Дифференциальный диагноз желтух у новорожденных Лекция для студентов

Дифференциальный диагноз желтух у новорожденных Лекция для студентов 6 курса педиатрического факультета Доцент Миночкин П. И. Кафедра детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 ГОУ ВПО Чел. ГМА Росздрава

Жидкостная хроматография § Неконьюгированный билирубин, обратимо связанный с албумином § Моноконьюгированный билирубин и небольшая фракция диглюкуронида § Дельта фракция – коньюгированный билирубин ковалентно связанный с альбумином сыворотки, в первые 2 недели жизни отсуттсвует – повышается при пролонгированной коньюгированной гипербилирубинемии § Дисконьюгированный, свободный билирубин – минорная фракция

Патологическая желтуха § В пуповинной крови 68 мкмоль/л и выше § Почасовой прирост за 4 -8 часовой период 8, 6 мкмоль/л § Посуточный прирост 86 мкмоль/л и выше § 222 -567 мкмоль/л у доношенного в любое время § 171 мкмоль/л и выше у недоношенного в любое время § Желтуха длиться более 10 дней у доношенного и более 21 дня у недоношенного за исключением случаев получения грудного молока

Зона риска

Факторы риска тяжелой гипербилирубинемии у детей с ГВ более 35 недель § § § § § Главные факторы риска ОБС в зоне высокого риска Желтуха в первые 24 часа Изоиммунизация, другие гемолитические болезни (дефицит Г 6 ФДГ), повышенная продукция СО ГВ 35 -36 недель Предыдущие сиблинги получали фототерапию Кефалогематома Исключительное грудное вскармливание при плохом уходе и избыточной потере массы тела Восточно азиатский этнос

Малые факторы риска § § § § ОБС в средней зоне риска ГВ 37 -38 недель Желтуха перед выпиской Предыдущие сиблинги с желтухой Макросомия от женщины больной СБ Возраст женщины 25 и более лет Мужской пол

Факторы низкого риска § § § ОБС в зоне пониженного риска ГВ 41 и более недель Исключительно искусственное вскармливание § Негроидная раса § Выписка после 72 часов

Новые методы определения билирубина § Транскутанная билирубинометрия – неинвазивный метод, транскутанная колориметрия § Два устройства: Bili. Chek (Respironics, Norcross, Ga. ) и JM-103 Jaundice Meter (Minolta/ Hill-Rom Air-Shields, Hatboro, Pa. )

Определение монооксида углерода в конце выдоха § Портативное устройство CO-Stat End Tidal Breath Analyzer (Natus Medical, San Carlos, Calif. ) позволяет оопределять СО у постели больного в автоматическом режиме

Определение показания для фототерапии и ЗПК § Билирубин сыворотки крови мкмоль/л = (ГВ × 10) – 100 § Если уровень билирубина будет больше на 100, то ЗПК

Отношение билирубин/альбумин Категории риска § Билирубин мг/дл /альбумин мг/дл § Не должно превышать 0, 5 Отношение для принятия решения о ЗПК ОБ/А мг/дл ОБ/А мкмоль/л 38 недель и выше 0/7 недель 8. 0 0. 94 35, 37 - норм, 38 нед, если высокий риск или ГБН или д. Г 6 ФДГ 7. 2 0. 84 35, 37 если высокий риск или ГБН или д. Г 6 ФДГ 6. 8 0. 80

Состояния связанные с продукцией билирубина § Повышенное разрушение эритроцитов § Заболевания связанные с дефектами захвата в печени § Расстройства коньюгации § Расстройства экскреции § Расстройства энтерогепатической циркуляции § Разнообразные расстройства

Повышенное разрушение эритроцитов § Изоиммунозация: ГБН по Rh, ABO, по редким факторам § Эритроцитарные биохимические дефекты: Г 6 ФДГ, ПК, Гексокиназа, эритропоэтическая порфирия, др. бх. дефекты § Структурные аномалии эритроцитов: вр. сфероцитоз, элиптоцитоз, инфантильный пикноцитоз, другие § Инфекции: бактериальные, вирусные, протозойные § Секвестрация крови: субдуральные гематомы, кефалогематомы, экхимозы, гемангиомы

