Демиелинизирующие заболевания нервной системы

Что такое рассеянный склероз? n Рассеянный склероз (РС) – самое распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее лиц молодого трудоспособного возраста и быстро приводящее их к инвалидизации. n По распространенности среди неврологических заболеваний ЦНС РС занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте – второе место после эпилепсии. n Кроме того, РС является самым дорогостоящим неврологическим заболеванием. Например, в США средние затраты на 1 больного РС в год составляют 34 тысячи долларов (Rudick R. A. , Goodkin D. E. , 2000).

Что такое рассеянный склероз? n Несмотря на более чем 100 -летнюю историю изучения проблемы РС, она остается одной из наиболее актуальных в неврологии и нейроиммунологии. n Однозначной причины, приводящей к запуску патологической аутоиммунной реакции, пока не найдено. Вероятно, возникновение и развитие РС обусловлено взаимодействием нескольких факторов – вирусной инфекцией (например, ретровирусы, вирус кори, краснухи, гриппа) и генетической предрасположенностью к РС, на что указывает различная заболеваемость РС у разных этнических групп.

Рассеянный склероз n В настоящее время в мире насчитывается более 2 млн больных РС ; n До 70% молодые женщины; n Волнообразное поражение различных отделов ЦНС; n Через 5 -15 лет обычно носит неуклонно прогрессирующий характер; n Стойкая утрата трудоспособности

Эпидемиология РС По показателю распространенности РС выделяют три зоны (Kurtzke JF, 1993). n Первая зона - высокого риска - распространенность более 30 случаев на 100000 населения. Она включала в себя северные районы США, юг Канады , юг Австралии, Новую Зеландию, северную и центральную часть Европы. n Вторая зона - среднего риска - распространенность от 5 до 29 случаев на 100000 населения. Она в свою очередь включала в себя юг США, некоторые области центральной и северной Европы, восточную и южную Европу и остальную территорию Австралии. n Третья зона - низкого риска - распространенность менее 5 случаев на 100000 населения. Сюда вошло большинство регионов центральной и южной Америки, Азии, Африки и Океании. n В дальнейшем, в связи с увеличением распространенности РС во всем мире, границы этих зон были изменены. Зона высокого риска - более 50 случаев, зона среднего риска - от 10 до 50 случаев, зона низкого риска - менее 10 случаев на 100000 населения.

Регионы с высоким риском развития

Факты n 8, 000 – 10, 000 новых случаев регистрируется ежегодно n Наиболее частый возраст дебюта заболевания – между 25 -35 годами (15 -45 лет) n Женщины : мужчины = 2, 5 : 1 n Стоимость лечения в процессе заболевания составляет в среднем > 2 200 000 USD

Миграция населения n Весьма важным в изучении вопросов эпидемиологии РС являются данные миграционных исследований. n В нескольких таких исследованиях было показано, что возраст переезда влияет на риск развития РС. n Лица, переехавшие из зоны высокого риска в зону низкого риска до 15 -летнего возраста, болеют РС значительно реже, чем это имеет место на их родине. n Напротив, лица, мигрировавшие в возрасте старше 15 лет, сохраняют такую же возможность заболеть РС, как и в местности их предыдущего проживания (Elian M. , 1994).

Место проживания или принадлежность к определенной расе или этнической группе? n Наиболее высокое распространение РС среди белого населения в областях, где проживают выходцы из центральной и северной Европы, особенно Скандинавии (Poser S. , 1994). n В то же время у представителей белой расы, проживающих в южных широтах, распространение РС значительно ниже, чем в Европе или Северной Америке (Martyn C. , 1991). n Среди русского населения, проживающего в республиках Средней Азии и на Кавказе, распространенность РС оказалась ниже, чем в Европейской части России, но выше, чем у коренного населения этих регионов.

Место проживания или принадлежность к определенной расе или этнической группе? n Среди немцев, живущих на юге Германии или в Хорватии, частота РС была выше, чем среди выходцев из славянской или испанской этнической группы, проживающих в этой же местности. n Из вышесказанного можно сделать вывод, что необходимо учитывать как внешние, так и наследственные факторы в генезе заболевания, т. е. одновременное влияние и места проживания, и расы. n Однако, РС имеет тенденцию распространяться в те географические районы, где его раньше не было.

Этиология РС n РС является мультифакториальным заболеванием. n Этиологические факторы условно делятся на две группы: n 1) генетические, n 2) внешние.

Генетические факторы. n Наиболее часто (практически у 60% больных) РС наблюдается в возрасте от 18 до 45 лет, однако встречается и у детей, а также у лиц среднего и пожилого возраста. n У женщин РС встречается несколько чаще и начинается в среднем на 1 -2 года раньше, но у мужчин оказалась выше вероятность развития неблагоприятного первично- прогрeccирующего течения РС. n Считается, что РС чаще встречается в семьях больных РС, чем в популяции в целом. Семейный РС составляет примерно от 2% до 5% от всех случаев в зависимости от популяции. n Из нескольких источников известно, что от 1% до 20% больных имеют родственников болеющих РС. Чаще всего заболевание поражает представителей одного поколения, и, в основном, семейным РС страдают женщины. Частота повторных случаев РС в семье не превышает 10%.

