор плазминогена I, NF-k. B-ядерный фактор каппа, VEGF-сосудистый эндотелиальный фактор роста

Стадии развития ДН по С. Е. Mogensen (1983)-доклинические Стадия Клинико-лабораторная Сроки характеристика развития 1. Стадия -гиперфильтрация дебют гиперфильтра -гиперфункция ции -Гипертрофия почек -нормоальбуминурия 2. Стадия -Утолщение ГБМ 2 лет начальных -Экспансия мезангия -гиперфильтрация 5 лет структурных -нормоальбуминурия изменений почек

Стадии развития диабетической нефропатии по С. Е. Mogensen (1983) Клинико-лабораторная Сроки Стадия характеристика развития 3. Начинающаяся ДН МАУ (30 -300 мг/сут. ) 5 -15 лет от –микроальбу- СКФ нормальная или начала минурическая умеренно повышенная диабета 4. Выраженная ДН- Протеинурия 10 -25 лет протеинурическая СКФ нормальная или от начала умеренно сниженная диабета Артериальная гипертензия 5. Уремия Снижение СКФ <10 мл/мин >20 лет Артериальная гипертензия от начала Симптомы интоксикации диабета

Клинико-лабораторная характеристика ДН II ст. Клинико- Специальные методы Структура почечной ткани лабораторное обследования обследование АД в норме СКФ увеличена Гипертрофия клубочков и канальцев Ретинопатия у 5% Почечный кровоток Утолщение ГБМ (за счет больных увеличен гликирования) Общий анализ Гипертрофия почек Увеличение объема мочи в норме мезангиального матрикса- l. PAS-положительный материал l. Коллаген IV типв l. Ламинин, фибринектин Умеренная пролиферация мезангиальных клеток

Диабетическая нефропатия II ст. Почечный фильтр у больного с нормоальбуминур ией. Диффузное утолщение клубочковой базальной мембраны, хорошо выраженные малые отростки подоцитов.

Диабетическая нефропатия Очаговые отложения ШИК-позитивного вещества в мезангиальном матриксе. Утолщение стенок капилляров, сращение капиллярных петель с капсулой.

Клинико-лабораторная характеристика ДН III ст. Клинико-лабораторное Специальные методы Структура почечной ткани обследование обследования АД на 10 -15% СКФ Гипертрофия клубочков и канальцев Ретинопатия у 20 - Почечный Утолщение ГБМ 50% больных кровоток Периферическая Гипертрофия Увеличение полинейропатия у почек мезангиального 30 -50% больных матрикса >20% от Общий анализ мочи Микроальбумин- объема клубочка в норме урия (30 -300 мг/сут)

Диабетическая нефропатия Увеличение размеров и гиперклеточность клубочка, неравномерное расширение мезангия, утолщение стенок капилляров (гематоксилин-эозин)

Диабетическая нефропатия III ст. Гомогенизация и неравномерное утолщение ГБМ, вакуолизация цитоплазмы подоцитов. Утолщение и частичное слияние малых отростков.

Клинико-лабораторная характеристика ДН IV ст. Клинико-лабораторное Специальные методы Структура почечной обследование обследования ткани Протеинурия и ре- СКФ норма или Утолщение ГБМ тинопатия у 100% Периферическая Почечный Увеличение мезан- полинейропатия 100% кровоток N или гиального матрикса >37% от объема клуб. Автономная Размер почек в Склероз 25 -50% нейропатия норме клубочков АД у 80 -90% Альбуминурия артериологиалиноз (> 300 мг/сут) Гиперлипидемия у 60 - Тубуло- 80% больных НС в 20 -30% интерстиуиальный ИБС у 50 -70% Cr, Ur, K в норме фиброз

Диабетическая нефропатия IV ст. Склерозировние клубочков, Уменьшение количества фенестр артериологиалиноз в эндотелиальных клетках, участки провсетления, где отсутствуют органелы

Клинико-лабораторная характеристика ДН V ст. Клинико-лабораторное Специальные методы Структура обследование обследования почечной ткани Протеинурия у 100% СКФ Склероз > 80 % клубочков Ретинопатия у 100% Почечный кровоток Потеря зрения у 30 -40% Размер почек в норме Артериоло- гиалиноз Периферическая и автономная Альбуминурия полинейропатия у 100% АД у 90 -100 % Cr, Ur Тубуло- интерстици- Дислипидемия у 80 -100 % Гиперкалиемия альный Анемия Гиперфосфатемия фиброз Ренальная остеодистрофия Гипокальцемия

Диабетическая нефропатия V ст.

Диабетическая нефропатия V ст. Фиброаластоз артерий, атрофия канальцев, выраженная лимфоидная пролиферация.

