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DIU Bujumbura 2008 TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE DIU de DIU Bujumbura 2008 TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE DIU de Bujumbura Novembre 2008 Médecins promotion 3 Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes

DIU 2008 généralités l Effet secondaire des ARVs particulièrement des INTI (NUC) l Problème DIU 2008 généralités l Effet secondaire des ARVs particulièrement des INTI (NUC) l Problème de toxicité à long terme des ARVs Problème clinique de diagnostique difficile l û Présentations diverses et atypiques • Forme aiguë : acidose lactique • Forme chronique avec atteinte d’organe(s) – Nerfs, muscles, foie, … • Forme chronique systémique : asthénie, lipodystrophie û Pronostic vital parfois en jeu l Intérêt d’un diagnostic précoce 2

DIU Bujumbura 2008 1. Fonctions mitochondriales DIU Bujumbura 2008 1. Fonctions mitochondriales

DIU 2008 Qu’est-ce qu’une mitochondrie ? Mitochondrie • Usine énergétique • Une cellule renferme DIU 2008 Qu’est-ce qu’une mitochondrie ? Mitochondrie • Usine énergétique • Une cellule renferme des centaines de mitochondries • Possède son propre ADNmt Cellule 4

DIU 2008 Production de l’énergie cellulaire Dans la mitochondrie Dans le cytoplasme Phosphorylation oxydative DIU 2008 Production de l’énergie cellulaire Dans la mitochondrie Dans le cytoplasme Phosphorylation oxydative : Glycolyse : métabolisme anaérobie glycolyse aérobie Production performante d’ATP (1 glucose 36 ATP) Energie Production peu performante d’ATP (1 glucose 2 ATP + lactates) Peu d’énergie La mitochondrie génère la majorité de l’énergie cellulaire 5

DIU 2008 Production d’énergie : mitochondrie vs cellule Lorsque la production d’énergie passe de DIU 2008 Production d’énergie : mitochondrie vs cellule Lorsque la production d’énergie passe de la mitochondrie au cytoplasme, il y a plus de production d’acide lactique Production d’énergie : ATP Production d’acide lactique 6

DIU Bujumbura 2008 2. Biogenèse des mitochondries DIU Bujumbura 2008 2. Biogenèse des mitochondries

DIU 2008 L’ADN mitochondrial l Les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt) l Réplication DIU 2008 L’ADN mitochondrial l Les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt) l Réplication de l’ADNmt û uniquement d’origine maternelle û propre système de réplication û indépendant du cycle de la cellule û mode semi-conservatif û par l’ADN polymérase mitochondriale l L’ADNmt code pour des enzymes (protéines) intervenant dans la phosphorylation oxydative 8

DIU 2008 l Réplication mitochondriale L’ADNmt se réplique plus souvent que l’ADN nucléaire. û DIU 2008 l Réplication mitochondriale L’ADNmt se réplique plus souvent que l’ADN nucléaire. û Il y a donc plus de risque de voir apparaître des erreurs de réplication û Le taux de mutation de l’ADN polymérase est 17 fois plus élevé que celui des ADN polymérases nucléaires l A l’état normal, il existe un mélange d’ADN sauvage et d’ADN muté dans la mitochondrie 9

DIU 2008 L’ADN mitochondrial ne se divise pas également, il se répartit au hasard DIU 2008 L’ADN mitochondrial ne se divise pas également, il se répartit au hasard entre les cellules filles Anormal ADN Mt Normal ADN Mt Mutant Normal 10

DIU 2008 Séparation des mitochondries normales et mutantes Mitochondrie normale Cellule mère Mitochondrie mutante DIU 2008 Séparation des mitochondries normales et mutantes Mitochondrie normale Cellule mère Mitochondrie mutante Seuil 70% mutant 80% mutants MALADIE 60% mutants NORMAL Lors de la division cellulaire, chaque cellule fille obtient le même ADNn mais un ADNmt différent 40% mutants NORMAL 0% mutant NORMAL 11