Генетические факторы n Исследования с помощью близнецового метода помогли прийти к следующим выводам: 1) безусловно, генетическая предрасположенность к развитию РС есть; 2) в формировании предрасположенности к РС участвуют не меньше двух генов; 3) так как не все монозиготные близнецы конкордантны по РС, то для реализации генетической предрасположенности необходимо участие внешних факторов (Гусев ЕИ и др. , 1997).

Гусев Е. И. , Бойко А. Н. , Демина Т. Л. , 1997) ГЕНЫ ЛОКАЛИЗАЦИЯ Главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) 6 хромосома (локусы HLA-системы I и II класса) Бета цепи Т-клеточного рецептора (ТКР) 7 хромосома Альфа цепи Т-клеточного рецептора (ТКР) 14 хромосома Фактора некроза опухолей (ФНО) 6 хромосома (между локусами HLA -системы 1 и 3 класса) Основного белка миелина (ОБМ) 18 хромосома Константных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов 14 хромосома Вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов 14 хромосома Комплемента 6 хромосома (локусы HLA -системы III класса), 19 хромосома Транспортных белков (ТАР-белки) 6 хромосома (локусы HLA-системы III класса) Белков протеасом (LMP-белки) 6 хромосома (локусы HLA-системы III класса) Цитохрома 450 6 хромосома (локусы HLA-системы III класса) Митохондриальной ДНК Митохондриальная ДНК Альфа-1 антитрипсина 14 хромосома Рецептора интерлейкина 1 (ИЛ-1) 2 хромосома Миелин-олигодендроцитарного гликопротеина (МОГ) 6 хромосома

Внешние факторы. К внешним факторам можно отнести: n токсические (экологическая обстановка, экзогенные и эндогенные интоксикации), n географические (состав почв и воды), n социальные (стрессы, особенности быта) и диетические. n Но особое место среди внешних факторов занимают инфекционные агенты. Инфекционный возбудитель может поражать ткань мозга либо самостоятельно, либо провоцируя развитие аутоиммунных реакций на антигены миелина.

Нейроиммунопатогенез РС. 1 этап. Считается, что иммунные процессы индуцируются антигенными структурами ЦНС и прежде всего – основным белком миелина и гликопротеином миелина – макромолекулами олигодендроцита. Активация анергичных Т-лимфоцитов на периферии (вне ЦНС) является первым этапом иммунопатогенеза РС. Заметим, что клоны АПК – антиген-презентирующая аутореактивных Т-лимфоцитов, клетка реагирующих с собственными антигенами ЦНС, присутствуют и у здоровых людей, но в ГКГ – главный комплекс минимальных количествах и в гистосовместимости неактивном состоянии.

Нейроиммунопатогенез РС. 2 этап. n Далее происходитт дифференциация Т- лимфоцитов в эффекторные клетки двух видов –Тхелперы 1 го и 2 го типа: Th 1 секретируют провоспалительные цитокины: Th 2 – противовоспалительные. n Секреция противовоспалительных цитокинов активизирует другие иммунные клетки – В-лимфоциты, макрофаги и другие Т-клетки, что усиливает иммунный ответ

Нейроиммунопатогенез. 3 -4 этап n Проникновение активированных Т- клеток через ГЭБ осуществляется при участии хемокинов, молекул адгезии и протеаз n Развитие демиелинизации: Т- клетки реактивируются в НЦС и инициируют развитие демиелинизации посредством иммунных клеток.

Нейроиммунопатогенез РС. n Формирующиеся при рассеянном скдерозе в белом веществе головного и спинного мозга патологические очаги называются бляшками. n Ведущая черта этих очагов – демиелинизация. Активация резидентных клеток ЦНС – микроглии и астроглии – стимулирует секрецию ими цитокинов и хемокинов (факторов, привлекающих клетки в очаг воспаления). В очаги мигрируют клетки гематогенного происхождения – моноциты/макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Так начинается формирование бляшки. n В очаге воспаления клетки секретируют множество активных молекул: цитокины, антитела, кислородные и азотные радикалы, протеазы. Эти молекулы являются основными факторами повреждения олигодендроцитов и миелина.

Нейроиммунопатогенез РС n При длительной и выраженной демиелинизации наступает гибель аксонов, приводящая к появлению стойких симптомов. n В ходе повреждения олигодендроцитов и миелина высвобождается большое количество аутоантигенов, дающих толчок к дальнейшему развитию аутоиммунного процесса. n Регуляторные механизмы, обеспечивающие в норме баланс про- и противовоспалительных цитокинов и своевременную супрессию иммунного ответа, оказываются при рассеянном склерозе несостоятельными, что и обусловливает прогрессирование патологического процесса.

