Diagnosi di malattia attiva Esami radiologici il

Diagnosi di malattia attiva Esami radiologici – il sospetto iniziale di TB è spesso basato su anomalie radiografiche in soggetti con sintomi respiratori – quadro classico: • coinvolgimento dei lobi superiori • infiltrati e caverne In realtà la TB può presentarsi persino con radiogrammi negativi Van Dyck P. et al. Eur Radiol 2003

Diagnosi di malattia attiva Microscopia diretta – diagnosi presuntiva • bacilli acido-resistenti (AAR) all’esame tradizionale • Ziehl Neelsen - Auramina-Rodamina • la presenza di micobatteri all’esame diretto dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il segno della massima infettività Esame colturale – diagnosi definitiva • necessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescita • l’uso di terreni liquidi con rilevatore radiometrico di crescita può ridurre a 2/3 settimane il tempo necessario Campioni diagnostici: espettorato, frammenti di tessuto… Sebbene le linee guida raccomandino l’analisi di tre campioni raccolti in giorni diversi, recenti studi negano che il secondo e il terzo esame aumentino la sensibilità diagnostica. Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002 Leonard M. K. et al. Am J Infect Control 2005

Diagnosi di malattia attiva Amplificazione degli acidi nucleici – può permettere la diagnosi in poche ore – bassa sensibilità (maggiore dell’esame diretto, minore del colturale) – alti costi – oggi possono trovare utilità in: • soggetti con AAR all’esame diretto, per la conferma di malattia • soggetti negativi all’esame diretto, in casi selezionati Test di sensibilità ai farmaci – inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo – se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia è necessario testare anche altri antibiotici – tempi richiesti: 3/8 settimane – iniziano ad essere disponibili test molecolari per l’identificazione rapida delle resistenze (es. PCR per mutazioni su rpo. B) American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004

Diagnosi di infezione latente Test cutaneo con PPD – utilizzato nello screening di LTBI • limitata sensibilità e specificità per la TB – iniezione intradermica di PPD (mix di antigeni di MTB) –il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo 48 -72 h) – si misura l’infiltrato, non l’eritema Cut-off di positività per gruppi di rischio ≥ 5 mm - HIV positivi - contatti recenti di TB - rx compatibile con TB - trapiantati e immunosoppressi ≥ 10 mm ≥ 15 mm - immigrati di recente da aree ad alta prevalenza - tossicodipendenti ev - residenti e operatori di ambienti a rischio - silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi… - soggetti senza fattori di rischio American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Diagnosi di infezione latente – falsi positivi – falsi negativi Test cutaneo con PPD • • • legati a cross-reazione con altri micobatteri legati a vaccinazione con BCG effetto booster legati alla somministrazione legati alla lettura • legati al soggetto testato – – infezioni disturbi metabolici fattori nutrizionali farmaci (corticosteroidi, agenti immunosoppressivi…) – malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…) – età (neonati, anziani) – infezione di MTB recente – stress (chirurgia, GVHD…) • legati alla tubercolina – improprio stoccaggio, diluizione… • legati alla somministrazione – ritardo dopo la preparazione della siringa – quantità insufficiente di antigene somministrato • legati alla lettura – inesperienza del lettore – errori consci o inconsci Heubner R. E. et al. Clin Infect Dis 1993

