Диабетна нефропатия Доц д-р Михаил Боянов дмн Клиника

Диабетна нефропатия Доц. д-р Михаил Боянов, дмн Клиника по ендокринология - КВБ УМБАЛ “Александровска” – МУ София

Клинично определение • Прогресивно увеличаване на албуминовата екскреция • Прогресивно повишаване на артериалното налягане • Намаление на гломерулната филтрация и ХБН • Често присъствие на диабетна ретинопатия • Асоциация с повишен сърдечно-съдов риск

Структурни изменения • Гломерулни: • Дебелина на базална мембрана • Мезангиална експанзия • Разруха на подоцитите • Тубуло-интерстициални: • Дебелина тубулна БМ • Тубулна атрофия • Интерстициална фиброза • Артериосклероза • Роля на подоцитите (нефрин, подоцин, алфаактин 4 и други)

Променяща се естествена еволюция • Микроалбуминурия – 2 -3% годишно • Кумулативна честота – 50 % за цялата продължителност на диабета • 1/3 от микроалбуминуричните макроалбуминурия • Всички пациенти с протеинурия ХБН и сърдечно-съдова смърт

Честота на протеинурия при диабет тип 1

Протеинурия и смъртност при неинсулинозависим захарен диабет Нормоалбуминурия n=191 Преживяемост Микроалбуминурия n=86 Макроалбуминурия * *p<0. 05: нормо. срещу. микро. и макроалбуминурия Gall MA, et al. Diabetes. 1995; 44: 1303 -9 n=51

Диабетна нефропатия и сърдечносъдов риск (тип 2 ЗД) • Микроалбуминурия 2 -3 х риск • Протеинурия 10 х риск • Средна преживяемост на диализа – 2 год. , основно СС-смърт • Годишна СС-смъртност: • 0, 7 % (нормоалбуминурия), • 2. 0 % (микроалбуминурия), • 3. 5 % (протеинурия), • 12. 1 % (ХБН)

Ãåíåòè÷íè ðèñêîâè ôàêòîðè • ôàìèëíî ñòðóïâàíå, ðàñîâè ðàçëè÷èÿ = êîìïëåêñíî ãåííî ñúó÷àñòèå • Êàíäèäàòè: äèàáåòíè гени (PPAR-Y, алдозоредуктазен), гени íà ãëþêîçíèÿ ìåòàáîëèçúì (GLUT-1), ðàñòåæíè ôàêòîðè, аполипопротеин Е è äð. • ïîëèìîðôèçúì íà ãåíà çà ÀÑÅ • íóæíè ñà ãîëåìè ñòóäèè (>1000 äóøè)

Êîíñòèòóöèîíàëíè ôàêòîðè • èíòðàóòåðèííà ðåòàðäàöèÿ = íàìàëåí áðîé íåôðîíè • âðúçêà òåãëî ïðè ðàæäàíå - ðúñò â çðåëè ãîäèíè • Îñîáåí ðèñê: òåãëî ïðè ðàæäàíå ïîä 10 -èÿ ïåðñåíòèë

Генетична конституция Интраутеринно развитие Тегло при раждане Ръст в зрели години Брой нефрони Прогресивна гломерулна увреда Интрагломерулна хипертония Увреда на нефрона Токсични агенти Захарен диабет Хипертония

Механизми на развитие • Хипергликемия АGE, полиоли, хексозамин окислителен стрес • Растежни фактори TGF-β 1, растежен фактор на съедин. Тъкан (фиброза в мезангиум и интерстициум) • Растежна ос: РХ, IGF-1 (гломерулна хиперфилтрация и хипертрофия) • VEGF: поддържа фенестрацията на ендотела • Ангиотензин II: гломерулна пропускливост, стимулация на мезангиалните клетки • Вътреклетъчни сигнали (протеинкиназа С, митогенни кинази, транскрипционни фактори и др. )

Ñèñòåìíà õèïåðòîíèÿ • ìàëêî ïîâèøåíèå íà ÀÍ å êëþ÷îâî ïðè èíèöèàöèÿòà íà DN • ðåøàâàùè ñà 24 -÷àñîâèòå çàïèñè • ïðîãíîñòè÷íî ëîø ôàêòîð å ëèïñàòà íà íîùåí ñïàä â ÀÍ

Механичната обосновка за блокирането на РАС при пациенти с диабетна нефропатия Дилатация само на еферентната артериола Гломерул Бауманова капсула Аферентна артериола Еферентна артериола ¯ Гломерулно налягане ¯ Скорост на албуминовата ексрекция интрагломерулно налягане разпъване на мезангиални клетки р38 активирана протеинкиназа С TGF-β 1