Г 6 ФДГ § Г-6 -Ф глюконолактон § пентозофосфатный путь NADPH § Каталаза, глютатион § 300 аллелей на длинном плече Х, не все из них выз. гемолиз, маниф. гетероген. , зависит средовых факторов, особенно генотипически унаследованных

Факторы, влияющие на развитие значительной гипербилирубинемии § § § Оксидантный стресс Ацидоз Гипогликмемия Инфекция Высокие дозы вит. К 3 (викасол)

Особенности клиники Г 6 ФДГ желтухи § Развивается позже 24 часов, по сравнению с ГБН (приблизительно 7296 часов) – это этиологический ключ для прикроватной диагностике. § Средиземноморские, негроидные и азиатские этносы имеющие уровень ОБ 291 мкмоль/Л и выше, и отрицательную пробу Кумбса подлежат скринингу на данные мутации

Ложноотрицательный скрининг § Гемолитический криз § Ранняя выписка, до 1 -2 недель ПНВ, представляет для таких пациентов риск тяжелых последствий

Пируват киназа § Превращает фосфоенолпируват в пируват и образование АТФ из АДФ в пути Embden-Meyerhof § Дефицит АТФ в Эр и снижение их метаболической активности § Хроническая анемия § Чаще в этносах северной Европпы § Аутосомно-рецессивный путь наследования § Необъяснимая гемолитическая желтуха (избыточная продукция СО, анемия, ретикулоцитоз), без подтвержденной изоиммунозации, сепсиса или препаратов (викасол) § Ядерная желтуха бывает развивается у детей с дефицитом данного фермента

Гексокиназа § Превращает глюкозу в глюкозо-6 фосфат, начальный этап гликолиза § Предрасполагает к эритроциты к оксидантному повреждению § Причина гемолиза и неонатальной гипербилирубинемии § Ген картируется на 10 хромосоме

Врожденная эритропоэтическая порфирия § Очень редкое заболевание § Врожденное расстройство метаболизма гема § Дефицит уропорфириноген III косинтетазы § Нормальный синтез гема возможен только в присутствии высоких уровней уропорфириногена I типа и копропорфириногена I типа § Эти порфирины откладываются в больших количествах в клетках, включая в эритроцитах

Клиника порфирии § § Анемия с рожденья Желтуха Спленомегалия Подгузники или памперсы окрашиваются от розового до коричневого цвета, впитавшие богатую порфиринами мочу – ранний ключ к диагностике заболевания § Из за того, что порфирины фотореактивны, подгузники флюоресцируют в ультрафиолетовом свете § Из за подобной фотореактивности порфиринов, развиваются гемолиз, гипербилирубинемия и кожная фоточувствительность с формированием субэпидермальных булл.

Другие дефекты гликолиза § Тяжелый гемолиз § Гипербилирубинемия в неонатальном периоде

Структурные дефекты эритроцитов § Дефекты мембраны, цитоскелета изменяют форму эритроцитов и их деформабельность, и как результат – секвестрация в синусоидах селезенки § Уменьшается доставка кислорода и обмен газов.

Сфероцитоз § Эритроциты сферической формы с наименьшим диаметром для их объема § Уменьшается клеточная поверхность § Уменьшение деформабельности § Массивная селезеночная секвестрация § 50% больных новорожденных – гемолитическая анемия § Гипербилирубинемия § Ретикулоцитоз § Повышенная осмотическая резистентность § Средняя концентрация корпускулярного гемоглобина повышена § Аутосомнодоминантный тип наследования § В семейном анамнезе спленомегалия и спленэктомии – диагностический ключ § Молекулярный дефект формирования спектрина, протеина, который совместно с актином и анкирином обеспечивает базис цитоскелета § Диагноз ставится по мазку крови (обнаружение эритроцитов сферической формы и по осмотической устойчивости)

Элиптоцитоз (овалоцитоз) § § § Аутосомнодоминантный Дефект структуры спектрина В отличии от сфероцитоза, гемолиз и гипербилирубинемия в неонатальном периоде нехарактерны