Варианты поражения почек при СД Вариант поражения почек проявления Диабетическая нефропатия Специфический диффузный или узелковый гломерулосклероз Гипертонический нефросклероз Артериальная гипертензия Гломерулонефрит Иммунное воспаление с преимущественным поражением клубочков Интерстициальный нефрит Иммунное воспаление с преимущественным поражением канальцев и интерстиция Ишемическая нефропатия Поражение вследствие стеноза или эмболии почечных артерий Инфекция мочевыводящих путей Инфекционно-воспалительное заболевание почек или мочевых путей Папиллярный некроз Ишемический инфаркт мозгового слоя и почечного сосочка с отторжением некротических масс Токсическая нефропатия ОПП при введении Rtg-контрастных, аб и другие медикаменты

Распространенность ДН в С. -Петербурге и Ленинградской обл. при СД I типа (476 чел. )

Распространенность ДН в С. -Петербурге и Ленинградской обл. при СД II типа (476 чел. )

Определение хронического пиелонефриат острое или хроническое инфекционное заболевание почек с локализацией воспалительного процесса в интерстиции и верхних отделах мочевыводящих путей

Этиология ИМП 1. 70% 2. 72% 4. 08% 5. 87% E. coli 5. 10% 6. 46% 9. 10% 64. 57% Klebsiella spp.

Диагностика ИМП Жалобы: общего характера- слабость, недомогание, потеря аппетита, головокружение, бессонница, головная боль повышение температуры Внепочечные синдромы: ü болевой синдром (абдоминальный, поясничный) ü артериальная гипертензия ü отеки ü интоксикация Почечные синдромы: Ø Нарушения мочеиспускания Ø Поллакиурия, никтурия Ø Изменения в анализах мочи,

Характер болевого синдрома Предполагаемый диагноз Сопровождаются значительным повышением температуры, Инфекция мочевых дизурией, пиурией, бактериурией путей Сопровождаются болями в области таза, иррадиируют в Конкременты МПС бедро, яичко, макрогематурия Сочетаются с болями внизу живота, патологическими Заболевания женских выделениями из половых путей, нарушениями половых путей менструального цикла, редко рвота Иррадиируют из правой подвздошной области, умеренное Острый повышение температуры, рвота, запор или диарея, ретроцекальный симптомы раздражения брюшины аппендицит Иррадиируют из правого подреберья, тошнота, рвота Холецистит желчью, сухость и горечь во рту, повышение температуры с ознобом, часто провоцируются погрешностью в диете Постоянные, длительные, сильные боли в верхнем отделе панкреатит живота, часто опоясывающего характера, повторная рвота, не приносящая облегчение, поносы Стреляющие боли, усиливающиеся при движении, Заболевания опорно- поворотах туловища, иррадиируют в ногу, болезненность двигательного паравертебральных точек при пальпации, нормальная аппарата температура

Диагностика хронического пиелонефрита l изменения мочевого осадка : лейкоцитурия различной степени выраженности, бактериурия , протеинурия до 1 г/сут , бактерий покрытых антителами ( antibody-coated bacteria ) , снижение относительной плотности мочи

Бактериурия Для выявления бактерий в моче существуют: v ориентировочные методы: микроскопия, химические тесты (нитритный тест) v бактериологические тесты -посев мочи на стерильность

Посев мочи обязательно проводят при: l отрицательных результатах экспресс-диагностики (нитритный тест) у пациентов с подозрением на острый пиелонефрит. l отсутствии положительной динамики у амбулаторных больных острым пиелонефритом через 5 -7 дней от начала эмпирической антимикробной терапии. l рецидиве инфекции мочевыводящих путей. l У госпитализированных больных по поводу инфекции мочевыводящих путей (при поступлении). l У пациентов с высоким риском осложнённой инфекции мочевыводящих путей (пациенты с аномалиями развития мочевых путей и иммунодефицитными состояниями, мужчины с простатитом или доброкачественной гиперплазией предстательной железы и пр. )

Бактериурия Значимая бактериурия ( > 10³ КОЕ уропатогена /мл в средней порции мочи (СПМ) при остром неосложненном цистите у ♀; > 10. 4 КОЕ уропатогена /мл в СПМ при остром пиелонефрите у ♀; > 10. 5 КОЕ уропатогена /мл в СПМ у ♀ или > 10. 4 КОЕ уропатогена /мл в СПМ у ♂ или в моче у ♀, полученной с помощью катетера "малая" бактериурия бессимптомная бактериурия (выделение одного и того же штамма уропатогена ( в большинстве случаев определяют только род бактерий) в 2 образцах, взятых с интервалом > 24 час в количестве > 10. 5 КОЕ/мл контаминация (бактериальное загрязнение и момент заражения )

Диагностика хронического пиелонефрита l рентгенологическ ое обследования почек: внутривенная и инфузионная урография. Характерным для пиелонефрита является увеличение ренально-кортикального индекса ( > 4), а также уменьшение толщены паренхимы почек на полюсах (симптом Ходсона). l радиоизотопных методов (ренография, динамическая компьютерная сцинти - графия), l ультразвуковые методы.

