DEFICIT IPOFISARIO MULTIPLO IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Antonella Klain Daniela

DEFICIT IPOFISARIO MULTIPLO IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Antonella Klain Daniela Cioffi Struttura Complessa di Auxologia-Endocrinologia A. O. R. N. Santobono-Pausilipon

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI

CELLULE DELL’ADENOIPOFISI v Secernenti PRL (20%) v Secernenti ACTH (15%) v Secernenti GH (50%) v Secernenti LH – FSH (10%) v Secernenti TSH (5%)

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DELL’ IPOPITUITARISMO v Ipopituitarismo funzionale - Malnutrizione - Digiuno prolungato v Ipopituitarismo organico - Congenito § Agenesia e ipoplasia ipofisaria § S. Kalmann § S. della “sella vuota” § Deficit isolato di ormoni ipofisari - Acquisito § § § Lesioni tumorali occupanti spazio Iatrogeno Ipofisite autoimmune Vascolare Traumi Istiocitosi/ Sarcoidosi/ Emocromatosi

DIAGNOSI DIFFERENZIALE v IDIOPATICO v SECONDARIO (patologie dell’ipofisi o di strutture adiacenti) Tumori (craniofaringioma, germinoma, glioma, meningioma, pinealoma) Disordini Infiltrativi (sarcoidosi, emocromatosi, istiocitosi X) Trauma cranico Terapia radiante Ipofisite

DIAGNOSI: INDAGINI 1 LIVELLO v FSH, LH, v GH v PRL v ACTH v ESTRADIOLO/ TESTOSTERONE v FT 3, FT 4 v CORTISOLO v IGF 1

DIAGNOSI: INDAGINI 2 LIVELLO v Asse ipotalamo-ipofisi- IGF 1 Test dinamico per riserva GH v Asse ipotalamo-ipofisi- tiroide Test dinamico al TRH v Asse ipotalamo-ipofisi- surrene Test dinamico all’ ACTH v Asse ipotalamo-ipofisi- gonadi Test dinamico all’ LHRH

DIAGNOSI: INDAGINI 3 LIVELLO v RMN con mezzo di contrasto v Angio- RMN

TERAPIA Scopo della terapia è quello di fornire l’ormone carente DEFICIT DI GH Somministrazione di ormone della crescita: 25 -35 µg/kg/die sottocute la sera DEFICIT DI ACTH Il monitoraggio si di Somministrazione basa sulla risposta clinica!!!!! Idrocortisone: 10 mg/m²/die in 2 o 3 somministrazioni

TERAPIA Scopo della terapia è quello di fornire l’ormone carente DEFICIT DI FSH ed LH Scopo della terapia è quello di indurre la pubertà e possibilmente permettere la fertilità: - Testosterone: 100 -250 mg/die im ogni 28 giorni - Etinilestradiolo: 2. 5 -5. 0 µg/die

TERAPIA Scopo della terapia è quello di fornire l’ormone carente DEFICIT DI TSH Se si sospetta un deficit di ACTH, prima di iniziare la Somministrazione di L-Tiroxina: terapia v 0 -3 mesi: 9 -12 µg/Kg/die il cortisolo in dosi con L-Tiroxina, somministrare sostitutive. v 3 -6 mesi: 7 -10 µg/Kg/die Infatti, un iposurrenalismoµg/Kg/die v 6 -12 mesi: 6 -8 latente può manifestarsi per la prima volta durante 4 -6 µg/Kg/die v 1 -3 anni: la somministrazione di tiroxina, che aumenta la clearance 3 -5 cortisolo. v 4 -10 anni: del µg/Kg/die v Adolescente: 2 -3 µg/Kg/die

DEFICIT IPOFISARI MULTIPLI Gestione e follow-up effettuato in un centro specialistico in Endocrinologia Pediatrica

INDAGINI DI ROUTINE RISCONTRO OCCASIONALE DI TSH AUMENTATO

TSH Aumentato Trattare? Non trattare?

IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Condizione caratterizzata da livelli sierici di TSH al di sopra dei limiti di riferimento, in presenza di livelli normali di ormoni tiroidei circolanti, apparentemente in assenza di manifestazioni cliniche

MANIFESTAZIONI CLINICHE v Grande variabilità v Asintomatico v Presenza di segni o sintomi di ipotiroidismo v Gozzo v Incremento ponderale v Rallentamento della velocità di crescita v Anemia v Debolezza/sonnolenza v Rallentato sviluppo psicomotorio e cognitivo v Aumentati livelli di colesterolo

CAUSE v Tiroidite autoimmmune giovanile (tiroidite di Hashimoto) v Malattie autoimmuni (diabete mellito, malattia celiaca) v Carenza iodica v Tiroiditi subacute v Ipertireotropinemia transitoria neonatale v Agenti anti-tiroide (farmaci, eccesso iodico, sostanze alimentari) v Obesità v Mutazioni del TSH-R v Sindromi genetiche associate (S. Down, S. Turner, S. Klinefelter , S. Williams) v Idiopatico

PREVALENZA Nella popolazione adulta la prevalenza è variabile tra l’ 1% ed il 10% In età pediatrica prevalenza su valori poco inferiori al 2% (studi epidemiologici su bambini ed adolescenti sono al momento poco numerosi)

GESTIONE DELL’IPOTIROIDISMO SUBCLINIO: Trattare o non trattare? Per un’ adeguata gestione importante è la valutazione di come tale condizione potrebbe evolvere

EVOLUZIONE: differenze tra la popolazione adulta e pediatrica ADULTI v Da 1 a 20% casi: evoluzione verso ipotiroidismo (frequenza più elevata in caso di TSH elevato alla diagnosi, positività di Ab antiriroide, ipoecogenicità ecografica) v Conseguenze dell’ipertireotropinemia: - aumentato rischio per patologia coronarica o altre patologie cardiache - alterazioni biochimiche associate (elevati livelli colesterolo LDL, aumento della prolattina, influenza negativa sul profilo emostatico) BAMBINI ED ADOLESCENTI Gli studi condotti su bambini ed adolescenti sono pochi

ANALISI DEI RISULTATI: STORIA NATURALE

ANALISI DEI RISULTATI: STORIA NATURALE STUDIO Paz Popolazione studiata Evoluzione in Ipotirodismo Persistenza di Ipotiroidismo subclinico Normalizzazione del TSH Eutiroidismo Gopalakrishnan (India) 32 IS in tiroidite autoimmune con gozzo 12. 5% 65. 6% 21. 9% Zois (Grecia) 7 IS in Tiroidite autoimmune 0 100% 0 Radetti (Italia) 55 IS in Tiroidite autoimmune 0 70. 9% 29. 1% Wasniewska (Italia) 92 IS idiopatico 0 58. 7% 41. 3% Moore (USA) 18 IS in Tiroidite autoimmune 5. 5% 55. 5% 39% Jaruratanasirikul (Thailand) 8 IS in Tiroidite autoimmune 50% 0 50% 27% (TSH 5. 5 -10 m. UI/ml) 58% (TSH > 10 m. UI/ml) 76. 3% (TSH 5. 5 -10 m. UI/ml) 40% (TSH > 10 m. UI/ml) 0 50% 28. 8% (TSH > 10 m. UI/ml) 30. 8% 40. 4% Lazar (Israel) 3632 Leonardi (Italia) 28 Radetti (Italia) 146 Screening: alterazioni tiroidee non conosciute Elevato TSH allo screening neonatale per IC 87 Con IS e Tiroidite autoimmune 59 Ipertireotropinemia isolata 0. 03% (TSH 5. 5 -10 m. UI/ml) 0. 2% (TSH > 10 m. UI/ml)

STORIA NATURALE: CONCLUSIONE v L’ ipotiroidismo subclinico nei bambini e negli adolescenti è un processo benigno con un basso rischio di evoluzione verso l’ipotiroidismo. v Molti soggetti esaminati hanno presentato una normalizzazione dei valori di TSH o un persistente Ipotiroidismo subclinico (talvolta con valore aumentato di TSH)

