Диабетическая нефропатия современные подходы к диагностике и лечению

Диабетическая нефропатия: современные подходы к диагностике и лечению Мадянов Игорь Вячеславович главный диабетолог минздравсоцразвития Чувашии Н. Новгород, 13 ноября 2008

Определение Диабетическая нефропатия – это специфическое поражение почек при сахарном диабете, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется хронической почечной недостаточностью Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом /под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. – Москва, 2007

Эпидемиология диабетической нефропатии (ДНФ) (ДНФ • ДНФ - самая распространённая причина развития ХПН в США и странах Европы • Каждый третий пациент на гемодиализе – больной СД • При СД-1 с длительностью 15 -20 лет частота ДНФ 30 -40% • При СД-2 с длительностью 15 -20 лет частота ДНФ 20 -30% N. B! К моменту постановки диагноза СД-2 N. B! 17– 30% пациентов имеют микроальбуминурию, 7– 10% — протеинурию, 1% — ХПН

Диагностика ДНФ (обязательные методы исследования) Исследование: • микроальбуминурии • протеинурии (в общеклиническом анализе мочи и в моче, собранной за сутки) • осадка мочи (эритроциты, лейкоциты) • креатинина и мочевины сыворотки крови • скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

Классификация (утв. минздравом РФ, 2000) • Стадия микроальбуминурии (обратимая стадия) • Стадия протенурии с сохранной азотовыделительной функцией (гибель 50% нефронов; скорость снижения СКФ 1 мл/мин в месяц) • Стадия хронической почечной недостаточности

Алгоритм диагностики стадий диабетической нефропатии Тест на наличие протеинурии НЕТ Ретест на наличие протенурии ДА (з раза в течение месяца) Тест на наличие МАУ Ежегодный ДА НЕТ ДА скрининг на наличие Ретест на наличие МАУ НЕТ МАУ Исследование уровней креатинина и мочевины в крови (з раза в течение 1 мес) Норма ДА Повышены Диабетическая нефропатия, стадия протеинурии Диабетическая нефропатия, стадия ХПН НЕТ Диабетическая нефропатия, стадия МАУ Лечение

Основные факторы (механизмы), обусловливающие развитие ДНФ Факторы МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ • ГИПЕРГЛИКЕМИЯ • ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ • ВНУТРИКЛУБОЧКОВАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПРТЕНЗИЯ

Факторы быстрого прогрессирования ДНФ до стадии ХПН • Неудовлетворительная компенсация углеводного обмена; • Высокие значения САД и ДАД; • Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия); • Высокая протеинурия (более 2 г/сут); • Отсутствие систематического антигипертензивного лечения (в частности, ингибиторами АПФ) Дедов И. И. , Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. М. , 2000.

Стадия микроальбуминурии • Оптимальная компенсация углеводного обмена (Hb. A 1 c < 7, 0%) • и. АПФ или АРА в субпрессорных дозах при норм. АД и в средн. терапевт. дозах при АД>130/80 мм. рт. ст. – постоянно • Комбинация и. АПФ + антагонисты СА++ (недигидроперидины) • Гликозамингликаны (Сулодексид) – 2 курса в год • Коррекция дислипидемии (если есть) • Диета с умеренным ограничением животного белка (≤ 1 г/кг массы тела)

Стадия протеинурии • Оптимальная компенсация углеводного обмена (Hb. A 1 c < 7, 0%) • Поддержание АД 130/80 мм. рт. ст ; и. АПФ или АРА – постоянно • Комбинация и. АПФ + антагонисты СА++ (недигидроперидины) • Гликозамингликаны (Сулодексид) – 2 курса в год • Коррекция дислипидемии (если есть) - постоянно • Диета с умеренным ограничением животного белка (≤ 0, 8 г/кг массы тела) – постоянно • Избегать нефротоксические средства (контрасты, а/б, НПВС) • Эритропоэтин при Нв <110 г/л