Ролята на Angiotensin II в хроничното бъбречно заболяване • Механичен стрес • Мезангиални промени • Оксидативен стрес • Протеинурия • NF- B активация Адхезионни молекули Хемотаксични фактори Клетъчен растеж Апоптоза TGF- , CTGF PAI-1 Angiotensin II Гломерулно капилярно налягане Скорост на нефрон ГФ Бъбречно заболяване Adapted from Berk B. 2001. Инфилтрация на макрофаги Гломерулосклероза Загуба на нефрони и тубуло-интерстиц. фиброза

Õèïåðãëèêåìèÿ • âðúçêàòà å äîêàçàíà îùå îò Pirart et al. íàáëþäåíèå íà íàä 4400 äóøè îò 1947 äî 1973 ãîä. • óðîöèòå îò DCCT • ìåõàíèçìè: ïîëèîëîâ ïúò, ïðîäóêòè íà íàïðåäíàëîòî ãëèêîëèçèðàíå, àêòèâèðàíå íà ïðîòåèíêèíàçà Ñ, óâåëè÷åíè õåêñîçàìèíè = ñâðúõïðîäóêöèÿ íà ñóïåðîêñèäè

Уринна екскреция на AGE

Òþòþíîïóøåíå • äèñêóñèîíåí ìîìåíò • âåðîÿòíî çàñèëâà ðîëÿòà íà ëîøèÿ ãëèêåìè÷åí êîíòðîë • ëèïñâàò èíòåðâåíöèîííè ñòóäèè • ìåõàíèçìè: ïîâèøåíî ñèñòoëíî íàëÿãàíå è ñúðäå÷íà ÷åñòîòà • = ìîäèôèöèðóåì ïðîìîòîð íà DN

Îðàëíè êîíòðàöåïòèâè • ïîâèøåíè íèâà íà ïðîðåíèíà • 18 % îò ïðèåìàùèòå êîíòðàöåïòèâè ñðåùó 2 % îò íåïðèåìàùèòå ðàçâèâàò DN (p=0. 008) • äîáðî ïîâëèÿâàíå ñ êàïòîïðèë • Monster TB et al. , Arch. Int. Med. , 2001, 161: 2000 -2005.

Ahmed SB et al. Diab. Care, 2005, 28: 1988 -94.

Дислипидемия и ДН • Хронична бъбречна увреда триглицериди, HDL-C, LDL-C • Дислипидемията – първична? , вторична? • 5 -6 годишно проследяване: • холестерол>7. 0 mmol/l - 2 x риск за ХБН • триглицериди>2. 5 mmol/l - 3 x риск за ХБН • Новодиагностициран ЗД 2: ТГ асоциирани с микроалбуминурия

Окислени LDL • LDL-рецептори в мезангиални клетки и Scavenger-рецептори • експресия на: • Цитокини (TNF, IL-6) • Хемокини (MCP-1) • Растежни ф-ри (PDGF, M-CSF) • активиране на митогенни кинази • Аполипопротеини (Е)

Скрининг за диабетна нефропатия • Сутрешна уринна проба • ЗД тип 1: след 5 -а година; ЗД тип 2: при откриване; след това 1 х годишно • +резултат повторение • Трайно +резултат всяко посещение

Прогресия микро макроалбуминурия • Рискът с МА е continuum (>10 μg/min. ) • The Casale Monferrato Study (1100 пациенти за средно > 5 год. ): • Микроалбуминурия – 42 % риск за макро в сравнение с нормоалбуминурия • Предсказващи прогресията фактори: Hb. A 1 c, apolipoprotein. B, фибриноген, HDLхолестерол

Îöåíêà íà ðèñêà • çà 10 ãîä. 25 % îò íîðìîàëáóìèíóðè÷íèòå ùå ðàçâèÿò ìèêðîàëáóìèíóðèÿ • Îðèãèíàëíà íîìîãðàìà íà ðèñêà ñ 4 êëþ÷îâè ôàêòîðà: ðåòèíîïàòèÿ, àëáóìèíóðèÿ >10 mg/24 ÷. , Hb. A 1 c>8. 6 %, òþòþíîïóøåíå • 4 ôàêòîðà = 70 % ðèñê çà 10 ãîäèíè ñðåùó 10 % ïðè îòñúñòâèå íà òàêèâà

Rossing P. Diabetologia, 2006, 49: 11 -19

Ìàðêåðè • úçïàëåíèå: àñîöèàöèÿ íà CRP, IL-6, TNF-alpha ñ ìèêðîíàãèîïàòèÿ • Ìàíîçî-ñâúðçâàù ëåêòèíîâ ïúò? • Öèòîêèíè: TGF-B (ãëàâåí ôàêòîð çà êîëàãåíîîáðàçóâàíå â áúáðåêà), ðàñòåæåí ôàêòîð íà ñúåäèíèòåëíàòà òúêàí; VEGF – ангиогенеза • Структурни параметри: дебелина на базална мембрана, РНК в тъканни проби

Първична превенция на DN • • Добър гликемичен контрол (Hb. A 1 c): <7. 0 % (инсулинолечение) <6. 5 % (перорално лечение) Добър контрол на RR: <135/85 mm Hg (тип 2 ЗД) Спиране на тютюнопушене Статини?