Схема симптома Ходсона Нормальный контур почки

Определение ренально - кортикального индекса (РКИ) C x D РКИ = A x B В норме РКИ = 0, 37 -4, 0 С А A – длинна почки B – ширина почки С – длина чашечно - лоханочной системы D – ширина чашечно - D лоханочной системы B

Изотопная ренография 0, 1 -0, 4 мкюри/кг гипуран l Высота васкулярной фазы l Секреторный индекс- высота 2 мин. /высота васк. фазы = 1. 25 l Т max=2 -6 мин. l Т 1/2 - до 18 мин. l Т появления в мочевом пузыря-до 6 мин. l К-во в мочевом пузыре- за 30 мин. до 45% l Соотношение между активностью кровяного русла 16 мин/4 мин. – 45 - 60%

ДМСА-сцинтиграфия 99 m. Тс-ДМСА (2, 3 - димеркаптосукцинатацетат) 1. дефект полюса почки (60%); 2. боковые клиновидные дефекты (4%); 3. рассеянные множественные дефекты (21%); 4. увеличение размеров почки без наличия дефектов (15%).

Этиологическое лечение Антибиотики –β- лактамы (амоксиклав), цефалоспорины III (цефиксим, цефтибутен, цефподоксима проксетил- большая активность против грамотрицательных, продуцирующих бета- лактамазы бактерий), карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды, тетрациклины, линкозамины, левомицетин, фосфомицин (фосфоцин, монурал-только ИМП нижних путей) Сульфаниламиды –уросульфан, Бактрим (бисептол) Хинолоны-I поколение: налидиксовая кислота (невиграмон); оксолиновая кислота (грамурин); пипемидиевая кислота (палин). II поколение (фторхинолоны): ципрофлоксацин (ципробай); офлоксацин (таривид); пефлоксацин (абактал); норфлоксацин (нолицин, норбактин); ломефлоксацин (максаквин); эноксацин (пенетрекс); левофлоксацин Нитрофурановые соединения –Фурадонин, Фурагин, фурамаг Хинолины (производные 8 -оксихинолина)-Нитроксолин (5 -НОК)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Fo sf om yc in 99. 3 M ec illi na m 95. 7 N itr of ur an to in 91. 7 C ip ro flo xa ci n N 87, 4 al id ix is a ca d. 82. 7 Am Россия (ДАРМИС) ax i/c la v. 83 C ef ur ox i m e 83. 4 TM P- SM X Чувствительность E. coli (%) 69. 4 Am pi ci llin 42

Препараты и их дозы, используемые для лечения пиелонефрита Препарат Путь введения Разовая доза /к-во сут. Суточная доза Амоксициллин Per os; в/м; в/в 500 мг-1 г/ 3 раза 2 -12 г карбенициллин Per os; в/в 500 мг/4 -6 раз 2 -10 тикарциллин в/м; в/в 25 -33 мг/кг 6 раз или 38 - 50 мг/кг 4 раза в сут азлоцилин в/м; в/в 80 -150 мг/кг/ 4 раза 12 -20 г пиперациллин в/м; в/в 100 -200 мг/кг/2 -3 р. 4 -6 г Аугументин Per os; в/м; в/в 250/500/ 3 раза 2 -12 г (250/500/850+125 мг) Тиментин (3 г+100 мг) в/в 3 /4 -6 раз 12 -20 г Тазоцин (3 г+100 мг) в/в 3 /4 -6 раз 12 -20 г ципрофлоксацин Per os; в/в 250 -500 мг/2 раза 1 -3 г левофлоксацин Per os; в/в 250 -500 мг/1 -2 раза 500 мг-2 г норфлоксацин Per os 200 -400 мг/1 -2 раз 400 мг-1, 2

Превосходство левофлоксацина среди ФХ по биодоступности и по выведению с мочой ац кс ло ф ин ево л

Оптимум p. H мочи для действия Оптимум антибактериальных препаратов 9 Эритромицин, гентамицин сизомицин 8 7 Цефалоспорины, p. H тетрациклины, 6 палин Налидиксовая к -та, ампицилин 5 -НОК, нитрофураны 5 3 2

Чувствительность различных микроорганизмов E. coli левомицетин, ампициллин, цефалоспорины, карбенициллин, тетрациклины, налидиксовая кислота, нитрофурановые соединения, са, фосфацин, нолицин, палин Enterobacter левомицетин, гентамицин, палин; тетрациклины, цефалоспорины, нитрофураны, налидиксовая кислота. Proteus ампициллин, гентамицин, карбенициллин, нолицин, палин; левомицетин, цефалоспорины, налидиксовая кислота, нитрофураны, сульфаниламиды Staphylococcus оксациллин, метициллин, цефалоспорины, гентамицин; тетрациклины, нитрофураны. Mycoplas тетрациклины, эритромицин Enterococcus ампициллин; карбенициллин, гентамицин, тетрациклины, нитрофураны.

Механизм действия фурамага

Лекарственные взаимодействия Активность фурамага снижается под влиянием хинолонов При сочетании с левомицетином, ристомицином и сульфаниламидами возрастает риск угнетения кроветворения (особенно у больных с Г 6 ФД недостаточностью) Не рекомендуется сочетать с препаратами «подкисляющими» мочу (аскорбиновая кислота, кальция хлорид)

Иммуноактивные препаратами В нескольких рандомизированных исследованиях была показана большая эффективность ОМ-89 (Уро. Ваксом) - лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli. Препарат выпускается в капсулах, каждая из которых содержит 6 мг стандартизированных иммуностимулирующих фракций. дозирования во всех исследованиях заключался в назначении 1 капсулы в день в течение 90 дней.