Хроническая почечная недостаточность Консервативная стадия • Оптимальная компенсация углеводного обмена (Hb. A 1 c < 7, 0%) • Поддержание АД 130/80 мм. рт. ст ; и. АПФ или АРА (при креатинине > 300 мкмоль/л – осторожно) • Комбинированная антигипертензивная терапия • Коррекция дислипидемии (если есть) - постоянно • Ограничение животного белка (≤ 0, 7 г/кг массы тела) – постоянно • Избегать нефротоксические средства (контрасты, а/б, НПВС) • Эритропоэтин при Нв <110 г/л (под контролем АД, Нв, Hct, тромбоцитов крови, железа и ферритина сыворотки ) • Коррекция гиперкалиемии • Коррекция фосфорно-кальциевого обмена (ЭТАЛЬФА) • Энтеросорбция

Пероральные сахароснижающие средства, допустимые к применению на стадии протеинурии и начальной стадии ХПН (креатинин сыворотки до 250 мкмоль/л) • Гликвидон (Глюренорм) • Гликлазид (Диабетон МВ) • Репагдинид (Новонорм) • Глимеперид (Амарил) • Акарабоза (Глюкобай)

Слагаемые успешной компенсации САМОКОНТРОЛЬ посредством точных и удобных глюкометров Использование современных безупречного качества сахароснижающих средств

Лечение на терминальной стадии ХПН Заместительная почечная терапия • Гемодиализ • Перитонеальный диализ • Трансплантация почки

Сравнение вклада АГ и метаболических факторов в прогрессирование диабетической нефропатии АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ (гипергликемия, гиперлипидемия) гиперлипидемия

Артериальная гипертензия и диабетическая нефропатия • 70 -80% больных сахарным диабетом страдают АГ • При АГ скорость развития терминальной ХПН ↑ в 3 -4 раза • ↑ Диастолического АД на 6 мм. рт. ст. ↑ риск терминальной ХПН на 37% Шестакова М. В. , Чугунова Л. А, Шамхалова М. Ш. Антигипертензивная терапия при сахарном диабете в сочетании с патологией почек // Фарматека, № 5, 2004

Современные антигипертензивные препараты 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Диуретики β-блокаторы α-адреноблокаторы Препараты центрального действия Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ (ИАПФ) Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

ПОЧЕМУ ИНГИБИТОРЫ АПФ ЯВЛЯЮТСЯ ПРЕПАРАТАМИ ПЕРВОГО РЯДА ПРИ СД?

Требования к антигипертензивным средствам при сахарном диабете Антигипертензивные средства должны: • обладать высокой антигипертензивной активностью; • не нарушать углеводный и липидный обмен; • обладать нефропротективным и кардиопротективным действием; • не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений. Шестакова М. В. , Чугунова Л. А, Шамхалова М. Ш. Антигипертензивная терапия при сахарном диабете в сочетании с патологией почек // Фарматека, № 5, 2004

Патологическое воздействие ангиотензина II в почках Воздействие Эффект Спазм эфферентных (выносящих) Развитие внутриклубочковой артериол клубочков гипертензии Пролиферация мезангиальных клеток клубочка Снижение скорости клубочковой фильтрации Повышение проницаемости базальной мембраны клубочков для белков Альбуминурия, протеинурия Активация факторов роста – гиперпродукция вещества мезангиального матрикса Склероз и фиброз почечной ткани Стимуляция выработки цитокинов Активация механизма иммунного поражения почек

Эфективность ингибиторов АПФ (ИАПФ) при диабетической нефропатии • Назначение ИАПФ на стадии МАУ даже при нормальных значениях АД предупреждает появление протенурии у 55% больных СД • Назначение ИАПФ на стадии протеинурии предупреждает развитие ХПН у 50 -55% • Назначение ИАПФ на стадии ХПН позволяет продлить додиализный период на 4 -5 лет ADA, 1997

КАКОЙ ИНГИБИТОР АПФ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЕЕ ?