В соответствии с международной классификацией выделяют четыре основных типа течения РС[ Lubin and Reingold, 1996]. n Ремиттирующий (ремиттирующе-рецидивирующий) рассеянный склероз § Характеризуется наличием периодических обострений (атак), под которыми понимают появление новых или усиление уже имеющихся объективных (выявляемых при неврологическом осмотре) симптомов поражения нервной системы. n При постановке диагноза «обострение» подразумевается, что нарастание симптомов должно быть стойким (более 24 часов), должна отсутствовать лихорадка, инфекции, интоксикации, которые могут приводить к псевдо-обострениям, и в течение минимум 30 дней состояние пациента должно быть стабильным. n Периоды времени между обострениями называются ремиссиями. Во время ремиссии симптомы заболевания могут регрессировать (проходить) полностью (верхний график) или частично сохраняться – так называемая остаточная неврологическая симптоматика (нижний график).

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз n Через несколько лет после начала заболевания, тип течения РС во многих случаях переходит во вторично- прогрессирующий (ВП), для которого характерно постепенное нарастание объективных неврологических симптомов. n Выделяют ВП РС с обострениями (когда на фоне прогрессирующего ухудшения отмечаются резкие нарастания симптомов) и без них (верхний и нижний графики соответственно). n Обычно в начале прогрессирования обострения сохраняются, а по мере развития заболевания становятся все менее выраженными. n Без проведения специфического лечения вторичное прогрессирование развивается через 10 лет у 50% пациентов с ремиттирующим РС[ Weinshenker et al, 1989, Runmarker and Andersen, 1993, Minderhoud et al, 1988], а через 25 – 30 лет – у 90% больных.

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз § Характеризуется постепенным неуклонным нарастанием объективных неврологических симптомов с самого начала заболевания. § При этом резких ухудшений (обострений) и улучшений (ремиссий) не отмечается. n Возможны периоды некоторой стабилизации состояния, сменяющиеся более быстрым нарастанием симптомов. n Первично прогрессирующий РС чаще начинается у мужчин в возрасте 35 – 45 лет.

Ремиттирующе-прогрессирующий рассеянный склероз n При этом типе течения прогрессирование с обострениями отмечается с самого начала заболевания.

Особые формы РС n Доброкачественный РС. Некоторые исследователи выделяют в отдельную группу пациентов с ремиттирующим РС, у которых через 15 и более лет после начала заболевания, без проведения специфического лечения, отсутствует выраженная инвалидизация. Вопрос о наличии доброкачественного РС остается спорным, так как показагно. что у большинства этих пациентов в дальнейшем развивается вторичное прогрессирование заболевания [Hawkins and Mc. Donnell, 1999]. n Злокачественный РС. Известен под названием вариант Марбурга. Тяжелейшее демиелинизирующее заболевание, прогрессирующее с самого начала и, обычно, в течение нескольких месяцев приводящее к смерти. n Болезнь Девика (оптикомиелит). Встречается в 1% случаев, характерным является сочетание поражения зрительных нервов и спинного мозга (поперечный миелит).

Диагностика РС Симптомы и Жалобы больного Частота (%) синдромы (могут сочетаться) Парезы мышц Слабость, часто утомляемость одной и более 17 -48 конечностей Неврит зрительного Снижение остроты зрения на один глаз, «туман» 25 -45 нерва или темное пятно перед глазом Сенсорные нарушения Чаще чувство онемения, стягивания, «ползания 25 -35 мурашек» в конечностях Стволовые и Головокружение с тошнотой, двоение 15 -25 мозжечковые изображения, затруднения при чтении симптомы (нечеткость изображения, потеря строки), шаткость походки Сфинктерные Повелительные позывы или задержки 3 -11 расстройства, др. мочеиспускания симптомы

CASE 1 Женщина 30 лет, преподаватель ВУЗА

CASE 1 n Первые симптомы 1 год назад: в течение 3 недель нарушение мочеиспускания (частые императивные позывы), 1 эпизод недержания кала. Также отмечала частые «спотыкания» n Через 6 мес: в течение 2 х недель – нарушение координации, тремор правой руки n В течение 1 месяца – нарушение зрения (в правой половине поля зрения)

CASE 1 В неврологическом статусе n Левосторонняя офтальмоплегия n Гиперрефлексия с ног n Двусторониий с-м Бабинского n Нарушение глубокой чувствительности на ногах n Атаксия при выполнении ПНП R>L n Неустойчивость в позе Ромберга n Атаксия при ходьбе

CASE 1 n Рассеянный склероз? n Обследования?