Пробиотики - лактобациллы L. rhamnosus GR-1 и L. reuten RC-14 - Лактобактерин Живые лактобактерии, входящие в препарат, обладают анта- гонистической активностью в отношении широкого спект-ра патогенных и условно-патогенных бактерий (включая стафилококки, протей, энтеропатогенную кишечную па-лочку), нормализуют пищеварительную деятельность ЖКТ, улучшают обменные процессы, способствуют восстанов-лению естественного иммунитета. Суппозитории вагинальные (по 1 супп. 2 раза в день в течение 5– 10 сут ): дисбактериоз урогенитального тракта, в т. ч. при воспалитель-ных заболеваниях мочеполовых путей инфекционной и неинфекцион-ной природы — гонорея, урогенитальный хламидиоз, урогенитальный герпес, бактериальный вагиноз (гарднереллез), гормонозависимые кольпиты (сенильные и др. );

Применение НПВС Оказывают противовоспалительное действие в связи с уменьшением энергетического обеспечения участка воспаления, снижают капиллярную проницаемость, стабилизируют мембраны лизосом, вызывают легкое иммунодепрессантное действие, жаропо-нижающий и обезболивающий эффект.

фосфолипаза А 2, С арахидоновая монооксигеназа кислота липооксигеназа циклооксигеназа 1, 2 эпоксиды лейкотриены простагландины • перекисное простациклины окисление липидов тромбоксан • секреция слизи в бронхах • реактивность • тонус сосудов бронхов • проницаемость сосудов • сокращения гладких • активность тромбоцитов мышц • регуляция секреции слизи/кислоты в желудке

циклооксигеназный путь распада арахидоновой к-ты НПВС арахидоновая НПВС кислота ЦОГ 1 ЦОГ 2 конституцио- экспрессируемая нальная в большинстве органов и преобладает при тканей (PG: D 2, E 2, I 2, F 2; TXA 2) стрессе, воспалении • основной компонент защиты • воспаление желудка • лихорадка • активация тромбоцитов • боль • синтез NO в эндотелии • регуляция почечного сосудов кровотока • регуляция тонуса сосудов в почках • секреция электролитов почками • стимуляция синтеза ренина

Классификация ИЦОГ l неселективные (стандартные) НПВП (индометацин, ибупрофен, диклофенак и другие) l преимущественные ингибиторы ЦОГ– 2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак, набуметон) l селективные ингибиторы ЦОГ– 2, или коксибы (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, а также деракоксиб, тиракоксиб, цимикоксиб).

Частота НПВС-индуцированного повреждения почек • Серьезные НПР 1 -5% • У пациентов с ф-ми риска до 20% Изменение частоты регистраци НПВС- индуцированного повреждения почек после введения ограничений на безрецептурные НПВС Количество пациентов с аналгетическую ТПН, имеющих нефропатию % Gault et al, 1998

Все ли НПВС вызывают повреждения почек? • Повреждающее действие неспецифично • Ранжировать ЛС по степени воздействия невозможно; • Индометацин и фенопрофен считают более токсичными (Harirforoosh et al 2009) • Аспирин даже в «кардиологических» дозах может вызывать повышение креатинина (4%) и азота мочевины (17%) у пожилых (Seagal et al); • Парацетамол вызывает повреждение почек при передозировке за счет формирования токсичных метаболитов

Факторы риска нефротоксичности НПВС • Применение нескольких НПВС одновременно; • Применение высоких доз (аспирин > 160 мг; парацетамол > 3 г/сут) • Применение НПВС с длительным периодом полувыведения • Пожилой возраст • Наличие гипоальбуминемии • Предсуществующее нарушение фильтационной способности почек

Показания к антибиотикопрофилактике Абсолютные: а) пузырно-мочеточниковый рефлюкс; б) ранний возраст; в) частые обострения пиелонефрита (три и более в год) вне зависимости от наличия или отсутствия пузырно-мочеточникового рефлюкса. Относительные: частые обострения цистита.

Схемы профилактики рецидивов 1. Прием низких доз антибактериальных средств однократно на ночь 2. Однократный прием антибиотика после полового акта 3. Самостоятельный прием антибиотика при появлении клинической симптоматики 4. У женщин в постменопаузальном периоде — периуретральное и интравагинальное применение гормональных кремов

Дозы а/б препаратов- постоянная профилактика Ко-тримоксазол 240 мг ежедневно Сочетать с фолиевой кислотой (20 -30 мг/нед. ) для Ко-тримоксазол 240 мг 3 раза в нед. профилактики нейтропении Триметоприм 100 мг ежедневно Фурамаг 50 мг ежедневно Фурамаг 100 мг ежедневно Цефаклор 250 мг ежедневно Цефалексин 125 мг ежедневно Цефалексин 250 мг ежедневно Норфлоксацин 200 мг ежедневно Ципрофлоксацин 125 мг ежедневно

Лечение РИМП v Лечение ИМП полными курсовыми дозами антимикробных препаратов v Монурал 3 г – одна доза каждые 10 дней в течение 3 -х месяцев или v Фурамаг 100 мг х 2 раза в сутки 7 дней или v Норфлоксацин 400 мг х 2 раза в сутки 5 дней или v Левофлоксацин 500 мг х 1 раз в сутки 5 дней или v Ципрофлоксацин 250 мг х 2 раза в сутки 5 дней или v Цефиксим 400 мг х 1 раз в сутки 7 дней

Методы ренопротекции при ДН l Интенсивная коррекция гипергликемии l Специфическая ренопротекция: - ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II; l Неспецифическая кардио-ренопротекция: - нормализация артериального давления; - коррекция дислипидемии; - малобелковая диета; - лечение анемии; - прекращение курения; - ограничение опасных лекарственных средств.