Основные ингибиторы АПФ Препарат Каптоприл (Капотен) Доза и кратность приема 25 мг 3 раза в день Эналаприл (Ренитек, Энап, Эднит) 5 -10 мг 1 -2 раза в день Лизиноприл (Диротон) 10 мг 1 -2 раза в день Рамиприл (Тритаце) 2, 5 -5 мг 1 -2 раза в день Периндоприл (Престариум) 4 мг 1 -2 раза в день Фозиноприл (Моноприл) 5 -10 мг 1 -2 раза в день Трандоприл (Гоптен) 2 -4 мг 1 раз в день

Гоптен Безопасность Ингибитор АПФ Выведение печенью % Гоптен Выведение почками % 30 Фозиноприл 50 50 Периндоприл 100 - Лизиноприл 100 - Эналаприл 100 - 70 Gastone Leonetty and Cesare Cuspidi Chusing the right ACE inhibitor. A guide to selection. Review article. Drugs 1995; 49 (4): 516 -535

Гоптен (трандолаприл) и функция почек Гоптен трандолаприл Афферентная артериола Эфферентная (выносящая) артериола Антипролиферативный эффект ингибитора АПФ Ингибитор АПФ трандолаприл Внутриклубочковое давление Альбуминурия Мезангиальный матрикс Bakris GL. And Williams, B. J Hypertens, 1995. - 13(suppl 2): S 95 -S 101

Показания к стартовой комбинированной антигипертензивной терапии (ВНОК, 2004) ь АД 160/100 мм рт. ст. и выше ь Поражение органов-мишеней ь Сердечно-сосудистые и почечные осложнения АГ ь Протеинурия ь Сахарный диабет ь Почечная недостаточность Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр), Москва, 2004. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»

Преимущества фиксированных комбинаций ь ь ь ь Простота назначения и титрования дозы Повышение приверженности пациентов к лечению Потенцирование антигипертензивного эффекта Увеличение процента «ответчиков» на терапию Уменьшение частоты побочных эффектов Уменьшение стоимости лечения Исключение возможности нерациональных комбинаций

Рациональная антигипретензивная терапия при сочетании СД+АГ+Нефропатия • Фокус на фиксированные комбинации • Предпочтение отдается комбинации и. АПФ + антагонисты Са++ • Акцент на дополнительной органопротекции

ТАРКА = ИАПФ+Анатогонист Са++ трандолаприл 2 мг + верапамил SR 180 мг • Препарат первой линии выбора у больных СД+АГ+ Нефропатия • Идеальная комбинация в плане органопротекции • Однократный прием ( 1 капсула утром до или после еды) удобен для пациентов

Тарка и функция почек Нифедипин и другие производные дигидропиридина Верапамил Афферентная артериола Антипролиферативный эффект верапамила и ингибитора АПФ Ингибиторы АПФ, например, трандолаприл Эфферентная артериола Идеальная комбинация Нифедипин и другие производные дигидропиридина Верапамил Внутриклубочковое давление Альбуминурия Мезангиальный матрикс Bakris GL. And Williams, B. J Hypertens, 1995. - 13(suppl 2): S 95 -S 101 Ингибиторы АПФ (трандолаприл)

Тарка усиливает преимущества монокомпонентов Верапамил Трандолаприл Артериальное давление: Вазодилятация § Уменьшает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки § Уменьшает активность симпатической нервной системы и уменьшает высвобождение катехоламинов Высокоэффективен у больных с низкорениновой гипертензией, В отличие от дигидропиридинов контролирует АД не только в покое, но и при физической нагрузке Вазодилятация § Уменьшает образование ангиотензина II (вазоконстриктора) и уменьшает инактивацию брадикинина (вазодилятатора) § Уменьшает активность симпато-адреналовой системы Высокоэффективен у больных с высокорениновой гипертензией Д. В. Преображенский с соавт. , «Фарматека» , № 6. - 2002

Тарка усиливает преимущества монокомпонентов Верапамил Трандолаприл Почки § Расширение афферентных и эфферентных артериол почечных клубочков § Снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления § Уменьшение экскреции альбуминов с мочой § Торможение развития гломерулосклероза за счет прямого антимитогенного действия § Расширение эфферентных артериол почечных клубочков § Снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления § Уменьшение экскреции альбуминов с мочой § Торможение развития гломерулосклероза в результате ослабления митогенных эффектов, связанных с активацией тканевой ренинангиотензин-альдостероновой системы в почках Д. В. Преображенский с соавт. , «Фарматека» , № 6. - 2002