Диагноз РС. Диссеминация в пространстве и во времени

Диагностические критерии n Schumacher: 1965 n Poser: 1983 n Mc. Donald: 2001 n Пересмотренные Mc. Donald: 2005

Критерии диагноза рассеянного склероза (Poser C. M. et al. , 1983) Категория Шифр Критерии Клинически А 1 2 обострения + 2 клинических очага достоверный А 2 2 обострения + 1 клинический очаг +1 параклинический очаг Достоверный, В 1 2 обострения + 1 клинический или параклинический очаг + подтвержденный В 2 олигоклональные полосы или повышенный синтез Ig. G в лабораторно В 3 СМЖ 1 обострение + 2 клинических очага + олигоклональные полосы или повышенный синтез Ig. G в СМЖ 1 обострение + 1 клинический очаг + 1 параклинический очаг + олигоклональные полосы или повышенный синтез Ig. G в СМЖ Клинически вероятный С 1 2 обострения + 1 клинический очаг С 2 1 обострение + 2 клинических очага С 3 1 обострение + 1 клинический очаг + 1 параклинический очаг Клинически вероятный, D 1 2 обострения + олигоклональные полосы или повышенный подтвержденный синтез Ig. G в СМЖ лабораторно

Критерии диагноза РС по Шумахеру n Симптомы должны носить преходящий характер n Должно быть 2 и более эпизодов ухудшения, разделенных периодом не менее месяца; n Должно быть прогрессирование ухудшения за период не менее 6 месяцев; n Возраст от 10 до 50 лет; n Отсутствие других причин

Критерии диагноза РС по Шумахеру n Наличие объективных свидетельств поражения нервной системы; n По данным неврологического осмотра или анамнеза должны быть выявлены симптомы поражения, свидетельствующие по крайней мере 2 отдельно расположенных очагах в ЦНС; n Должны иметь место симптомы поражения белого вещества

n В настоящее время критерии ДЗ РС рассматривают диссеминацию во времени и пространстве

Что это такое? 1. Диссеминация в пространстве Объективизация данных в 2 х отдельных частях 2. Диссеминация по времени: Август Появление новых симптомов и объективных данных с Ноябрь интервалом времени

Новые диагностические критерии n Применение МРТ n Клинически изолированный DIS синдром + МРТ диссеминация в пространстве + МРТ диссеминация во времени = Август ДЗ РС Ноябрь DIT

МРТ диссеминация в пространстве n <9 T 2 or 1 Gd+ n 3 перивентрикулярных n 1 субкортикальный n 1 интратенториальный

МРТ диссеминация во времени Gd > 3 мес T 2 > 1 мес КИС Polman, 2005

Критерии диагноза РС по МРТ (Mc. Donald, Compston A, Edan G, Goodkin D et al, 2001): n Наличие не менее 3 перивентрикулярных очагов более 3 мм в диаметре; n Наличие не менее 1 очага с накоплением контраста при контрастировании гадолинием; n Наличие не менее 1 очага, вовлекающего субкортикальные волокна

Критерии диагноза РС по МРТ (Mc. Donald, Compston A, Edan G, Goodkin D et al, Повторные n 2001): исследования МРТ через 3 месяца, обнаруживающие изменения; n Гиперинтенсивный очаг на МРТ в Т 2 - взвешенном режиме; n Появление на МРТ очага с усилением гадолиниумом не ранее, чем через 3 месяца после начала клинического обострения

Функционально-морфологическая диагностика стадий РС Стадия МРТ ПМРС воспаление перифокальный отек появление пика липидов демиелиниза фокус увеличение пика ция гиперинтенсивног инозитола и холина о сигнала аксональное атрофия снижение пика NNA поражение

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему (FS) больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке (1983, пересм. 2000, 2005) n Поражение пирамидного пути 1. Патологические пирамидные рефлексы без снижения силы 2. Незначительное снижение силы 3. Незначительный или умеренный геми или парапарез (слабость, расцениваемая как мышечная утомляемость) 4. Тяжелый монопарез 5. Пара, гемиплегия, 6. Тетрапарез, тетраплегия

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке n Нарушения координации 1. Неврологические симптомы без нарушения функции 2. Незначительная атаксия (интенционныйтремор при пробах); 3. Умеренная атаксия туловища; 4. Выраженная атаксия во всех конечностях; 5. Невозможность выполнения направленных движений из-за атаксии

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке n Нарушения чувствительности 1. Снижение вибрационной чувствительности 2. Некоторое снижение тактильной, болевой чувствительности на одной или двух конечностях 3. Отчетливое снижение всех видов чувствительности на 1 -2 х конечностях 4. Отчетливое снижение всех видов чувствительности более чем в двух конечностях 5. Полная потеря чувствительности на 1 -2 х конечностях 6. Потеря всех видов чувствительности ниже

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке n Нарушения тазовых органов 1. Императивные позывы к мочеиспусканию 2. Умеренные задержки мочи, императивные позывы; 3. Частые эпизоды недержания 4. Необходимость постоянной катетеризации 5. Полное недержание мочи 6. Полное недержание мочи и кала

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке n Нарушения черепно-мозговых нервов 1. Симптомы без нарушения функции 2. Умеренный нистагм 3. Выраженный нистагм 4. Выраженная дизартрия 5. Афагия, анартрия

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке n Расстройства состояния зрительного нерва 1. Скотома с остротой зрения более 0, 6 2. Скотома с остротой зрения менее 0, 6 до 0, 4 3. Снижение зрения на худший глаз менее 0, 4 до 0, 2 4. Худший глаз со снижением зрения менее 0, 1

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке n Изменения интеллекта 1. Снижение памяти 2. Незначительное снижение интеллекта 3. Умеренное снижение интеллекта 4. Заметное снижение интеллекта 5. Деменция

Диагностически значимыми показателями у пациентов с РС являются (Хайер Д. , 1997): n 1 - повышение уровня -глобулинов в спинно- мозговой жидкости (СМЖ) (у 75% больных); n 2 – выявление олигоклональных Ig. G в СМЖ (у 85 -95% больных) уже на ранней стадии заболевания; n 3 - повышенное содержание в СМЖ основного белка миелина, что может служить признаком обострения процесса; значения этого показателя более 9 нг/мл свидетельствуют об активной демиелинизации.