DIU Bujumbura 2008 3. Impact des NRTI sur la mitochondrie in vitro DIU Bujumbura 2008 3. Impact des NRTI sur la mitochondrie in vitro

DIU 2008 La fonction ADN polymérases Transcriptase inverse du VIH Polymérase mitochondriale Responsable de DIU 2008 La fonction ADN polymérases Transcriptase inverse du VIH Polymérase mitochondriale Responsable de la synthése de l’ADN viral Responsable de la synthése de l’ADNmt Inhibées par les NRTI Capacité du NRTI à inhiber la réplication virale l l Capacité du NRTI à inhiber la synthèse de l’ADNmt Capacité à induire une toxicité mitochondriale 13

Polymérase ADNmt Protéines codées par l’ADNmt fonction Protéines codées par l’ADNmt Protéines codées par Polymérase ADNmt Protéines codées par l’ADNmt fonction Protéines codées par l’ADNmt Protéines codées par l’ADN nucléaire mitochondrie Polymérase NRTI ADNmt dysfonctionnement Brinkman K. & al. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. The Lancet : vol 354, Sept 25, 1999.

DIU 2008 Conséquences de l’inhibition de la réplication de l’ADNmt v. Dans un premier DIU 2008 Conséquences de l’inhibition de la réplication de l’ADNmt v. Dans un premier temps v déficit de production d’énergie v accumulation d’acide lactique v. Dans un second temps v mort cellulaire 15

¶ NRTI et inhibition de la l’ADN polymérase Capacité relative d’inhibition de la polymerase ¶ NRTI et inhibition de la l’ADN polymérase Capacité relative d’inhibition de la polymerase * DIU 2008 *1/Ki/Km Métabolites actifs triphosphorylés Martin JL & al. Effects of antiviral nucleoside analogs on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 : 38; 2743 -2749 16

Ë Inhibition de la synthèse de l’ADNmt DIU 2008 IC 50 (µM) ADNmt 3 Ë Inhibition de la synthèse de l’ADNmt DIU 2008 IC 50 (µM) ADNmt 3 TC >200 ABC* >100 ZDV >100 d 4 T 10 dd. C 0. 002 dd. I indéterminé dd. C > d 4 T > ZDV = ABC > 3 TC Martin JL & al. Effects of antiviral nucleoside analogues on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 : 38; 2743 -2749 * Daluge S & al. 1592 U 89, a Novel Carbocyclic Nucleoside analog with Potent, Selective Anti-Human Immunodeficiency Virus Activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, 451 : 1082 -1093 17

DIU 2008 % d’augmentation du taux d’acide lactique Í NRTI et production d’acide lactique DIU 2008 % d’augmentation du taux d’acide lactique Í NRTI et production d’acide lactique in vitro dd. C d 4 T AZT dd. I Jours de culture Chen CH & al. Effects of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogues on mitochondrial DNA and its implication for delayed toxicity. Molecular Pharmacology 1991 : 39; 625 - 628 K. Brinkman & al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors : mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998, 12 : 1735 -1744 18

DIU 2008 l Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (1) Exposition DIU 2008 l Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (1) Exposition aux ARVs : INTI surtout û Risque différent selon les INTI • Les plus à risque : ddc > ddi > d 4 T> AZT • Les moins à risque : 3 Tc, FTC, TDF, ABC û Dose des ARVs û Durée d’exposition : > 1 an û Associations : d 4 T + ddi ; ddi + TDF û Association à ribavirine (ddi et d 4 T ++) et peut être interféron (in vitro) 19

DIU 2008 Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (2) l ge DIU 2008 Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (2) l ge û dysfonctionnement mitochondrial préexistant l Sexe : F l Grossesse (dernier trimestre) l Surpoids l Prédisposition génétique ? ? ? l Survenue d’une IO ou évènement intercurrent : favorise la décompensation clinique 20

DIU Bujumbura 2008 4. Manifestations cliniques DIU Bujumbura 2008 4. Manifestations cliniques

DIU 2008 Pathologies mitochondriales Cœur Trouble de la conduction, Wolff Parkinson-Syndrome blanc Cardiomyopathie Muscle DIU 2008 Pathologies mitochondriales Cœur Trouble de la conduction, Wolff Parkinson-Syndrome blanc Cardiomyopathie Muscle squelletique Faiblesse, fatique myopathie, neuropathie ADN nucléaire S/unités Oeil neuropathie optique, ophtalmoplégie rétinopathie Phosphorylation oxydative Cerveau crises myocloniques, ataxie, AVC, démence, migraine Foie Hépatopathie Reins Syndrome de Fanconi, glomérulopathie ADN mitochondrial Pancréas Diabète ADN nucléaire Colon Pseudoobstruction Oreille interne Perte audiotion neurosensorielle Sang Syndrome de Pearson Interaction between Genes Encoded by Nuclear DNA and Those Encoded by Mitochondrial DNA is Oxidative Phosphorylation (NEJM September 7, 1995 Vol. 333, No. 10 Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston: Mitochondrial DNA and Disease, Donald R. Johns) 22

DIU 2008 Différence de toxicité en fonction des tissus (in vitro) Pour chaque tissu DIU 2008 Différence de toxicité en fonction des tissus (in vitro) Pour chaque tissu l Division cellulaire différente l Variation de production d’ADN mitochondrial l Rôle de la mitochondrie plus ou moins important l Atteinte mitochondriale variable selon le niveau de phosphorylation intracellulaire des NRTI l Comportement pharmacocinétique différent selon les NRTI û concentration de drogues différente 23

DIU 2008 Dysfonctionnements mitochondrial dûs aux NRTI Neurologique polyneuropathie d 4 T, dd. I DIU 2008 Dysfonctionnements mitochondrial dûs aux NRTI Neurologique polyneuropathie d 4 T, dd. I myopathie ZDV Musculaire cardiomyopathie ZDV, dd. I Hépatique stéatose, acidose lactique ZDV, dd. I, d 4 T, 3 TC (+/-) Gastro-intestinal pancréatite dd. I, d 4 T, 3 TC (+/-) Hématologique pancytopénie ZDV, dd. I Métabolique Lipoatrophie ZDV, d 4 T, dd. I 24

DIU 2008 Troubles hématologiques l AZT û anémie, neutropénie et leucopénie û réversible à DIU 2008 Troubles hématologiques l AZT û anémie, neutropénie et leucopénie û réversible à l’arrêt de l’AZT û nécessité d’une transfusion dans certains cas sévères û effets liés à l’ inhibition de la synthèse des cellules sanguines 25

DIU 2008 Forme aiguë : Acidose lactique l TRES RARE mais sévère (50% de DIU 2008 Forme aiguë : Acidose lactique l TRES RARE mais sévère (50% de mortalité) l Défaillance multiviscérale û AEG ++ û Dyspnée û Atteinte cardiaque, digestive, hépatique, û Insuffisance rénale û Atteinte neurologique (? ) : Sd Guillain-Barré like l Signes d’alerte : û Amaigrissement rapide û asthénie musculaire 26

DIU 2008 l Acidose lactique (suite) Diagnostic biologique : û Clinique û Lactates veineux DIU 2008 l Acidose lactique (suite) Diagnostic biologique : û Clinique û Lactates veineux : > 5 mmol/L, acidose métabolique, stéatose hépatique micro/macrovacuolaire) l Diagnostics différentiels : û Acidocétose diabétique û Choc septique û Intoxications à l’éthylène glycol û Toxémie gravidique 27

DIU 2008 Acidose lactique : Conduite à tenir En cas de prodromes digestifs ou DIU 2008 Acidose lactique : Conduite à tenir En cas de prodromes digestifs ou respiratoires l Bilan biologique sanguin û [lactates, lipase, bicarbonates, créatinine, transaminases, amylase, CPK, ionogramme, gaz du sang] l Arrêter les NRTI û tant que le diagnostic d ’acidose lactique n ’a pas été exclu 28

DIU 2008 l Formes chroniques avec atteintes d’organes Myopathies : AZT ++ û Fatigabilité DIU 2008 l Formes chroniques avec atteintes d’organes Myopathies : AZT ++ û Fatigabilité et myalgies puis amyotrophie et déficit moteur û Bio : ↑ CPK (en l’absence d’effort) û Anapath. : fibres musculaires altérées/mitochondries anormales l Cardiomyopathies (AZT, autres INTI possibles) û Diagnostic parfois difficile car autres causes possibles : VIH, hypovitaminose 29

DIU 2008 l Atteintes d’organes (suite) Neuropathie périphérique : D 4 T, ddi, (ddc) DIU 2008 l Atteintes d’organes (suite) Neuropathie périphérique : D 4 T, ddi, (ddc) û Axonale, sensitivo-motrice û Ascendante, symétrique û Dysesthésie/paresthésie orteils, plantes • Test sensibilité épicritiqu û (EMG) û CAT : NE PAS LAISSER EVOLUER +++ • Sinon : extension ascendante et douloureuse èArrêt ARV responsable et remplacement par une autre molécule, pas de baisse de posologie èTTT symptomatique 30

DIU 2008 Atteintes d’organes (suite) l Sd de Guillain Barré û asthénie musculaire intense DIU 2008 Atteintes d’organes (suite) l Sd de Guillain Barré û asthénie musculaire intense et rapide û atteinte respiratoire possible û Aggravation possible pdt qq jours malgré arrêt ARV û Diagnostic différentiel avec VIH 31

DIU 2008 Atteintes d’organes (suite) l Pancréatite û ddi ++, d 4 T û DIU 2008 Atteintes d’organes (suite) l Pancréatite û ddi ++, d 4 T û devenue rare depuis trithérapie (? ) l Atteinte rénale û Tenofovir û Tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) 32

DIU 2008 Atteintes d’organes (suite) l Atteinte hépatique û inhibition de la β oxydation DIU 2008 Atteintes d’organes (suite) l Atteinte hépatique û inhibition de la β oxydation : accumulation de triglycéride û stéatose macrovacuolaire û stéatohépatite (micro & macrovacuolaire) • Fréquence mal connue • Sous estimation probable : diagnostic difficile • Cytolyse inconstante – évocatrice si inexpliquée et persistance 33

DIU 2008 Formes chroniques systémiques l Tableau variable souvent « torpide » û fatigabilité DIU 2008 Formes chroniques systémiques l Tableau variable souvent « torpide » û fatigabilité musculaire • effort devenant difficile, myalgies, crampes, … û nausées, douleurs abdominales û amaigrissement inexpliqué rapide û lipoatrophie (apoptose du tissu adipeux) û diminution de la libido û sensation de vieillissement accéléré 34

DIU Bujumbura 2008 5. Traitements DIU Bujumbura 2008 5. Traitements

DIU 2008 l Principes thérapeutiques (1) Curatif : û acidose lactique : arrêt de DIU 2008 l Principes thérapeutiques (1) Curatif : û acidose lactique : arrêt de tous les ARVs +++ • Puis reprise en évitant si possible les INTI : 2 IP ; 1 IP + INNTI û formes chroniques : arrêt de l’exposition à/aux ARVs en cause Þ modification du traitement : • Éviter particulièrement AZT, d 4 T, ddi • Privilégier les moins toxiques • Voire si possible éviter les INTI • Si pas d’amélioration : arrêt de tout TTT ~ 1 mois, puis reprise sans INTI si possible 36

DIU 2008 Principes thérapeutiques (2) û efficacité variable : • Régression en qq semaines DIU 2008 Principes thérapeutiques (2) û efficacité variable : • Régression en qq semaines des manif. chroniques systémiques • Régression lente voire nulle pour lipoatrophie et atteinte d’organe • régression rapide dans l’acidose lactique (pas trop évoluée!) û aucune preuve d’efficacité des antioxydants, Vit B 2, carnitine 37

DIU Bujumbura 2008 6. Conclusions DIU Bujumbura 2008 6. Conclusions