Вторична превенция на DN • • • Инхибиция на RAAS Добър контрол на RR: <135/80 mm Hg (тип 2 ЗД) <125/75 mm Hg (протеинурия, ХБН) <120/70 mm Hg (тип 1 ЗД) Умерен прием на белтъци – 1 g/kg ден (пилешко месо, растителен белтък) • Добър гликемичен контрол ? • Статини • Аспирин

Терапевтична намеса на първи избор • 3 възможности за блокиране на RAAS: • 1. повишаване дозите на медикаментите • 2. двойна блокада = АСЕ-инхибитор и АТ-II блокер • 3. подтискане на алдостерона

Дозировка • Не са построявани криви доза/ефект при DN • Максимална толерирана доза • Оптималната доза за ренорпотекция се различава от антихипертензивната Напр. Candesartan: за лечение на неусложнена АХ – 8 mg/ден; за лечение на DN – 16 mg/ден; Irbesartan – 900 mg/ден вместо обичайните 300 mg/ден Rossing K et al. , Diabetes Care 2003, 26: 150 -55. Rossing K et al. , Kidney Int. , 2005, 68: 1190 -1198.

Очакван ефект на инхибицията на RAAS • Тип 1 ЗД: • 65 % редукция на риска от протеинурия • 3 х по-голям шанс за регресия към нормоалбуминурия • Ефектите са независими от артериалното налягане (специфични, интрагломерулни) • Тип 2 ЗД: • Стабилизиране на серумния креатинин • Намаляване на СС-събития

Двойна блокада • Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study (CALM) – 199 диабетици тип 2 • При диабетици тип 1 с албуминурия над 1000 mg/ден и добавен Irbesartan – допълнителен спад с 37 % • Подобни данни – и при диабет тип 2 Mogensen CE et al, BMJ, 2000, 321: 1440 -44. Jacobsen P, et al. Nephrol. Dial. Transpl. , 2202, 17: 1019 -24.

Блокаж на алдостерона • Алдостерон = фиброза, некроза, възпаление • Повишен алдостерон = ускорен спад на бъбречна функция • Лечение: Spironolactone 25 mg дневно в съчетание с АСЕ-инхибитор Sato A et al. Hypertension, 2003, 41: 64 -8.

Препоръки на National Kidney Foundation Комплексна антихипертензивна терапия Оптимално АН при диабет ІІ тип: 130/80 mm. Hg АН > 15/10 mm. Hg над оптималното-монотерапия с АСЕ инхибитор АН > 15/10 mm. Hg над оптималното Серумен креатинин <1. 8 mg/d. L АН > 15/10 mm. Hg над оптималното Серумен креатинин ≥ 1. 8 mg/d. L АСЕ инхибитор / тиазиден диуретик АСЕ инхибитор / бримков диуретик АН все още не оптимално (130/80 mm. Hg) Прибавете недехидропиридинов КА с удължено действие при протеинурия > 300 mg /ден (титрирайте до умерена доза); бета блокер - при ангина, аритмия и СН АН все още не оптимално (130/80 mm. Hg) По-нататъшно изследване и включване на допълнително лечение АСЕ инхибиторите се препоръчват като антихипертензивно лечение на първи избор при пациенти със захарен диабет ІІ тип Bakris GL et al Am J Kydney Dis 2000; 36: 646 -

Доказателствата за ролята на статините n n n Повишават NO релаксация Подтискат образуване на ROS Подтискат VEGF (ретинопатия) Down-регулация на scavenger-рецептори Понижават CRP (и ICAM-1, VCAM) Подтискат цитокините (PPAR-α)

Статини и глюкозен метаболизъм Риск за захарен диабет с 30 % n Повишена инсулинова чувствителност n Akt/PI 3 -киназа GLUT-4 n

Бъдещето в лечението • • • Инхибитори на растежните фактори и вазопептидите: IGF-1 TGF-B РХ VEGF (антитела) Антагонисти на ендотелин-1 • Биохимични инхибитори: • Инхибитори на протеинкиназа С • Инхибитори на AGE (олмесартан, хидралазин, аминогванидин, пиридокксамин) • Унищожители на AGE • Блокада на рецепторите за AGE

Комплексно лечение на СС-риск • • • Редукция на телесно тегло Физическа активност Спиране на тютюнопушенето Статини Аспирин • За 8 год. интензиво лечение: ССзаболеваемост и смъртност с 50 %, протеинурия и ретинопатия с 60 %

Литература • Diabetes Care. 2005 Jan; 28(1): 164 -76. • Rossing P. Diabetologia, 2006, 49: 11 -19. • • Romano Nosadini, Giancarlo Tonolo. Blood glucose and lipid control as risk factors in the progression of renal damage in type 2 diabetes - J NEPHROL 2003; 16 (suppl. 7): S 42 -S 47