Для оценки характера течения РС используются менее инвазивные и более доступные методы (материалом для исследования является периферическая кровь): n Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) n Определение количества В-лимфоцитов. n Количественное определение иммуноглобулинов. n Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) n Реакция торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ) n Определение активности естественных киллеров (NK) n В систему определения иммунного статуса может быть включено определение HLA-антигенов лимфоцитов,

Методы и средства терапии РС n Иммунносупрессивная терапия кортикостероидами; n Цитостатики; n Селективные иммуносупрессоры; n Интерфероны-альфа, стимулирующие выработку интерферона (реоферон, виферон, циклоферон); n Антиоксиданты, реопротекторы

Современные средства терапии n Кортикостероиды; n Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС): • Бетаферон • Ребиф • Авонекс • Копаксон • Новантрон n Иммуноглобулины n Клеточные технологии

Средства терапии Стадия Препарат Эффекты РС Авонекс Уменьшает Д вм 30 мкг вероятность Е 1 раз в неделю повторных обострений; Б Уменьшает Ю Ребиф образование повторных очагов на 22 мкг пк 1 раз Т в неделю МРТ; Иммуно- регулирующее действие

Средства терапии Стадия Препарат Эффекты РС Обострениев Уменьшает острой Метипред длительность тадии 1000 мг в сутки длительность обострений; пульсотерапии Уменьшает отек 3 - 7 дней (!!!) Плазмаферез 5 -7 сеансов Выведение патогенов Антиоксиданты Актовегин Реамберин Возможно уменьшает тяжесть обострений

Средства терапии Стадия Препарат Эффекты РС Р Уменьшает частоту Е Бетаферон обострений; М И 250 мкг пк Могут замедлять скорость Т Т через день прогрессирования И Р Авонекс обострений; Уменьшает У вм 30 мкг 1 образование Ю Щ раз в неделю повторных очагов на Е МРТ; е Иммуно-регулирующее действие

Средства терапии Стадия Препарат Эффекты РС Р Уменьшает частоту Е Ребиф обострений; М 22 или 44 мкг пк 1 И Могут замедлять Т раз в неделю скорость Т И Копаксон прогрессирования обострений; Р 20 мг каждый Уменьшает У Ю день пк образование повторных очагов на Щ ВВИГ Е МРТ; Е 0, 2 – 0, 4 гкг раз в Иммуно-регулирующее месяц действие

Характеристики средств терапии Препарат Действие Побочные эффекты Бетаферон Гриппоподобный синдром в Уменьшает: начале лечения; частоту обострений на Редко период усугубления 31%; симптомов; Замедляет нарастание Местные реакции-некрозы инвалидности; кожи; Число активных очагов Редко-депрессия на МРТ;

Характеристики средств терапии Препарат Действие Побочные эффекты Ребиф Гриппоподобный синдром в Уменьшает: начале лечения; частоту обострений в Редко период усугубления дозе 44 мкг на 30%, в симптомов; дозе 22 мкг на 27%; Местные реакции-боли, редко замедляет нарастание некрозы кожи; инвалидности; Редко-депрессия число активных очагов на МРТ;

Характеристики средств терапии Препарат Действие Побочные эффекты Авонекс Гриппоподобный синдром Уменьшает: редко; частоту обострений на 30% Местные реакции-редко; замедляет нарастание Колебания уровня ферментов, инвалидности при лимфопения ремиттирующем течении; Уменьшает число очагов на МРТ

Характеристики средств терапии Препарат Действие Побочные эффекты Копаксон Местные реакции-редко; Уменьшает: У 15% больных частоту обострений на постиньекционные 29%; вегетативно-сосудистые замедляет нарастание реакции по типу панической инвалидности при атаки ремиттирующем течении; Уменьшает число очагов на МРТ; Эффект через 6 месяцев и очень длительный

Характеристики средств терапии Препарат Действие Побочные эффекты Клеточная Местные реакции-редко; терапия Уменьшают: Системные кратковременные (фибро-бласты, частоту обострений на реакции в виде повышения мезенхи- 22 -29%; температуры при мальные клетки замедляют эндолюмбальном введении, плаценты, нарастание при пк, вм-никогда пуповины) инвалидности при ремиттирующем течении; Эффект через 2 -4 месяца, длительный

Рекомендации по применению ПИТРС n Ремиттирующее течение достоверного рассеянного склероза; n Возраст от 18 до 50 лет; n Тяжесть заболевания не выше 5, 5 баллов по шкале EDSS; n За предшествующие 2 года у больных должно быть не менее 2 -х обострений, после которых были ремиссии длительностью не менее 30 дней

Противопоказания к применению ПИТРС n Первично прогрессирующее течение рассеянного склероза; n Тяжелые сопутствующие соматические заболевания; n Тяжесть заболевания выше 5, 5 баллов по шкале EDSS; n Имеется или планируется беременность

Рекомендации по прекращению терапии ПИТРС n Нарастание тяжести РС на протяжении 6 - 12 месяцев; n Больному проведено более 3 -х курсов кортикостероидов за год лечения ПИТРС; n На фоне лечения развилась тяжелая депрессия или были суицидальные попытки; n Невыполнение предписаний по приему; n Выраженные побочные эффекты; n Беременность;

n Терапия иммуносупрессорами отличается очень высокой стоимостью, необходимостью длительного (практически постоянного) применения, наличием осложнений и эффективна далеко не у всех больных РС, что обуславливает необходимость поиска новых более эффективных методов лечения

Методы и средства терапии n Одним из таких революционных и в тоже время, патогенетически направленных методов лечения рассеянного склероза является терапия с использованием прогениторных стволовых клеток: n Аутологичные клетки (свои); n Аллогенные клетки (донорские): n Фибробласты плаценты, пуповины n Мезенхимальные клетки плаценты

Технология проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток включает следующие этапы: n Сбор периферических стволовых клеток крови. Для мобилизации используют колоний-стимулирующий фактор (нейпоген в дозе 10 мг/кг в течение 3 -4 дней). Затем проводят концентрирование и сбор стволовых клеток методом лейкофореза с использованием специальных фильтров. В полученный пул стволовых клеток добавляют криопротектор и хранят в жидком азоте до трансплантации. n Этап кондиционирования. Супрессивная терапия по методике BEAM (Кармустин 300 мг/м 2 в первый день, Цитозинарабинозин 200 мг/м 2 и Этопозид 200 мг/м 2 в 3, 4, 5 дни, Мелхалан 140 мг/м 2 впоследний день). n Реинфузия стволовых клеток. n Между первым и вторым этапом существует промежуток, как правило, от 2 до 3 недель для нормализации показателей периферической крови.

Клеточная терапия n Результаты первых трансплантаций при рассеянном склерозе выделенных из периферической крови аутологичных гемопоэтических стволовых клеток впервые были опубликованы в 1997 году греческой группой Fassas A. n Во многих центрах США и Европы уже произведено более 200 трансплантаций.

После анализа клинических результатов были сделаны следующие выводы: n Терапия аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками безопасна и не вызывает системной токсичности. n При терапии гемопоэтическими стволовыми клетками возможно проведение высокодозной иммуносупрессии, способствующей более выраженному результату. n Аутологичная трансплантация гемопоэтическими стволовыми клетками подавляет системную воспалительную реакцию, ассоциированную с прогрессом заболевания. n Индикатор обязательного строгого отбора больных - летальность 1 - 1, 5%, связанная с операцией. n Пациенты молодого возраста с небольшой выраженностью изменения функций, но с быстро прогрессирующим из-за иммунных нарушений и системных воспалительных реакций в отсутствие нейродегенерации заболеванием, имеют весьма высокий шанс на положительный эффект от этого метода лечения.

В Казахстане 2003 -2006 г. г. n НТП «Новые технологии в лечении морфофункциональной недостаточности систем и тканей посредством трансплантации фетальных клеток и их медиаторов» n Количество пациентов – 30 человек n Метод – эндолюмбальная трансплантация фетальных нейроцитов наряду с патогенетической и симптоматической терапией n В настоящее время проводится изучение отдаленного периода этих пациентов

Получены: n Стабилизация неврологических проявлений; n Удлинение периодов ремиссии; n Улучшение качества жизни

Медико-социальная реабилитация является одной из наиболее важных составляющих медицинской помощи больным рассеянным склерозом. n Состояние больных РС тесно связано с их нейропсихологическим состоянием, участием в повседневной жизни и производственной деятельности. n В прошлом пациентам с РС предписывалось резкое сокращение всех видов деятельности и даже строгий постельный режим в течение длительного времени, что приводило к усилению спастического повышения тонуса, инфекционным и другим осложнениям. n Сейчас клиницисты придерживаются другого мнения. Они рекомендуют пациентам сохранять максимальную, но соответствующую состоянию пациента и исключающую частое переутомление активность во всех областях жизнедеятельности. n Доказано, что изоляция неблагоприятно влияет на течение заболевания и может повысить частоту осложнений. Важным шагом вперед явилось понимание того, что нормальные проявления жизнедеятельности (физические и психологические) и возникший на их основе нормальный стресс не играют существенной роли в процессе развития заболевания и ухудшения клинической картины.

Реабилитация n Активная n Пассивная реабилитация, в ходе реабилитация, которая которой больной включает в себя особые самостоятельно формы лечения, осуществляет действия осуществляемые в по восстановлению отношении больного утраченных функций, силами специалистов или при помощи специального медицинского оборудования, которые сам больной провести не в состоянии.