Целевые значения контроля гликемии СД типа 1 l DCCT (Diabetes Control and Complication Study)-1441 б- ной, 1984 -1993; - интенсивный контроль гликемии (Hb. A 1 c- 7. 2%) снизил развитие МАУ у 34% (первичная профилактика) и снизил уровень МАУ на 43% (вторичная профилактика) l EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)- 1349 ч-к, снижение относительного риска развития МАУ составило 59% (р<0, 0001), риск развития ПУ снизился на 84% Длительное поддержание уровня Hb. A 1 c ≤ 7% позволяет предупредить развитие и прогрессирование ДН.

Целевые значения контроля гликемии СД типа 2 l ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) – 11140 ч-к СД 2 типа (≈ 8 лет) и высоким риском ССО. Через 5 лет – В группе интенсивного контроля Hb. A 1 c -6, 5%; против -7, 3% l основные микро-и макрососудистые осложнения снизились на 10% (р = 0, 013); l Микрососудистые осложнения на 14% (р=0, 01) l Уровня МАУ на 9% (р=0, 018) l Уровня ПУ на 30% (р< 0. 001) l ACCORD (Action to Control Cardi. Ovascular Risk in Diabetes)- более строгий контроль гликемии Hb. A 1 c ≤ 6, 0% привел к увеличению числа смертельных ССО.

Инсулинотерапия Экзогенный инсулин выводится почками СКФ > 50 мл/мин- доза не меняется СКФ 50 -10 мл/мин – доза на 25% СКФ < 10 мл/мин – доза на 50%

ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ Препараты короткого и быстрого действия Начало- 45 мин; пик – 2 час; длительность – 6 час; АКТРАМИД МС И НМ (Россия) ИЛЛЕТИН-2 -РЕГУЛЯР и ХУМУЛИН-РЕГУЛЯР ЭЛИ ЛИЛЛИ (США) ИНСУМАН-НОРМАЛЬ (Хсхет) БЕРЛИНИНСУЛИН Н-НОРМАЛЬ (Берлин-Хеми) (Берлин-Хеми Препараты средней продолжительности действия Начало – 3 час; пик – 6 час; длительность – 13 час. ПРОТОФАН ФС и НМ (Россия) ХМУЛИН-БАЗАЛЬ ИЛЛЕТИН-2 (Хсхет) БЕРЛИНИНСУЛИН-Н-БАЗАЛЬ (Берлин-Хеми) Препараты длительного действия Начало – 4 -6 час; длительность – 28 -36 час; УЛЬТРАТАРД НМ (Россия) ХУМУЛИН-УЛЬТРАЛЕНТА (Хсхет)

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Снижение всасывания глюкозы в кишечнике: • диета с низким гликемическим индексом • волокна и клетчатка в виде пищевых добавок • ингибиторы α-глюкозидаз−акарбоза, глюкобай, эмиглитат, миглитол гуарем, бигуаниды (буфармид или силибан и бутармид, метформин) Препараты, непосредственно стимулирующие образование инсулина или его секрецию, которые повышают внутриклеточный уровень ц. АМФ и влияют на активность К+ и Са++ каналов: • препараты сульфанилмочевины – гликлазит (диабетон), глибенкла- мид (манинил) • производные ациламиноалкилбензойной кислоты Препараты, имитирующие действие глюкозы на секрецию инсулина: • 2, 4 -диамино-5 -циан-6 -бромпиридин и его аналоги • желудочный ингибиторный полипептид и его аналоги • глюкагоноподобный пептид-1 и его аналоги Препараты ингибирующие продукцию глюкозы печенью: • метилпальмоксират • никотиновая кислота • гидразины

Бигуаниды – МЕТФОРМИН Механизм действия- устраняет инсулинорезистентность печени и периферических тканей. Ограничение- состояния, связанные с риском развития лактат-ацидоза (сердечная и дыхательная недоста- точность, алкогольная болезнь, патология почек). Противопоказан при снижении СКФ < 60 мл/мин, Сrpl >250 мкмоль/л.

Тиазолиндионы (глитазоны) Препараты- розиглитазон (авандиа) пиоглитазон (актос) Механизм действия – синтетические лиганды γ-рецепторов. Рецепторы расположены в ядрах клеток жировой и мышечной ткани, сердечной мышцы, печени и почек. Соединившись с PPAR-γ, изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В присутствии инсулина активируется транспорт глюкозы и свободных жирных кислот. Побочное действие – развитие периферических отеков в следствии задержки натрия и воды, опасность развития сердечной недостаточности.