Тарка существенно снижает протеинурию у больных с диабетической нефропатией Верапамил-СР Трандолаприл Тарка Средние изменения протеинурии (%) ** 0 -10 -20 -30 -40 -27% -33% -50 -60 -70 -80 -62% * *р<0. 001 по сравнению с отдельными компонентами **при одинаковых уровнях АД после 1 года терапии Bakris G. L. et al. , Kidney Int. , 1998. - 54: 1283 -1289

Метаболическая составляющая эффектов ТАРКИ «Комбинации Трандоприла и верапамила-SR не влияют или оказывают благоприятное влияние на уровни общего ХС и ХСЛПВП, инсулинорезистентность и сывороточные уровни мочевой кислоты» Мартынов А. И. с соавт, Consilium medicum. – Т 8/№ 11/2006

Представительство при СД-2 гиперурикозурии и гиперурикемии 76, 7% Гиперурикозурия (очевидная гиперпродукция) 29, 2% Гиперурикемия

Стадии развития уратной нефропатии Гиперпродукция мочевой кислоты I cтадия Нормоурикемия Гиперурикозурия Преципитация аморфной и кристаллической мочевой кислоты во внутритубулярном аппарате почек Гиперурикозурическая нефропатия Острая мочекислая нефропатия ОПН Нефролитиаз II cтадия Гиперурикемия Подагра Повышение уратов в интерстиции Образование интерстициальной гранулемы (подагрический узел моноурат натрия АГ Разрывы базальной мембраны с миграцией кристаллов в интерстиций Интерстициальный нефрит (иммунноопосредованный и самоподдерживающийся) Обширная дегенерация эпителиальных клеток почечных канальцев Перитубулярное воспаление АГ

Причины Гиперурикемии при СД-2 гиперпродуктивный тип ГУ гипоэкскреторный тип ГУ 31, 1 6, 9% смешанный тип ГУ 24, 4 6, 4% гиперпродукция МК в целом 44, 5 7, 4% гипоэкскреция МК в целом 75, 6 6, 4% 68, 9 6, 9% гипоэкскреция обусловленная клубочковой гипофильтрацией гипоэкскреция обусловленная канальцевой гипосекрецией 40, 8 10, 5% 59, 1 10, 5%

BENEDICT Пациенты Конечная точка Цель метабол. контроля Цель контроля АД 1204 больных с СД 2 типа и нормальной экскрецией альбуминов с мочой Развитие микроальбуминурии (> 20 мкг/мин на 2 -х последовательных визитах Hb. A 1 c <7. 0% ≤ 120/80 mm. Hg Ruggenenti P, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941 -51.

Дизайн BENEDICT 1209 пациентов Вводный период Trandolapril (2 mg/d) Рандомизация Отмена ингибиторов РАС Отмена недигидр. АК -6 -5 -4 -3 Недели -2 Лечение 3, 6 лет -1 0 Verapamil SR (240 mg/d) Verapamil SR (180 mg/d) plus trandolapril (2 mg/d) Placebo 0 6 12 18 24 30 Месяцы Overnight экскреция альбуминов с мочой АД и лабораторные исследования Ruggenenti P, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941 -51. 36

BENEDICT: заключение • При назначении Тарки появление микроальбуминурии (МАУ) значительно задерживалось по сравнению с плацебо (на 61%) • Задержка возникновения МАУ при назначении Тарки превосходит ожидания, основанные только снижении АД • Тарка обладает выраженным нефропротективным действием, уменьшает частоту развития микроальбуминурии – самостоятельного фактора риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний Ruggenenti P, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941 -51.

ВЫВОДЫ • Эффективный контроль АД на уровне ≤ 130/80 мм. рт. ст. , позволяет снизить риск прогрессирования патологии почек в 5 -6 раз, по сравнению с больными с неконтролируемым АД, и в 3 раза, по сравнению с больными с уровнем АД 140/90 • Для успешной коррекции такого мощного фактора прогрессирования диабетической нефропатии, каким является АГ, следует использовать комбинированную антигипертензивную терапию. Наиболее рациональной является комбинация ИАПФ с недегидроперидиновыми антагонистами СА++, а препаратом выбора - ТАРКА

Благодарю за внимание !!!