Инфантильный пикноцитоз § Маленькие, неоднородые, плотные эритроциты с колючими отростками составляющие в периферическом мазке крови более 5% всей популяции красных клеток § Анемия и гемолиз перисистируют в течении всего первого месяца жизни, а часто в течении 2 и 3 месяцев жизни § Желтуха наиболее тяжелая в течении первых 2 недель жизни § Заболевание связывают с неизвестным экзогенным токсическим фактором

Инфекции § Повышенное разрушение эритроцитов в результате пероксидации (тельца Гейнца) § ДВС § Дефектов коньюгации

Секвестрация § § § Скопление крови в полостях тела Родовая травма (гематомы) Синдром Казабаха Мерита (массивные гемангиомы) § Тромбоцитопения и снижение фибриногена и других факторов свертывания могут привести к гемолизу и гипербилирубинемии

Дефекты захвата в печени § Синдром Жильбера 6% населения – хроническая неконьюгированная гипербилирубинемия. § Дефект печеночного захвата и УГТ § Снижение УГТ связано с дополнительными ТА повторами в ТАТАА последовательности региона промоутера данного гена. Больные имеют нормальную УГТ, но со сниженной активностью § Заболевание обычно начинается на второй декаде жизни. § Может быть сочетание болезни Жильбера и дефицита Г 6 ФДГ

Дефекты коньюгации § § § Crigler-Najjar Syndrome Type II Транзиторная фамильная неонатальная гипербилирубинемия (Lucey-Driscoll синдром) § Пилоростеноз § Гипотиреоидизм

Crigler-Najjar Syndrome Type I § Аутосомнорецессивный тип наследования § Почти полное отсутствие активности УГТ § У гомозигот тяжелая неконьюгированная гипербилирубинемия развивается в течении первых 3 дней жизни. ОБ достигает 428 – 599 мкмоль/л в течении 1 месяца жизни § Без агрессивного лечения наступает ядерная желтуха (Kernicterus) в неонатальном периоде § Стул бледно-желтый, билирубин желчи менее 171 мкмоль/л (норма 855 -1710 мкмоль/л) с абсолютным отсутствием коньюгированного билирубина в желчи § Уровень активности фермента определяется на биопсии

Диагностика § В течении первой недели затруднена из за дифдиагностики с другими видами неконьюгированной гипербилирубинемии § ОБ 342 мкмоль/л после первой недели жизни, при отсутствии признаков гемолиза – диагностический ключ § Чрезкожная биопсия печени § Определение в моче ментола глюкуронида после нагрузки через рот ментола § Гетерозиготы имеют 50% активность

Лечение § Основная цель – поддержание сывороточного билирубина ниже 342 мкмоль/л в течении по крайней мере 2 -4 недель. Риск ядерной желтухи сохраняется до взрослого возраста, но уровень ОБСК за пределами неонатального периода составляет 599 мкмоль/л § Фототерапия § ЗПК § Своевременное лечение необходимо при интеркуррентных инфекциях, фебрильных эпизодах и других заболеваниях для снижения риска ЯЖ § Фенобарбитал не эффективен § Несмотря на лечение ЯЖ наступает обычно до юношеского возраста, даже если они благополучно переживают грудной возраст, детство и подростковый возраст § При оперативных вмешательствах, перед наркозом, необходимо ЗПК или плазмаферез § Трансплантация печени, клеток с нормальной активностью УГТ

Crigler-Najjar Syndrome Type II (болезнь Arias ) § Аутосомно-рецессивный и доминатный тип наследования § Экспрессия от бессимптомного дефицита коньюгации, до тяжелой ЯЖ § Окончательный диагноз на основе способности образования глюкурониды билирубина и других веществ (ментол, салициламид). § После установления дефицита коньюгации проводят дифдиагноз между типами – оба типа вызываются мутациями экзонов UGT 1 A 1 генов § Это тип распространен чаще, чем первый. Неконьюгированная гипербилирубинемия с первого дня жизни. § ОБСК не превышает 342 мкмоль/л. § Голодание, заболевание и наркоз могут вызвать временное повышение билирубина выше основного уровня § ЯЖ редко § Активность печеночной УГТ не определяется и не дифференцируется от I типа § Менее 50% продуцируемого билирубина экскретируется с желчью и доминирует моноглюкуронид § На фенобарбитал положительная реакция, ОБ резко снижается до 34 -51 мкмоль/л за 7 -10 дней. Может использоваться длительно § Непрямая гипербилирубинемия сохраняется до взрослой жизни