Препараты сульфонилмочевины I поколения – букарбан, хлорпропамид II поколения-глибекламид (манинил), глипизид (глюкотрол), глимепирид (амарил), гликлазид (диабетон, диабетон МВ), гликвидон (глюренорм) Механизм действия- стимулирует выделение инсулина β-клетками, повышает чувствитель- ность β-клеток к глюкозозависимому инсулино- тропному полипептиду. Повышает чувствитель- ность тканей к инсулину за счет стимуляции ак- тивности тирозин-киназы инсулиновых рецепто- ров.

Несульфонилмочевинные секретогоги Репаглинид(новонорм), натеглинид (старликс). Механизм действия- стимуляторы секреции инсулина короткого действия. Прием перед едой.

Инкретины Эксенатид (баета-п/к), ситаглиптин (янувия) Механизм –имитация действия глюкагоноподобного пептида -1(ГПП-1), стимулирующего глюкозозави- симую секрецию инсулина; блокада ДПП-4 типа, фермента, разрушающего ГПП-1.

Ингибиторы α-глюкозидазы Акарбоза (глюкобай) Механизм- конкурентная блокада ферментов ЖКТ, участвующих в расщеплении и всасывании углеводов. Длительно не применяется.

препарат Путь Экскреция с Применения у б-х с ХБП III-V выведения мочой метформин почки 90% противопоказан ролиглитазон печень < 1% Коррекции дозы не требуется (п/п при СН) пиоглитазон печень 15 -30% Глибенкламид (манинил) Печень, почки 50%, активные Не рекомендуется метаболиты Глипизид (глюкотрол, Печень, почки 70% (10%-акт. мета- Требуется коррекция дозы для глюкотрол XL) болиты; 60% -неакт. ) Глимепирид (амарил) Печень, почки 60%(частично акт. С осторожностью Метаболиты) Гликлазид (диабетон) Печень, 70% (неакт. метаб. ) почки Препарат выбора, коррекции гликвидон печень 5% дозы не требуется репаглинид печень < 10% натеглинид Печень, почки 83% акт. метаболиты Требуется коррекция дозы Эксенатид (пк) почки В виде метаболитов Коррекция дозы при СКФ<30 ситаглиптин Почки/печень 79% в неизмен. виде Коррекция дозы при СКФ<30 акарбоза кишечник < 2% Нет данных

Показатели компенсации углеводного обмена (Нb. А 1 с, %) Стадия ДН СД I типа СД II типа НАУ 9, 6 8, 2 МАУ 10, 76 9, 26 ПУ 10, 38 10, 04 ХБП 4 -5 ст. 10, 07 9, 44 ср. уровень 9, 98 8, 59 М. В. Шестакова, И. И. Дедов –Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. стр. 57

Методы ренопротекции l Специфическая ренопротекция: - ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II l Неспецифическая кардио-ренопротекция: - нормализация артериального давления; - коррекция дислипидемии; - малобелковая диета; - лечение анемии; - прекращение курения; - ограничение опасных лекарственных средств.

КОМПОНЕНТЫ РАЗВИТИЯ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ l ПОВЫШЕНИЕ АКТИВНОСТИ СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ l РОСТ АКТИВНОСТИ РААС l ГИПЕРНСУЛИНЕМИЯ (ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ II ТИПА) l СОСУДИСТЫЙ И НЕСОСУДИСТЫЙ ФИБРОЗ ПОЧЕК l АКТИВАЦИЯ ЭНДОГЕННЫХ ДИГИТАЛИСПОДОБНЫХ НАТРИУРЕТИКОВ

ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ ПОВЫШЕНИЯ АД ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ l НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ l СНИЖЕНИЕ ОЦК (САХАРНЫЙ ДИАБЕТ I ТИПА) l ГИПЕРГЛИКЕМИЯ (БОЛЬШЕ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ I ТИПА) l НАРУШЕНИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА – АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИОСКЛЕРОЗ l НАРУШЕНИЕ ВНУТРИПОЧЕЧНОЙ УРОДИНАМИКИ

Гипергликемия, активность РАС и развитие внутриклубочковой гипертензии Релаксация Констрикция Приносящая Выносящая артериола артериола Глюкоза Ангиотензин II Глюкагон Катехоламины Гормон роста Тромбоксан А 2 Простациклин Эндотелин 1 Оксид азота (NO) Внутриклубочковая гипертензия

Циркулирующие и тканевые РААС Циркулирующие РААС Тканевые РААС Краткосрочные эффекты Долгосрочные эффекты Гиперактивация ØЗадержка воды и натрия РААС Ø Внутриклубочковая гипертензия ØВазоконстрикция Ø Гломерулосклероз Ø↑ АД Ø Ремоделирование, гипертрофия миокарда Хроническая активация тканевой Ø Ремоделирование, РААС приводит к поражению гипертрофия сосудистой стенки органов - мишеней РААС = ренин-ангиотензин-альдостероновая система, АД = артериальное давление Laragh J. H. et al. AJH 2003; 16: 407– 415