Цель реабилитации - это n Функциональная независимость больного, сведении его нетрудоспособности к минимуму. n Важно сохранить роль больного в семье, на работе и в обществе. n Желательно настроить пациента и членов его семьи на более активное участие больного в домашних делах, а также применение максимальных усилий при самообслуживании. n Многие приемы, способствующие адаптации больного к имеющимся нарушениям, приближаются по эффективности к симптоматической терапии. Например, временная повязка на глаз при диплопии (двоении) может быть более эффективна, чем некоторые дорогостоящие метаболические препараты. n По общему мнению, необходимо максимально сохранить участие больного в производственной деятельности, даже при высокой степени инвалидности. В большинстве случаев эффективным методом медико- социальной реабилитации и стабилизации течения заболевания является работа на дому.

Долгосрочные задачи реабилитации при РС в стационаре. (по Н. А. Тотолян, 1999) Задача Исполнитель Профилактика обострений болезни и вторичных осложнений Все члены бригады Симптоматическое лечение Невролог Информирование пациента (родственников) о проблемах, Все члены бригады связанных с заболеванием, о возможностях их коррекции Обучение приемам передвижения и безопасного перемещения Физиотерапевт Физиотерапия для уменьшения спастичности, нарушений Физиотерапевт координации, поддержания адекватного состояния мышц, нормализации тазовых функций, профилактики вторичных осложнений Переобучение бытовым и профессиональным навыкам для Трудотерапевт улучшения выполнения социальных ролевых обязанностей пациента Диагностика и коррекция дисфункции тазовых органов Невролог, медсестра Психологическая адаптация к проблемам, связанным с Все члены бригады заболеванием

Острый рассеянный энцефаломиелит (acute disseminated encephalomyelitis - ADEM) n Монофазный энцефалит или миелит, характеризующийся внезапным началом и симптомами, указывающими на преимущественное поражение белого вещества головного и спинного мозга. n Процесс может быть тяжелым и даже фатальным либо легким и быстротечным. n Патологоанатомически выявляются множественные мельчайшие перивентрикулярные очаги лимфоцитарной и мононуклеарной инфильтрации с демиелинизацией. n Топография демиелинизации соответствует расположению воспалительных инфильтратов. n Чаще всего данное состояние является следствием вакцинации против бешенства, оспы или острого инфекционного заболевания, особенно кори, но может возникать и без какой-либо видимой причины. n Этиология болезни неясна, но некоторые авторы высказывают предположение о взаимосвязи ее с гиперчувствительностью, возможно, к основному белку миелина

Этиология. n Заболевание впервые было зарегистрировано после вакцинации против бешенства редко используемой в настоящее время вакциной Semple, содержащей ткань мозга. Согласно опубликованным данным, частота подобных осложнений колеблется от 1 на 1000 до 1 на 5000 вакцинированных. n И после противооспенной вакцинации, редко проводимой теперь, со средней частотой около 1 случая на 5000 вакцинированных, которая значительно варьирует при различных программах вакцинации. Осложнение почти всегда возникает после первичной вакцинации, а не как реакция на активную иммунизацию

ОРЭМ у детей n РЭМ у детей в 70% случаев вызывается вирусами, в 21% случаев — бактериальными агентами и в 9% развивается как поствакцинальное осложнение. n Чаще находят следующие вирусы: герпесвирус I, VI тип — до 50%, Эпштейна — Барр — до 24%, цитомегаловирус — до 17%, клещевой (обычный) — до 4%, клещевой (нейроборрелиоз) — до 3% и другие вирусы — до 2%.

Варианты ОРЭМ n В 1931 г. D. Mc. Alpine были описаны три варианта ОРЭМ: n 1) спонтанные, n 2) постинфекционные n 3) поствакцинальные. n В рамках ОРЭМ выделяются также монофазные, редицивирующие (возвратные), мультифазные формы, а также формы, ассоциированные с нейроинфекцией, и переходные между ОРЭМ и другими демиелинизирующими заболеваниями (например, РС)

Клинические проявления ОРЭМ n Типичный ОРЭМ характеризуется острым началом через 4– 21 день после воздействия провоцирующего фактора (наличие его при оценке анамнеза подтверждается в 70% случаев) и однофазным течением. n В начале заболевания часто имеется короткий (в течение нескольких дней) продромальный период, сопровождающийся лихорадкой, утомляемостью и миалгиями (около 94% случаев). n Заболевание обычно начинается внезапно. n Головная боль и делириозное состояние могут смениться сонливостью и комой. Прогноз при коме неблагоприятный. n Не являются редкостью эпилептические припадки в дебюте заболевания или вскоре после его начала. n Могут наблюдаться ригидность затылочных мышц, другие менингеальные симптомы и лихорадка.