Diagnosi di infezione latente Test basati su IFN-gamma Test in vitro che misurano l’IFNgamma rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari. Per la stimolazione vengono utilizzati gli antigeni ESAT-6 e CFP-10, specifici per MTB ed assenti nel BCG • Quanti. FERON-TB Gold®: misura la quantità di IFNgamma prodotto, attraverso tecnica Elisa • T-SPOT. TB®: misura il numero di linfociti T che producono IFN -gamma, attraverso tecnica Elispot Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Diagnosi Confronto tra i test per infezione latente TST QFT TB Gold T-SOT. TB Esecuzione In vivo In vitro Visita di ritorno Sì No No Cross reattività (BCG, MOTT) Sì No No Effetto booster Sì No No Antigeni PPD ESAT-6 e CFP-10 Risposta Ipersensibilità ritardata Produzione di IFNgamma Risultato Infiltrato cutaneo (diametro in mm) Concentrazione di IFN-gamma Numero di linfociti antigene-specifici -75 -90% -40 -60% -89% -Nessun dato -92 -96% -90% -Nessun dato -98% -Nessun dato -92% Sensibilità -popolazione generale -HIV positivi Specificità -popolazione generale -HIV positivi Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Strategie per il controllo Punti critici per il controllo della TB Soggetto sano Esposizione Vaccinazione antitubercolare a caso contagioso TB attiva e sintomatica I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri. Senza MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie trattamento, la letalità è del 50% Infezione Trattamento preventivo i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB Trattamento terapeutico Infezione latente MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Non infezione Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita)

Strategie per il controllo Misure per il controllo della TB • Principali misure per il controllo della TB: – trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB – identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischio • contatti di casi di TB • persone con infezione da HIV • altri gruppi a rischio – vaccinazione con BCG • I ritardi diagnostici contribuiscono ad aumentare i casi di malattia in fase avanzata, con maggiore potenziale di contagio Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 1998 Altet G. M. N. et al. Arch. Broncopneumol 2003

Prevenzione Vaccinazione con BCG • BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis • La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB • Bassa efficacia: 0 -80% • Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e miliari) • Effetti collaterali (1 -10%): ulcerazione locale e linfoadenite • Determina positività al TST, che diminuisce col passare degli anni Brewer T. F. Clin Infect Dis 2000

Prevenzione Trattamento dell’infezione latente TB attiva 8 milioni di casi all’anno: la punta dell’iceberg LTBI 2 miliardi di persone: l’epidemia nascosta

Prevenzione Trattamento dell’infezione latente • Ha l’obiettivo di prevenire la progressione da LTBI a TB • Bisogna escludere la presenza di malattia attiva • Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB – soggetti con infezione tubercolare recente – soggetti ad alto rischio di progressione verso la malattia • Regimi terapeutici studiati Farmaco Durata HIV- HIV+ Isoniazide 9 mesi A (II) Isoniazide 6 mesi B (I) C (I) Rifamp. - Piraz. 2 mesi B (II) A (I) Rifampicina 4 mesi B (II) B (III) TST ≥ 5 mm TST ≥ 10 mm TST ≥ 15 mm - HIV positivi - contatti recenti di TB - rx compatibile con TB - trapiantati e immunosoppres si - immigrati di recente da aree ad alta prevalenza - tossicodipendenti ev - residenti e operatori di ambienti a rischio - silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi… - soggetti senza fattori di rischio • Bassa incidenza di effetti collaterali • Alta percentuale di pazienti che abbandonano il trattamento prima del suo completamento American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 Horsburgh C. R. Jr. N Engl J Med 2004

Prevenzione • Identificazione dei casi contagiosi e loro appropriato trattamento • Vaccinazione • Chemioprofilassi

Vaccinazione • • Con BCG: bacillo di Calmette-Guerin da ceppo attenuato di M. Bovis Esistono molti vaccini preparati con BCG con diversa efficacia (0 -80%) • In Italia la vaccinazione con BCG è obbligatoria dal 1970 per alcune categorie di persone cutinegative all’intradermoreazione: – Soggetti di età compresa fra 5 e 15 anni, figli di tubercolotici o abitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi – Figli di personale di assistenza in sanatori – Soldati all’arruolamento – Studenti in medicina al momento dell’iscrizione all’università ? – Addetti agli ospedali, cliniche ed ospedali psichiatrici – Persone tra i 5 e 15 anni che vivono in zone depresse ad alta morbosità • Controindicata in pazienti con infezione HIV sintomatica