Доза при СКФ 10 -30 Стандартная доза, Препарат Т, час Почечная экскреция, % мл/мин/1, 73 м 2, мг/сут/кратность приема Содержащие сульфгидрильную (SH) группу Каптоприл 2 95 25 -100/3 6, 25 -12, 5/3 Беназеприл 11 85 2, 5 -20/2 2, 5 -10/2 Зофеноприл 4, 5 60 7, 5 -30/2 Содержащие карбоксильную группу Эналаприл 11 88 2, 5 -20/2 Периндоприл 27 -60 75 4 -8/1 2 -4/1 Рамиприл 8 -14 85 2, 5 -10/1 1, 25 -5/1 Цилазаприл 8 -24 80 2, 5 -5/1 0, 5 -2, 5/1 Квинаприл 2 -4 75 10 -40/1 2, 5 -5/1 Лизиноприл 12 70 2, 5 -10/1 2, 5 -5/1 Трандолаприл 16 -24 15 1 -4/1 0, 5 -1/1 Спираприл 40 50 3 -6/1 Моэксиприл 10 7 3, 75 -30/1 Содержащие фосфорильную группу Фозиноприл 12 50 10 -40/1

Фармакокинетические показатели АРА II необходимость коррекции стартовой дозы при нарушенной функции почек Препарат Время Почечная Стандартная Доза при СКФ 10 -30 действия экскреция, доза, мл/мин/1, 73 м 2, (час) % мг/сут/кратность приема Валсартан 6 -7 30 80 -160/1 контроль креатинина сыворотки при ККр < 10 мл/мин Ирбесартан 11 -15 20 150 -300/1 Нет Кандесартан 4/9 -29 33 4 -16 мг/1 4 мг/сутки при СКФ < 30 мл/мин Лозартан 2/6 -9 43 50 -100/1 Нет Олмесартан 14 -16 40 20 -40/1 Снижение при ККр < 30 мл/мин Телмисартан 9 -17 2 40 -80/1 Нет

Рекомендованные интервалы мониторирования побочных эффектов ИАПФ и АРА II после начала терапии, увеличения дозы или достижения целевого АД Начало терапии/увеличение Достижение целевого дозы АД/неизменнная доза Интервал, нед. 4 -12 2 -4 ≤ 2 24 -48 12 -24 4 -12 120 - 110 - САД, мм рт. ст. ≥ 120 110 -119 < 110 129 119 СКФ, ≥ 60 30 -59 < 30 ≥ 60 30 -59 < 30 мл/мин/1, 73 м 2 Раннее снижение СКФ, < 15 15 -30 > 30 < 15 ≥ 15 % К, мэкв/л ≤ 4, 5 4, 6 -5, 0 > 5

Осторожно!!! l Терапию ИАПФ и АРА II у больных с гипотонией - систолическое АД (САД) < 90 мм рт. ст, уровнями калия > 5 ммоль/л, Кр сыворотки > 221 мкмоль/л (2, 5 мг/дл ) l Транзиторное снижение СКФ в начале лечения является ожидаемым. Снижение СКФ > 30% от исходного уровня требует коррекции дозы. l ИАПФ и АРА II необходимо отменить при уровне Кр сыворотки > 265 мкмоль/л (3 мг/дл) или при его повышении > 50% от исходного, а также при гиперкалиемии (калий > 6 ммоль/л) l Беременность !!!

Принцип обратной связи в регуляции РААС Почки · Вазоконстрикция в Ангиотензиноген клубочке · Воспаление · Фиброз Ренин Ангиотензин I Сердце · Гипертрофия · Фиброз АРП АПФ · Вазоконстрикция Обратная связь и. АПФ Ангиотензин II Сосуды БРА · Гиперплазия гипертрофия AT 1 рецептор · Воспаление · Окисление липидов · Фиброз Эффекты Мозг · Вазоконстрикция РААС = ренин–ангиотензин–альдостероновая система БРА = блокаторы рецепторов ангиотензина II и. АПФ = ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) АТ 1 = рецептор ангиотензина II 1 -ого типа Adapted from: D. N. Müller , F. C. Luft. Clin J Am Soc Nephr 1: 221 -228, 2006. doi: 10. 2215/CJN. 0121005 АРП = активность ренина плазмы

Прямой ингибитор ренина Расилез действует в начальной точке активации РААС и уменьшает АРП Почки Прямой ингибитор ренина · Вазоконстрикция в клубочке · Воспаление Ангиотензиноген · Фиброз Ренин Сердце Ангиотензин I · Гипертрофия АПФ-независимые пути · Фиброз АР · Вазоконстрикция П АПФ и. АПФ Обратная связь Сосуды · Гиперплазия Ангиотензин II гипертрофия БРА · Воспаление AT 1 рецептор · Окисление липидов · Фиброз Мозг · Вазоконстрикция Эффекты РААС = ренин–ангиотензин–альдостероновая система БРА = блокаторы рецепторов ангиотензина II и. АПФ = ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) АТ 1 = рецептор ангиотензина II 1 -ого типа Adapted from: D. N. Müller , F. C. Luft. Clin J Am Soc Nephr 1: 221 -228, 2006. doi: 10. 2215/CJN. 0121005 АРП = активность ренина плазмы

Методы ренопротекции l Специфическая ренопротекция: - ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II l Неспецифическая кардио-ренопротекция: - нормализация артериального давления; - коррекция дислипидемии; - малобелковая диета; - лечение анемии; - прекращение курения; - ограничение опасных лекарственных средств.

Целевые уровни АД l ХБП 3 -5 стадий является АД < 130/80 мм рт. ст, l при наличии протеинурии - АД < 125/75 мм рт. ст. l у больных СД-2 АД < 120/80 мм рт. ст. Сейчас – целевой уровень для всех больных, в том числе с СД – 130/80 мм рт. ст. (Joint National Committee VII -2003; NKF KDOQI-2007; Российское общество эндокринологов и Всероссийское научное общество кардиологов *ВНОК-2002 -2007 г. г. ) Для достижения целевого АД могут быть использованы все классы анти- гипертензивных препаратов, при этом подавляющему большинству пациентов требуется комбинированная терапия. Все пациенты с ХБП должны получать ингибиторы ангиотензин-превра- щающего фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотен- зина II (АРА II) (уровень доказанности А), большинству пациентов требуется диуретик (уровень доказанности А). Выбор третьего препарата зависит от наличия сопутствующих состояний и показаний для назначения того или иного класса (уровень доказанности В).

Диуретики v Диуретики требуются большинству пациентов с ХБП для достижения целевого АД (уровень доказанности А). v Больным с СКФ > 30 мл/мин/1, 73 м 2 показано назначение тиазидных диуретиков однократно в сутки v при СКФ < 30 мл/мин/1, 73 м 2 - петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида) 1 -2 раза в сутки. Тиазидные диуретики неэффективны при СКФ < 30 мл/мин/1, 73 м 2 v при наличии отеков может быть назначена комбинация тиазидного и петлевого диуретиков. v Калий-сберегающие диуретики должны быть использованы с осторожностью при ХБП 4 -5 стадий (СКФ < 30 мл/мин/1, 73 м 2). v У всех пациентов, получающих диуретики, следует мониторировать АД, СКФ и концентрацию калия в сыворотке крови. Интервал повторной оценки указанных параметров зависит от их исходных показателей

Бета-адреноблокаторы (механизмы действия) l Уменьшение ЧСС и СВ l Снижение сократимости миокарда l Блокада секреции ренина l Центральное угнетение симпатического тонуса l Блокада постсинаптических периферических β- рецепторов l Конкурентный антагонизм с КА за рецепторное связывание l Повышение уровня простагландинов l Повышение барорецепторной чувствительности

Классификация β блокаторов Селекти- ВСМА Липофиль Периф. вазодил препарат вность -ность ятация Пропранолол β 1 β 2 0 высокая (анаприлин, обзидан) Надолол (коргард) β 1 β 2 0 низкая Пиндолол (вискен) β 1 β 2 ++β 2 высокая + Тимолол (тимоптик) β 1 β 2 0 высокая Атенолол (танорик) β 1 0 низкая Бетаксолол (локрен) β 1 0 умеренная Бисопролол (конкор) β 1 0 умеренная Метопролол (беталок) β 1 0 высокая Небиволол (небилет) β 1 0 умеренная + Ацебуталол (ацекор) β 1 + β 1 умеренная Целипролол (селектол) β 1α 2 + β 2 умеренная + Карведилол (дилатренд) β 1 β 2 α 1 0 умеренная + Лабеталол β 1 β 2 α 1 +β 2 низкая + Дилевалол β 2 α 1 +β 2 умеренная +

Побочные эффекты β блокаторов , связанные с блокадой β 2 адренорецепторов Побочный эффект механизм Нарушение толерантности к Снижение секреции инсулина и повышение глюкозе (диабетогенный) инсулинорезистенстности на 25 -30% Дислипидемия (↑ ТГ; Снижение активности ЛПЛ, расщепление ↓Хс. ЛПВП) ТГ до св. ЖК Нарушение распознавания Снижение выброса КА, опосредующих гипогликемии симптомы гликемии) Затрудненный выход из Торможение механизмов высвобождения гипогликемического глюкозы в кровь (гликогенолиза в печени и состояния мышцах и глюконеогенеза в печени), подавление секреции глюкагона Ухудшение течения перифе- Артериальная вазоконстрикция рической ангиопатии

Основные группы блокаторов кальциевых каналов (БКК) Группа 1 поколение 2 поколение 3 поколение Дигидропи- Нифедипин Амлодипин ридины Никардипин SRGITS Бенидипин Исрадипин Фелодипин ER Манидипин Никардипин SR Нитрендипин Бензотиа- Дилтиазем SR зепины Фенилалкил- Верапамил SR амины Галлопамил ER – с длительным высвобождением вещества, GITS – желудочно- кишечная терапевтическая система, SR - с замедленным высвобождением действующего вещества

Влияние на внутриклубочковую гемодинамику дигидропиридины верапамил ИАПФ Внутриклубочко вое давление ↑ ↓ ↓↓ альбуминурия ↑ ↓ ↓↓ Мезангиальный матрикс ↑ ↓ ↓↓

Стратегия антигипертензивной терапии при СД