Клинические проявления ОРЭМ n Клиническую картину могут дополнять очаговые симптомы; особенно часто встречается вовлечение спинного мозга, сопровождающееся вялым параличом всех четырех конечностей. Отмечаются также монопарез и гемиплегия. n Сухожильные рефлексы первоначально выпадают и только позднее повышаются; у всех больных обнаруживают разгибательные стопные рефлексы и утрату контроля за сфинктерами. n Нарушения чувствительности различны, но могут быть распространенными и выраженными. n Вовлечение ствола мозга может сопровождаться нистагмом, параличами глазных мышц и расстройствами зрачковых реакций. n В некоторых случаях возможно развитие чистых синдромов поражения спинного мозга, в легких случаях — негрубой симптоматики, например, в виде паралича лицевого нерва. n В клинической картине могут преобладать мозжечковые симптомы, особенно в случаях, обусловленных ветряной оспой.

Клинические проявления ОРЭМ n У некоторых пациентов в патологический процесс вовлекаются двигательные и чувствительные периферические нервы, что подтверждается клиническими признаками и данными электронейромиографических исследований. n В СМЖ выявляют увеличение содержания белка (500 — 1000 мг/л) и лимфоцитов (от 10 до нескольких сотен клеток); однако иногда СМЖ без изменений. n Летальность составляет 20%, а у половины выживших возможны стойкие остаточные явления. n Случаев рецидивирования практически нет.

Единой классификации клинических форм ОРЭМ не существует. n В целом может быть выделено несколько клинических вариантов ОРЭМ в зависимости от уровня поражения: n 1) энцефаломиелит, n 2) очаговый миелит, n 3) оптикоэнцефаломиелит, n 4) оптикоэнцефалит, n 5) оптикомиелит, n 6) энцефаломиелополирадикулоневрит.

Диагностика n Ввиду того что клиническая картина при ОРЭМ достаточно неспецифична, а в дополнение к этому в 30% случаев остается неясным этиологический фактор, основная роль в диагностике принадлежит данным дополнительных методов исследования, в частности оценке нейровизуализационной картины (магнитно- резонансная и компьютерная томография – МРТ и КТ) и данным анализа ликвора. n Морфологической основой заболевания являются аутоиммунное воспаление в пространствах Вирхова–Робена, а также выраженная диффузная демиелинизация, вследствие чего вовлекается преимущественно подкорковое белое вещество головного мозга, при этом возможно наличие очагов и в сером веществе (базальные ганглии, таламус, гипоталамус, кора больших полушарий)

Case-study n 5, 5 лет девочка n Боли в животе, температура в течение 7 дней n Клинически: дистония, афазия, 1 эпиприступ n Возвратная лихорадка n МРТ

Case-study n 8 -летняя девочка n Внезапная утрата зрения n Головная боль n Афебрилитет n МРТ: без особенностей n Гл. дно: двустороннее изменение ДЗН n После лечение метипредом в течение 3 х дней - выздоровление

МРТ n Важным является тот факт, что очаги имеют одинаковый «возраст» , т. е. , по данным нейровизуализации, не выявляется старых очагов, при динамическом наблюдении возможно частичное (2/3 пациентов) или полное (1/3 пациентов) исчезновение очагов без появления новых

ДЗ и дифференциальный ДЗ n Типичным для изменений в ликворе является мононуклеарный (лимфоцитарный) плеоцитоз, увеличение содержания белка, нормальный уровень глюкозы, достаточно редким является выявление интратекальных олигоклональных антител. n Дифференциальная диагностика ОРЭМ представляет серьезные трудности ввиду отсутствия четких критериев постановки диагноза. К кругу заболеваний, требующих исключения, относятся РС (особенно острый, тип Марбурга), вирусные энцефалиты, антифосфолипидный синдром, поражения нервной системы при системных васкулитах, синдром Рейе.

Дифференциальный ДЗ с РС n Ввиду сходства патогенеза, клинической и параклинической картины заболеваний наибольшие трудности в плане дифференциальной диагностики представляет РС. n При РС чаще страдают подростки и взрослые (в отличие от манифестации ОРЭМ в детском возрасте), однако в последнее время расширились возрастные границы обоих заболеваний, и ОРЭМ все чаще встречается у взрослых, а РС – у детей. n Имеются определенные отличия в половом составе: для РС характерно преобладание женщин (2: 1), для ОРЭМ – равная распространенность среди обоих полов.

Дифференциальный ДЗ с РС n Как и для всех инфекционно зависимых заболеваний, для ОРЭМ, характерна зимне-весенняя сезонность возникновения (65– 85% случаев в период с октября по март), а также зависимость от провоцирующего фактора (вирусная инфекция); для РС такая зависимость наблюдается всего в 16% случаев. n РС имеет полифазное течение и моносимптомное начало в виде одностороннего оптического неврита, двигательных или чувствительных нарушений, мозжечковой симптоматики, реже – стволовых симптомов или поперечного миелита. n Наличие общемозговой и менингеальной симптоматики в клинической картине является крайне нехарактерным для РС, как и симптоматика вовлечения серого вещества коры (афазии, фокальные эпилептические припадки) и базальных ганглиев (экстрапирамидные расстройства).