Транзиторная фамильная неонатальная гипербилирубинемия (синдром Lucey-Driscoll) § Редко § Тяжелая неконьюгированная гипербилирубинемия в первые 48 часов жизни с концентрацией ОБ 342 мкмоль/л и выше § Если не ЗПК, то у многих ЯЖ § Гемолиз отсутсвтует § Сыворотка этих детей и их матерей содержит неизученный фактор, угнетающий УГТ, который можно испытать in vitro. У матери он появляется с 3 триместра. Этот фактор постепенно снижается в сыворотке в первые 14 дней жизни, ОБ так же медленно снижается

Пилоростеноз § В 10%-25% ассоциируется с неконьюгированной гипербилирубинемией со времени начала рвоты на 2 -3 неделе жизни § Печеночная УГТ значительно снижена у желтушных новорожденных § Предполагается снижение активности фермента кишечными гормонами § Дуоденальная и еюнальная обструкция так же сопровождается неконьюгированной гипербилирубинемией, хирургическое лечение сопровождается снижением желтухи за 2 -3 дня § Низкая кишечная непроходимость (болезнь Гиршпрунга) так же может сопровождаться желтухой § Кишечная непроходимость может сопровождаться реабсорбцией неконьюгированного билирубина из кишечника

Гипотиреоидизм § 10% больных имеют пролонгированную желтуху § Лечение гормонами щитовидной железы снижает желтуху § Механизм не известен § Гормоны щитовидной железы способствуют созреванию многих процессов жизнедеятельности

Расстройства экскреции § ЭМ между двумя гепатоцитами желчный проток § Гепатоцеллюлярная фаза секреции НБ ПБ

Дуоденальная фаза

Гепатоцеллюлярные расстройства экскреции § § § § § § Первичный гепатит Неонатальный идиопатический (гигантоклеточный) гепатит Гепатиты вызванные инфектами Гепатит В Краснуха ЦМВ Toxoplasma Coxsackievirus Echovirus 14 and 19 ВПГ и varicella-zoster Syphilis Listeria Tubercle bacillus «Токсические гепатиты» Системные инфекции ▴ (1) Escherichia coli (sepsis or urinary tract) ▴ (2) Pneumococcus organisms ▴ (3) Proteus organisms ▴ (4) Salmonella organisms ▴ (5) Idiopathic diarrhea Кишечная непроходимость Парентеральное питание Ишемические некрозы § § § § § Гематологические расстройства ГБН тяжелый Врожденная эритропоэтическая порфирия Метаболические расстройства α 1 -Antitrypsin deficiency b. Galactosemia c. Tyrosinemia d. Fructosemia e. Glycogen storage disease type IV f. Lipid storage diseases ▴ (1) Niemann-Pick disease ▴ (2) Gaucher disease ▴ (3) Wolman disease g. Cerebrohepatorenal syndrome (Zellweger syndrome) h. Trisomy 18 i. Cystic fibrosis j. Familial intrahepatic cholestasis: Byler disease k. Hemochromatosis l. Idiopathic hypopituitarism

Дуктальные расстройства § 1. Внепеченочная билиарная атрезия a. Isolated b. Trisomy 18 c. Синдром polysplenia-heterotaxia 2. Внутрипеченочная 3. Синдром Alagille (arteriohepatic dysplasia) 4. Ассоциированная с лимфедемой 5. Внепеченочный стеноз и кисты холедоха 6. Синдром желчных бляшек 7. Опухоли печени и ЖВП 8. Предуктальная лимфоаденопатия

Гепатит § Длительная коньюгированная гипербилирубинемия § Ахоличный стул § Задерживается до 2 недель и позже § Летальный исход к 3 годам жизни от билиарного цирроза § Процедура Kasai