Chemioprofilassi (terapia della TBC latente) Il test cutaneo alla tubercolina è l’unico mezzo per diagnosticare una TBC latente Il 5% dei soggetti con TBC latente sviluppa la malattia tubercolare attiva entro 2 anni dall’infezione I candidati alla chemioprofilassi vengono identificati sottoponendo a test cutaneo con PPD gli appartenenti a gruppi a rischio elevato ______________________________ Gruppo a rischio Reazione tubercolina (mm) Infezione HIV 5 Contatti stretti 5 Lesioni fibrotiche al Rx torace 5 Soggetti infettati recentemente 10 Condizioni mediche a rischio elevato* 10 ______________________________ * diabete, terapia prolungata con corticosteroidi, terapia immunosoppressiva, tossicodipendenza, alcune malattie ematologiche, malattia renale allo stadio terminale

Chemioprofilassi (terapia della TBC latente) La profilassi va somministrata solo dopo aver escluso TBC attiva • Isoniazide 300 mg/dì per 9 mesi In alternativa • Rifampicina 600 mg/dì per 4 mesi oppure • Rifampicina 600 mg/dì + Pirazinamide 20 -25 mg/Kg per 2 mesi

Terapia della TBC Principi generali • Somministrare in contemporanea almeno due agenti a cui il microrganismo sia sensibile (si riduce il rischio di resistenze) • Trattamento protratto per un lungo periodo (tempo di riproduzione dei micobatteri molto lungo) Spesso l’aderenza a regimi polifarmacologici protratti è scarsa

Farmaci di 1° scelta • • Isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, streptomicina Sono dotati di attività battericida e sterilizzatrice Isoniazide • • • E’ il più efficace, meno tossico, meno costoso Posologia – 10 mg/kg/dì per os – nell’adulto 300 mg/dì Metabolizzato – a livello epatico, metaboliti eliminati per via renale Effetti collaterali – neuropatie (associare 10 -25 mg /dì di piridossina-B 6), convulsioni, atassia, epatotossicità Controindicazioni – Epatopatie

Rifampicina • Posologia – 600 mg/dì per os • Eliminazione – Per via biliare e renale • Effetti collaterali – disturbi intestinali, epatotossicità, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia emolitica, leucopenia), nefrite interstiziale, uveite, dismenorrea, s. simil influenzale – I liquidi biologici possono colorarsi di rosso (anche le lenti a contatto) • Importanti interazioni farmacologiche – In particolare riduce l’attività di analgesici, ß-bloccanti, glucocorticoidi, ipoglicemizzanti orali, contraccettivi orali, verapamil, warfarin

Pirazinamide • Posologia – Bambini 15 -30 mg/Kg/dì per os – Adulti <50 Kg = 1. 5 g/dì; >50 Kg = 2 g/dì; >75 Kg = 2. 5 g/dì • Metabolizzato – a livello epatico, eliminato per via renale • Effetti collaterali – Epatotossicità, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie, iperuricemia • Controindicazioni – Gravidanza

Etambutolo • • • Posologia – 20 mg/kg/dì per 2 mesi, poi 15 mg/Kg/dì per os Eliminazione – per via renale Effetti collaterali – Neurite ottica, aumento transaminasi, dermatiti, artralgie, febbre, iperuricemia, reazioni anafilattiche Streptomicina • • Aminoglicoside, utilizzato come sostituto dell’etambutolo nei casi di M. tuberculosis resistente Non supera la barriera emato-encefalica Posologia – 15 mg/Kg/dì i. m. Effetti collaterali (10 -20%) – Tossicità sull’VIII n. c. , tossicità renale, febbre, vertigini

I Farmaci di prima scelta e dosaggi in terapia quotidiana I farmaci attualmente considerati di prima scelta nel trattamento antitubercolare sono: • Isoniazide (INI): 5 mg/kg/die (max 300 mg/die) • Rifampicina (RMP): 10 -12 mg/kg/die (max 600 mg) • Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die (max 2 g/die) • Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die (max 1 g/die; se pz. > 65 aa. max 750 mg/die) • Etambutolo (ETB): 20 mg/kg/die (max 2 g/die)

