Дисфункция эндотелия и расстройства ГЕМОСТАЗА Гильманов Александр Жанович

Дисфункция эндотелия и расстройства ГЕМОСТАЗА Гильманов Александр Жанович

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА • поддерживает жидкое состояние текущей по неповрежденным сосудам крови и способствует удержанию в ней форменных элементов, • в случае повреждения сосуда осуществляет остановку кровотечения и участвует в регенерации тканей сосудистой стенки. Основные компоненты системы гемостаза: 1. Сосудистая стенка (ЭНТ, суб. ЭНТ структуры) 2. Тромбоциты 3. Плазменные системы свертывания и противосвертывания.

СТЕНКА СОСУДА Долгов В. В. , Свирин П. В. , 2005

ЭНДОТЕЛИЙ Общая масса в организме – 1600 -1900 г Участвует в регуляции: • сосудистого тонуса - ответа гладкомышечных клеток на вазоактивные вещества, • гемостаза (активность ТЦ) и фибринолиза, • клеточного и гуморального иммунного ответа, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, миграции лейкоцитов в сосудистую стенку, • осуществляет барьерные функции.

ЭНДОТЕЛИЙ Синтезирует и поставляет в субэндотелий: • компоненты базальной мембраны, коллаген III / IV (микрофибриллы), эластин, ламилин, • протеазы и их ингибиторы, • тромбоспондин, фибронектин, витронектин, • гликозаминогликаны (гепарансульфаты), • фактор Виллебранда (v. WF).

ЭНДОТЕЛИЙ И ТОНУС СОСУДОВ

ЭНДОТЕЛИЙ И ГЕМОСТАЗ В НОРМЕ - МОЩНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ: • электростатическое отталкивание тромбоцитов одинаковый (+) заряд, • дезагреганты - ПГ I 2 (простациклин), NО, АДФаза, • синтез гепарансульфатов, тромбомодулина, (Пр. S), • фиксация комплексов АТ III-гепарин, тромбин – тромбомодулин - Пр. С, • выработка t. PA, урокиназы, TFPI…

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ü гемодинамические сдвиги ( АД, турбулентные потоки), ü вирусы, микроорганизмы, токсины, активированные протеазы и липазы, иммунные комплексы, ü вазоактивных веществ (адреналин, серотонин, АТ-II, кинины, гистамин, никотин и т. д. ), ü хроническая гипоксия и гипоксемия, ü вазотоксичных веществ - гомоцистеин, м-ЛПНП…

ПОВРЕЖДЕНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ Обнажение субэндотелиальных структур (коллаген, фибронек-тин, витронектин, ламилин, тромбоспондин…) • ↓ NO, ↓ ПГ I 2; выработка эндотелина-1 ---> спазм сосуда, адгезия / агрегация тромбоцитов, • экспозиция тканевого фактора (ф. III) на мембране, транслокация полярных фосфолипидов, • высвобождение фактора Виллебранда (v. WF), усиление синтеза ИАП (PAI-1), ИЛ-1, 6, 8, ФНО- , ф. V, • синтез адгезивных молекул (V-, I-, PECAM, L-, Р- и Е -селектины, интегрины)…

МЕХАНИЗМЫ (ЭТАПЫ) ГЕМОСТАЗА 1. Сосудисто-тромбоцитарный (микроциркулятор -ный) гемостаз. 2. Коагуляционный (плазменный, макроциркуляторный) гемостаз. СОСУДИСТАЯ РЕАКЦИЯ • спазм (первичный рефлекторный --> вторичный за счет серотонина, TXA 2, катехоламинов, эндотелина; выход АДФ --> активация ТЦ), • вворачивание краев дефекта внутрь сосуда для уменьшения кровопотери.

ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ Активация тромбоцитов тромбин + коллаген --> активация ФЛА 2 --> освобождение арахидоновой кислоты --> (ЦОГ) --> PGН 2, G 2 --> TXА 2 Адгезия тромбоцитов коллаген – v. WF – ТЦ (ГП I b) Реакция высвобождения, агрегация тромбоцитов за счет АДФ, ТХА 2, катехоламинов, вторично – за счет тромбина (ГП V) и фибриногена (ГП IIb/IIIa) «Белый» тромбоцитарный тромб, ретракция сгустка

Взаимодействие ТРОМБОЦИТЫ – - v. WF - КОЛЛАГЕН Долгов В. В. , Свирин П. В. , 2005

СОСУДИСТОТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ Адгезия Агрегация Высвобождение ADP 3 сек 10 сек Коагуляция Образование фибрина 5 мин

ПУТИ АКТИВАЦИИ ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА Т Тк ан ев ой фа Вн кт еш ор ни III йп VI ут I ь ь -т в по я ть на т пу к й та ни н н ко ре XII т ну В XI IX I I VI Общий путь X V Образование тромбина II Образование фибрина I

КАСКАДНЫЙ МЕХАНИЗМ СВЕРТЫВАНИЯ контактная поверхность: (-) заряд, коллаген, … XII HMWK тканевой фактор (ф. III) XIIa VIII PK IIa XI Ca 2+ IXa·VIIIa·Ca 2+ на поверхности ТЦ Ca 2+ VIIa·III·Ca 2+ Xa · Va · Ca 2+ Протромбиназа V VII Xa на поверхности ТЦ XIII Ca 2+ XIIIa фибрин нераств. X XIа IX ретракция сгустка Через поврежденную стенку сосуда фибринполимер IIa тромбин фибринмономер II протромбин Фибриноген ( ф. I )

АКТИВНЫЕ ФЕРМЕНТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ плазменного гемостаза Сборка – на ФЛ поверхности (тромбоциты, эндотелий) Долгов В. В. , Свирин П. В. , 2005

ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА Антикоагулянты ограничивают скорость свертывания, предотвращают образование сгустка. Система фибринолиза – способствует растворению образовавшегося фибринового сгустка.

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМА v Антитромбин-III – инактивирует тромбин (IIa), Ха, IXa, XIIa, HMWK, плазмин и другие факторы (кроме Vа и VIIIа). Кофактор - гепарин - увеличивает активность АТ-III до 1000 раз. v Протеин С (*К*) – активируется на поверхности ЭНТ, ЭНТ разрушает Va и VIIIa. Кофактор - протеин S. (*К*) v 1 -Антитрипсин, 2 -макроглобулин, 2 -антиплазмин, анти-С 1 - инактивируют XIa, XIIa, калликреин. v Кофактор гепарина II - ингибирует IIa (тромбин). v TFPI – ингибитор комплекса III-VIIa, синтез – в ЭНТ клетках

СИСТЕМА ПРОТЕИНА С ЭНДОТЕЛИЙ тромбомодулин печень вит. К тромбин –(ВН)тромбомодулин Протеин С неактивный - печень вит. К C 4 b Протеин S своб. Пр. S Va, VIIIa Протеин С активный ↓ синтеза PAI Тормозят активацию: Гипоксия Эндотоксины Гомоцистеин ↑ акт-ти TPA Активация фибринолиза разрушение факторов, ограничение гемостаза

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА Внешняя активация печень ЭНТ - PAI + ВН Плазминоген почки эозинофилы TAFI t. PA (на пов-ти сгустка) - Фибрин урокиназа Плазмин XIIa HMWK, PK ПДФ Внутренняя активация Инактиваторы 2 -АП, 2 -МГ, 1 -АТ, AT-III клетки РЭС

ФИБРИНОЛИЗ

ОРИЕНТИРОВОЧНАЯ КОАГУЛОГРАММА 1. АЧТВ, (АВС). 2. ПВ (ПТИ), МНО. 3. Уровень фибриногена в плазме. 4. РФМК (о-фенантролиновый тест). + анализ крови на гематологическом анализаторе (ТЦ, ЭР, Hb, Hct, ЛЦ)

Маркеры активации плазменного гемостаза 1. Ранние – F 1+2, Т-АТ 2. В момент образования сгустка – FM, ФП А 3. Поздние - D-димеры, ПДФ Маркеры активации тромбоцитов 1. PF 4 – тромбоцитарный фактор 4 2. -TG - -тромбоглобулин 3. Спонтанная и индуцированная Маркеры агрегация ТЦ эндотелия повреждения 1. Фактор Виллебранда (кол-во, мультимерность) 2. Тромбомодулин, t. PA, PAI-1, 3. Молекулы межклеточной адгезии (