Лабораторные исследования при коньюгированной гипербилирубинемии § § ФПП Общий и прямой билирубин, total serum protein, and serum protein electrophoresis • SGOT (AST), SGPT (ALT), alkaline phosphatase (and 5′-nucleotidase if alkaline phosphatase elevated), and γglutamyl transpeptidase • Cholesterol • Serum and urine bile acid concentrations, if available • α 1 -Antitrypsin • Technetium-99 m iminodiacetic acid scan • αFetoprotein Hematologic Tests • Complete blood count, smear, and reticulocyte count • Direct Coombs’ test and erythrocyte G 6 PD • Platelet count • Prothrombin time and partial thromboplastin time § § § Tests for Infectious Disease • Cord blood Ig. M • VDRL, FTAABS, complement fixation titers for rubella, cytomegalovirus, and herpes virus, and Sabin-Feldman dye test titer for toxoplasmosis • HBs. Ag in both infant and mother • Viral cultures from nose, pharynx, blood, stool, urine, and cerebrospinal fluid Urine Tests • Routine urinalysis, including protein and reducing substances • Urine culture • Bilirubin and urobilinogen • Amino acid screening Liver Biopsy • Light microscopy • Specific enzyme assay (if indicated) Radiologic and Ultrasound Studies (if Indicated) Additional Diagnostic Studies for Metabolic Disorders (if Indicated)

Неонатальный гепатит § Note the marked cellular irregularity obliterating the normal orderly plate arrangement. Intracanalicular bile is present. Small cells in sinusoids are Kupffer cells and elements of extramedullary hematopoiesis. Paraffin embedding and hematoxylin-eosin staining; × 60.

Гигантоклеточный гепатит

Портальный тракт § A, Portal tract of normal neonate, containing a large, thin-walled vein and single cross section of a bile duct. B, Portal tract from neonate with biliary atresia. Note marked enlargement of tract from fibrosis that surrounds multiple elongated bile ducts. Both micrographs, × 60.

Билиарная атрезия § Тип I: Атрезия общего печеночного тракта с функционирующим проксимальным трактом § Тип II: Атрезия общего желчного протока с функционирующим проксимальным трактом § Тип III: Атрезия правого и левого желточных протоков в воротах печени § Лечение: Kasai’s портоэнтеростомия или варианты этой операции

α 1 -Antitrypsin дефицит § Холестаз, признаки гепатита § Биопсия: перипортальные гепатоциты содержат внутрицитоплазматические включения дающие реакцию с реактивом Шифа и устойчивые к диастазе, они редко наблюдаются в неонатальном периоде § Иммуноцитохимическая окраска: выявляются гранулы α 1 -antitrypsin в гепатоцитах § У некоторых холестаз к 6 месяцам угасает и появляется позже в детском и отроческом возрасте, когда развивается цирроз

Дефицит galactose-1 phosphate uridyltransferase § § § § § Аутосомнорецессивный тип наследования 1 : 50, 000 Накапливается galactose-1 -phosphate в печени Гепатомегалия Коньюгированная гипербилирубинемия Гипогликемия Рвота ЗПМР Катаракта Асцит

tyrosinemia § Аутосомно рецессивное § В крови увеличивается tyrosine и methionine § Рвота § Дисфункция печени и почек § ЗПМР § Ограничение в диете тирозина позволяет предотвратить цирроз и раннюю смерть

Болезнь Niemann-Pick и Gaucher § Отложения сфингомиозина и холестерола (Niemann-Pick) § Гликозилцерамида (Gaucher) § Оба аутосомно рецессиные § Ассоциированы с коньюгированной гипербилирубинемией

Полное парентеральное питание § Более 2 недель и дольше § Вызывает коньюгированную гипербилирубинемию § После прекращения ППП может сохраняться какое то время § Биопсия печени показывает гепатоцеллюлярные поражения, отек гепатоцитов, некрозы, холестаз, иногда гигантоклеточную трансформацию § Патогенез вторичен к токсичности микроэлементов