II Terapie di 2° linea • • Da utilizzare per forme farmaco-resistenti o quando i farmaci di prima scelta non possono essere impiegati Rifabutina, chinolonici, capreomicina, amikacina, kanamicina, acido paraminosalicilico (PAS), tiacetazone, etionamide, cicloserina ______________________________ Cortisone - Uso controverso - Può essere associato in forma miliare, ipertossica, pericarditi, pleuriti, peritoniti, meningiti ______________________________ Terapia chirurgica - Oggi impiegata raramente

SCHEMI DI TERAPIA TBC polmonare Fase iniziale – battericida – durata 2 mesi • Deve di norma includere 4 farmaci • isonizide + rifampicina + pirazinamide + etambutolo (o streptomicina) • (etambutolo o streptomicina fino ai risultati dei test di sensibilità) Fase di consolidamento – durata 4 mesi • isoniazide + rifampicina • Se il paziente è a rischio di deficit vitaminico (alcolismo, denutrizione, gravidanza, HIV, ecc) associare piridossina (10 -25 mg/dì) Schemi alternativi • isoniazide + rifampicina + pirazinamide • isoniazide + rifampicina • rifampicina + etambutolo • isoniazide + etambutolo per 6 mesi per 9 mesi per 12 mesi per 18 -24 mesi

TBC extra-polmonare • Negli adulti può essere trattata nello stesso modo della localizzazione polmonare con regimi terapeutici di 6 -9 mesi TBC in gravidanza - Isoniazide e rifampicina per 9 mesi L’etambutolo può essere inizialamente impiegato Evitare pirazinamide e streptomicina Associare piridossina

Trattamento della malattia Tubercolosi multiresistente • Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina • La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi • Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%) • La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: • MDR secondaria – incongruità terapeutica – mancata compliance del paziente • Scarso successo terapeutico (in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica) • Utilizzo di farmaci di seconda linea per lunghi periodi (maggiori effetti collaterali) • La gestione dovrebbe essere affidata a centri specializzati American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003

MDR-TB prevalence in new cases: 1994 -2003 MDR-TB is rampant in the former Soviet Union and China Tomsk (Russia) Lithuania Ivanovo Estonia (Russia) 12. 2 9. 4 9. 3 Latvia 9 13. 7 14. 2 Kazakhstan 13. 2 Uzbekistan Henan 10. 4 (China) 14. 2 Israel Domenican Rep 5 Iran Liaoning (China) 6. 6 Ivory Coast 5. 3 4. 9 Ecuador 3. 1 Ref: DRS Report #3 (in press) 7. 8

Second-Line Drug Classes for MDR TB Treatment Aminoglycosides Polypeptides First line drugs Fluoroquinolones Amikacin, Kanamycin Capreomycin Ciprofloxacin, Ofloxacin + Thioamides Serine analogues Ethionamide, Prothionamide Cycloserine PAS WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2006.

XDR_TB Extensively Drug Resistant-Tuberculosis

Key messages • La TB è ancora oggi una delle principali cause di morte nel mondo • La diagnosi eziologica di TB si basa sull’identificazione dell’agente patogeno in campioni biologici (generalmente espettorato). Peraltro un terzo dei casi rimangono microbiologicamente negativi • La terapia della malattia attiva prevede schemi terapeutici standardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità di successo e limitare l’insorgenza di forme resistenti • L’infezione tubercolare latente fin’ora poteva essere dimostrata solo con il test cutaneo alla tubercolina, scarsamente sensibile e specifico. Test in vitro di recente introduzione possono superare i limiti del test cutaneo • Per contenere la diffusione della tubercolosi è fondamentale identificare i soggetti candidati al trattamento dell’infezione latente, soprattutto tra coloro latente che hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva