ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Выполнила студентка 7 курса

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Выполнила студентка 7 курса лечебного факультета МГМСУ им. А. И. Евдокимова Калинина Ольга Ивановна

Типы прионных болезней с учётом причины их возникновения Типы Клинический синдром Причина заболевания Наследственные (семейные) Наследственная БКЯ СГШШ ФСИ Различные атипичные деменции Мутации PRNP Приобретенные (инфекционные) Куру Ятрогенная БКЯ Новый вариант БКЯ Каннибализм Инокуляция Алиментарный путь Спорадические (случайные) БКЯ Атипичные варианты БКЯ Спородическая фатальная инсомния Возможно, соматическая мутация PRNP или спонтанная конверсия Pr. Pc в Pr. Psc

ВОЗ была предложена классификация, включающая 3 основных типа развития БКЯ: I тип Нарушения зрения, прогрессирующая деменция, афазия, миоклонические судороги, приступами подавленности. Заболевание имеет наименьшую длительность, равную 1 или нескольким месяцам. II тип Ригидность мышц, прогрессирующая деменция, тремор, развивающаяся атаксия. Заболевание продолжительнее (до 9 месяцев) III тип Признаки Паркинсонизма и (или) амиотрофического бокового склероза (БАС) + признаки I и II типа. Заболевание затяжное (до 1 -2 лет)

Эпидемиологические особенности q q q Убиквитарный (повсеместно) характер распространения заболеваний (некоторые европейские страны, Австралия, страны Северной и Южной Америки) Примерно равномерная пораженность лиц обоего пола, хотя мужчины чаще, чем женщины болеют (1, 5 : 1, 0) Преимущественная заболеваемость взрослых, главным образом лиц пожилого возраста (30 -70 лет – 90%) Покровский Валентин Иванович академик РАМН, Президент Российской академии медицинских наук, директор ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ

q В эпидемиологическом отношении БКЯ может проявляться в спорадической, семейной (наследственной) и ятрогенной формах Ганс Герхард Крейтцфельдт (1885— 1964)

q. Куру является эндемической медленной инфекцией, встречающейся в восточной части о. Новая Гвинея и выявлена у племен народности форе употреблявших в пищу мозг своих предков (ритуальный канибаллизм)

1. Неврологические осложнения при системных васкулитах Васкулит – это аутоиммунное воспаление стенки сосуда (артерии, вены, артериолы, венулы, капилляры, аорта). Проявляется в виде кровотечений на коже, затем в суставы, мышцы и нервные окончания) q q q q Ступенеобразное нарастание клинических симптомов Изменение цереброспинальной жидкости Ишемические очаги, обнаруженные при КТ- или МРТ-исследовании Выраженная головная боль Нередко генерализованные судорожные припадки Резкое наличие миоклоний Присоединение системных проявлений

2. Антифосфолипидный синдром (АФС) n ü ü ü это аутоиммунное заболевание, преимущественно женщин молодого возраста, характеризующееся клинико-лабораторным симптомокомплексом, включающим рецидивирующие тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности) и тромбоцитопению при наличии в крови антифосфолипидных антител волчаночный антикоагулянт (ВАК) антитела к кардиолипину (АКЛ) бета 2 -гликопротеин-1 (АБ 2 ГП)

Антифосфолипидный синдром (АФС) – аутоиммунная, невоспалительная тромботическая васкулопатия. Впервые был описан в 1986 г. английским ревматологом G. Hughes при СКВ. В 1994 г. на международном симпозиуме по АФС было предложено также использовать термин «синдром Хьюза» Graha Hughes

Поражения глаз Неврологические проявления 66% Акушерская патология 80% Поражение легких 20% Кожные проявления 40% Периферический тромбоз 64%

3. Нейросифилис Проникновение бледных трепонем в клетки головного мозга с последующим их разрушением. Усиливается разрушение личности, ухудшается память, нарушение мышления вплоть до возникновения деменции. Психические отклонения по типу депрессивных и маниакальных состояний, галлюцинаторного синдрома, бредовых идей. Нейросифилис в виде прогрессивного паралича может сопровождаться эпилептическими приступами, дизартрией, нарушением тазовых функций

4. Криптококковая инфекция q q Заболевание начинается, если организм ослаб (снижение иммунитета, глубокий иммунодефицит, когда число CD меньше 50100/мкл): Пациенты со СПИДом Онкологические больные Пациенты после пересадки органов Пациенты длительное время получающие глюкокортикоидные гормоны

криптококковый менингоэнцефалит q q q Головная боль (лоб, виски), головокружение, нарушения зрения, повышенная возбудимость, малые эпилептические припадки по джексоновскому типу ( на фоне ясного сознания возникают судороги в какой-то мышце или группе мышц конечности (обычно руки) или лица с последующим распространением судорог на конечность одноименной стороны)

Нейросифилис и криптококковый менингоэнцефалит q q Могут проявляться деменцией и миоклониями, нарастающими довольно быстро. Решающими в данном случае являются данные исследования цереброспинальной жидкости

5. Группа болезней, проявляющихся миоклонус-эпилепсией, мнестико-интеллектуальными нарушениями и атаксией может напоминать БКЯ, однако начало их в детском и юношеском возрасте, очень медленное прогрессирование позволяют исключить эту группу заболеваний

5. 1. Митохондриальная энцефаломиопатия с синдромом «рваных» красных волокон (синдром MERRF) Наследуется по материнской линии q Клиника: Низкорослость, снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение памяти, миопатия, деменция, периферическая нейропатия q Диагностика: Биопсия мышц по типу Гомори

5. 2. Болезнь Лафора q q q q Наследственная миоклоническая эпилепсия, при которой наблюдается отложения полисахаридных веществ в различных тканях (церебральных структур) Миоклонические пароксизмы Генерализованные эпиприступы Деменция Психические нарушения и расстройства зрения Атаксия Тельца Лафоры в протоках потовых желез (биопсия кожи, мышц, печени)

5. 3. Болезнь Унферрихта- Лундборга (Семейная миоклония, миоклонусэпилепсия, прогрессирующий миоклонус) q q q q Хроническое прогрессирующее наследственное заболевание ЦНС с аутосомно-рецессивным механизмом наследования. Миоклонические гиперкинезы Эпилептиформные припадки Возможно атакия ходьбы Дизартрия Тремор Деменция

q q q Диагностика Клиника в виде тяжёлого стимул-сенситивного миоклонуса Возраст ЭЭГ (фотосенситивность, замедление фоновой ритмики, генерализованные высокоамплитудные полиспайки, спайк- или полиспайк-волна (35 ГЦ)

5. 4. Нейрональный цероидный липофусциноз (восковидные липофусцинозы нейронов) q Нейродегенеративные наследственные заболевания, относящиеся к лизосомным болезням накопления (накопление пигмента липофусцина в лизосомах нервных клетках и других тканях (печень, селезенка, миокард, почки)

Клиника: q Атрофия головного мозга q Судороги (миоклонические) Диагностика: q Электронная микроскопия (включения пигмента липофусцина в лизосомах тканях (печень, мышцы, лейкоциты)

6. СПИД-деменция Начальные проявления СПИД-деменция также могут напоминать БКЯ по началу заболевания, клиническим признакам, отсутствию отклонений при рутинном исследовании цереброспинальной жидкости и по КТ- и МРТкартине. 10% больных со СПИДом не имеют других системных проявлений этого заболевания на его ранних этапах.

Дифференциальных диагноз СГШШ проводится с: q q q Оливопонтоцеребеллярной атаксией Гепатоцеребральной дегенерацией Рассеянным склерозом Семейной формой болезни Альцгеймера Метахроматической лейкодистрофией Болезнью Рефсума

1. Оливопонтоцеребеллярная атаксия q Наследственное заболевание, связанное с дефектом фермента дегидрогеназы глутамата в фибробластах и лейкоцитах. Глутаминовая Кислота глутамат дегидрогеназа

В норме глутамат – это нейромедиатор, который передает нервный импульс от оливы, ядер моста, спинного мозга и вестибулярных ядер к клеткам Пуркинье

q q q q Деменция Нарушение психики и поведения Атаксия мозжечка Двигательные нарушения (экстрапирамидные расстройства, поражение черной субстанции и подкорковых ганглий) Мышечная атония и атрофия (поражение двигательных нейронов периферической нервной системы – недержание мочи, кала, газов, нарушение глотания) Поражение глазодвигательных мышц КТ (уменьшение толщины мозжечка (средней его ножки), увеличение подпаутинного пространства и желудочков головного мозга МРТ (атрофия церебрального моста, продолговатого мозга)

2. Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация или болезнь Вильсона-Коновалова) Наследственный дефект метаболизма меди (20 хр), связанный с нехваткой фермента церулоплазмина (белок, связывающий медь в сыворотке крови) q Прогрессирующая деменция q Тремор q мышечная ригидность q Диагностика q Кровь - снижение количества церулоплазмина q Моча - увеличение количества меди в моче Кольца Кайзера – Флейшера МРТ: «глаз тигра»

3. Болезнь Рефсума (полиневритоподобная гемератюпическая гередоатаксия) Редкое наследственное заболевание с накоплением фитановых кислот в центральной и периферической нервных системах и внутренних органах. q Мозжечковая атаксия q Полинейропатия с амиотрофиями и парезами q Глухота q Аносмия q Снижение остроты зрения q Ночная слепота q Снижение полей зрения q Пигментный ритинит q Определение уровня фитановых кислот в моче и крови

ПОСКОЛЬКУ БЫЛО ПОКАЗАНО, ЧТО ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРИОННЫЙ БЕЛОК ОТЛИЧАЕТСЯ ОТ ОБЫЧНОГО ТРЕТИЧНОЙ СТРУКТУРОЙ, Т. Е. КОНФОРМАЦИОННО, ВСКОРЕ ПОЯВИЛОСЬ НОВОЕ ПОНЯТИЕ - “КОНФОРМАЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ” (CARREL R. W. ) ЭТИМ ТЕРМИНОМ СТАЛИ ОБОЗНАЧАТЬ БОЛЕЗНИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ИЗМЕНЕНИЕМ ТРЕТИЧНОЙ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ, Т. Е. НАРУШЕНИЕМ ИСХОДНОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ БЕЛКОВЫХ МОЛЕКУЛ СВОЙСТВЕННОЙ ЗДОРОВОМУ ОРГАНИЗМУ. “КОНФОРМАЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ” ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ ТЕМ, ЧТО ВСЛЕДСТВИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОНСТИТУТИВНЫХ БЕЛКОВ, ОНИ (БЕЛКИ) МОГУТ ПРЕВРАТИТЬСЯ ИЗ ЖИЗНЕННО НЕОБХОДИМЫХ В СМЕРТЕЛЬНО ОПАСНЫЕ И ВЫЗЫВАТЬ ФАТАЛЬНЫЕ ДЛЯ ОРГАНИЗМА ПОСЛЕДСТВИЯ. “Конформационные белки – белки, у которых в результате изменений третичной и даже четвертичной структуры меняются некоторые свойства “ (Prusiner S. , 1996)

Предполагаемое изменение характера укладки полипептидной цепи превращении белка Рг. РC (а) в прион Рг. РSc (б)

Микрофотография конечной фазы губкообразных изменений в коре большого мозга:

Конформационные болезни человека Белки, с которыми связано развитие конформационных болезней Конформационные болезни Прионные инфекции – прионы, Pr. Pc БКЯ, нв. БКЯ, ГШШ, ССБ, куру β- амилоид, APP, PS-1, PS-2, убиквитин БА, синдром Дауна, семейная БА α- Синуклеин Болезнь Паркинсона Амилин Диабет II типа Супероксиддисмутаза Боковой амиотрофический склероз Pr. P Наследственные формы БКЯ, ГШШ, ССБ Глутаминовые повторы Врождённые нейродегенеративные заболевания. Болезнь Хантингтона. Спиноцеребральная атаксия. Атрофия субстанции Рубро. Атрофия Мачадо-Джозефа

Белковая природа амилоида была установлена М. М. Рудневым вместе с Кюне в 1865 г. В 1854 г. Р. Вирхов показал, что изменения эти связаны с появлением в органах особого вещества, которое под действием йода и серной кислоты окрашивается в синий цвет. Поэтому он назвал его амилоидом, а «сальную болезнь» - амилоидозом.

Амилоид – гликопротеид, основным компонентом которого являются фибриллярные белки ( F-компонент). Они образуют фибриллы, имеющие характерную ультрамикроскопическую структуру. Фибриллярные белки амилоида продуцируются амилоидобластами (плазматическими клетками, фибробластами), связываются с глюкопротеидами плазмы (Р-компонент), вступают в соединение с хондроитинсульфатами тканей, фибрином, иммунными комплексами, образуя очень прочное амилоидное вещество.

Амило идный белок Предшествен ник Локализа ция Ab Ab protein precursor APr. P Тип Синдромы /Пораженные органы Локально Приобретенны й Наследственны й Болезнь Альцгеймера Старчески подобная наследственная церебральная амилоидная ангиопатия Прионовые белки Локально Приобретенны й Наследственны й Болезнь Крейтцфельдта-Якоба Герстманна-Straussler-Scheinker болезнь Фатальная семейная бессонница ABri белок Локально/ Системно Наследственны Британская семейная деменция й ACys Цистатин С Системно Наследственны й Исландская наследственная церебральная амилоидная ангиопатия Ab 2 M Beta 2 микроглобул ин Системно Приобретенны й Пациенты на гемодиализе Легкие цепи Системно/ иммуноглобу локально Molecular Mechanisms of Amyloidosis лина Приобретенны й Первичный амилоидоз Миеломная болезнь AL Giampaolo Merlini, M. D. , and Vittorio Bellotti, M. D. , Ph. D. / N Med 2003; 349: 583 -96

4. Болезнь Альцгеймера ü БА имеет достаточно сложный патогенез, но по процессу образования амилоидных включений данная патология чрезвычайно близка к прионным наследственным и инфекционным болезням (De Strooper B. et. al. , 1998)

БА – медленно и длительно текущее заболевание, имеющее 3 основные стадии Образование и накопление Аβ – пептидов – продуктов протеолиза АРР (предшественника амилоидного белка) q Интеграция Аβ – пептидов в мембраны нейронов и образование токсигенных ионных каналов, вызывающих гибель нейронов и одновременную активацию микроглиальных элементов, и, следовательно, воспалительную реакцию в очагах поражения q Образование амилоидных включений q

Патогенез Синтез АРР воспалени е Гибель нейронов • Образование Аβ – пептидов и формирование токсигенных ионных каналов в нейронах • Активация микроглии Аβ - пептидами • Освобождение цитокинов • Синтез патологических шаперонов (Апо Е и др) • Активация процесса образования амилоидных бляшек • Нейрофибрилярные образования погибших нейронов

Признаки БА БКЯ ГШШ Прогрессирующая деменция + + + трансмиссивность - + +- Церебральный амилоидоз Нейрофибриллярны е клубки +(Аβ) + в 5 -15% случаев (Pr. PSc) +Pr. PSc + - Встречаются редко Спонгиозные поражения мозга Встречаются редко варьируют + Потеря холинергических нейронов + - - Локализация мутаций при семейных формах болезней в хромосомах Семейная и Ген PS 1 Ген PRNP (хр. 20) (хр14) Ген. PS 2 (хр. 1) Ген. APP(хр. 21 ) + + Ген PRNP (хр. 20) +

ü q q По мнению D. Westaway (1998 г) сходство симптоматики этих болезней отражает близость фундаментальных элементов патогенеза. Эти болезни могут быть объединены в 4 группы, что облегчает их анализ и, возможно, поможет понять генез этих болезней: Семейные прионные болезни, напоминающие БА Семейная БА с признаками прионных болезней Спорадическая БА с признаками прионных болезней Миозит телец включения, Aβ – Pr. P - типа

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

Список, используемой литературы q q q Патоморфология головного мозга прионных болезнях (В. Я. Кармышева, Т. С. Гулевская, В. В. Погодина, В. М. Ройхель, И. А. Завалишин ) Прионы и прионные болезни (В. И. Покровский, О. И. Киселев, Б. Л. Черкасский Основы клинической неврологии (С. В. Котов)