Механическая обструкция § Синдром сгущения желчи (Bile Plug) (Муковисцедоз) § Холедохолитиаз: тяжелая ГБН, парентеральное питание § Коньюгированная гипербилирубинемия, билирубинурия, ахоличный стул, пальпируемый желчный пузырь § Как правило спонтанное разрешение, но может понадобиться холецистектомия в случаях холангита или прогрессирующего повышения уровня коньюгированного билирубина в крови § Кисты при врожденном фиброзе печени, болезнь Кароли (кистозная дилатация), холангиты – хроническая проблема, Кисты находят по ходу экстрабилиарного тракта (общий печеночный проток, общий желчный проток, желчный пузырь) известны как кисты холедоха. Чаще у девочек и могут вести к портальной гипертензии, циррозу и карциноме. § Опухоли

Другие причины коньюгированной гипербилирубинемии § Синдром Алажилля (артериогепатическая мальформация) аутосомно доминантная: атрезия внурипеченочная § Необычное лицо, аномалии позвонков, периферический легочный стеноз, posterior embryotoxon (неполная иридокорнеальная сепарация) и ЗПМР, физического, и полового развития § Мутации Jagged 1 (хромосома 20 p 12) идетифицируется приблизительно у 70% больных с синдромом Аллажиля

Zellweger (цереброгепаторенальный) syndrome § Редкий аутосомно рециссивный § Отсутствие печеночных и почечных пероксисом § Так как пероксисомы имеют множество витальных анаболических и катаболических функций в клетках, их отсутствие приводит к глубоким клеточным дисфункциям § Коньюгированная гипербилирубинемия, больные имеют характерное лицо (высокий лоб, плоский затылок, большие роднички, маленькие орбиты глаз, микрогнатия), расстройства вскармливания, гипотония, судороги и ЗПМР. Смерть наступает в раннем детстве.

Отдельные случаи коньюгированной гипербилирубинемии § § Синдром гипопластичного сердца Тяжелые внутренние кровотечения Гемохроматоз Редкие случаи ассоциированные с катетеризацие пупочной вены

Расстройства энтерогепатической рециркуляции § Желтуха грудного вскармливания § Желтуха грудного молока

Желтуха грудного вскармливания § Материнские факторы: дефекты техники вскармливания, застой, трещины соска, тошнота, гипогалактия § Со стороны ребенка: вялое сосание = приводит к относительному голоданию, задержки пассажа мекония, к энтерогепатическому потреблению билирубина и развитию неконьюгированной гипербилирубинемии

Желтуха грудного молока § В первые 3 -5 дней, может продолжаться до 3 недели и более § 10%-30% на грудном вскармливании на 2 -6 неделях § У некоторых сохраняется до 3 месяца § Уровень ОБК достигает 86 to 171 μmol/L приблизительно к 2 недельному возрасту, с постепенным снижением в течении нескольких месяцев § Некоторые дети могут иметь ОБ на уровне 342 to 513 μmol/L § Признаки гемолиза отсутствуют, выглядят здоровыми

Патогенез § Pregnane-3 -α, 20 -β-diol метаболит прогестерона обнаруживается в молоке матерей пораженных детей § Конкурентный ингибитор УГТ in vitro § Так же моча и молоко содержат pregnanediol isomer § Последние исследования показывают, что молоко ассоциированное с этим синдромом содержит nonesterified long-chain fatty acids. § Последние исследования так же показывают, что молоко содерживает β-glucuronidase , фермент вызывающий деконьюгирование билирубина

Лабораторные исследования при желтухе новорожденного Показания Оценка Желтуха в первые 24 часа ОБ и фракции с определением по часового прироста Дети на фототерапии с быстрым подъемом ОБ необъяснимого анамнезом и физикальном обследованием Группы крови, проба Кумбса, Мазок крови Фракции билирубина Ретиколоциты, Г: ФДГ, СО конца выдоха, Повтор ОБ через 4 -24 часов ОБ подходит к уровню ЗПК и не реагирует на фототерапию Ретикулоциты, Г 6 ФДГ, альбумин, СО конца выдоха если доступно Прямой билирубин повышен Анализ мочи и посев мочи Обследование на сепсис Желтуха после 3 недель, ребенок выглядит больным ОБ и прямая фракция Если прямая фракция повышена, то исследовать на холестаз Проверить результаты скрининга на гипотиреоз, галактоземию, признаки гипотиреоза проверить