FATTORI PREDITTIVI DI PROGRESSIONE VERSO L’IPOTIROIDISMO • • • Presenza Aumento all’esordio di gozzo all’esordio di valori elevati di Ab-Anti. TG di malattia celiaca progressivo di Ab-Anti. TPO progressivo di TSH La presenza di questi fattori di rischio è maggiormente associata a rischio di ipotiroidismo in accordo con quanto riscontrato nella popolazione adulta

Sviluppo SNC Maturazione apparati Maturazione scheletrica ORMONI TIROIDEI Metabolismo basale Accrescimento corporeo

SORVEGLIANZA DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE • • • Altezza BMI Maturazione ossea Età della pubertà Gozzo Funzione neurocognitiva

OUTCOME AUXOLOGICO E NEUROPSICHICO

OUTCOME AUXOLOGICO v Non riscontrate differenze significative nei parametri per la valutazione auxologica

OUTCOME NEUROPSICHICO

OUTCOME NEUROPSICHICO v Non riscontrate differenze significative nella valutazione del QI Verbale e di Performance

ANALISI DEI RISULTATI: CI SONO BENEFICI DELLA TERAPIA ? ? ? OUTCOME AUXOLOGICO OUTCOME NEUROPSICHICO MODIFICHE DEL VOLUME GHIANDOLARE EVOLUZIONE IPOTIROIDISMO SUBCLINICO

ANALISI DEI RISULTATI: EFFETTI DELLA TERAPIA SULLA CRESCITA STATURALE STUDIO PAZIENTI OUTCOMES AUXOLOGICO Cetinkaya 39 Velocità di crescita migliore sia in bambini prepuberali che puberali Chase 25 Bambini prepuberi: velocità di crescita migliore, Bambini in pubertà: nessuna differenza significativa Wasniewska 69 Nessuna differenza significativa Zen 20 Nessuna differenza significativa

ANALISI DEI RISULTATI: EFFETTI DELLA TERAPIA SU OUTCOME NEUROPSICHICO STUDIO Aijaz PAZIENTI 11 FUNZIONE NEUROPSICHICA Non vi sono effetti sulla funzione neuropsichica

ANALISI DEI RISULTATI: EFFETTI DELLA TERAPIA SUL VOLUME GHIANDOLARE STUDIO PAZIENTI VOLUME GHIANDOLARE Svensson 42 (IS e tiroidite autoimmune) Riduzione significativa del volume ghiandolare Rother 16 (IS e tiroidite autoimmune) 75% casi: non riscontrati cambiamenti del volume ghiandolare, 25% casi: riduzione del gozzo

ANALISI DEI RISULTATI: EFFETTI DELLA TERAPIA SULL’EVOLUZIONE DELL’ IS • 2 anni di trattamento con L-tiroxina non modificano la storia naturale dell’ IS, in termini di ipertireotropinemia post-terapia. • La terapia non è in grado di prevenire il rischio di possibile e futuro incremento di TSH dopo la sospensione del trattamento

IPOIROIDISMO SUBCLINICO E SCREENING PER IPOTIROIDISMO CONGENITO • Frequente riscontro di Ipotiroidismo subclinico in bambini “falsi positivi” allo screening neonatale per ipotiroidismo congenito • Tale condizione non rappresenta un fattore di rischio di evoluzione verso l’ipotiroidismo in questi bambini

IPOIROIDISMO SUBCLINICO E OBESITA’ v L’obesità è associata con l’ipotiroidismo subclinico v Con la perdita di peso vi è una normalizzazione del TSH. v Il trattamento con L-Tiroxina non sembra essere necessario in questi bambini v Non riscontrata associazione tra grado di obesità e severità o durata dell’ Ipotiroidismo Subclinico Cerbone et al, Europ J Endocrinol 2011

CONCLUSIONI I • La decisione terapeutica materia di dibattito. è ancora Manca CONSENSUS sulla gestione dell’ipotiroidismo subclinico in età pediatrica

CONCLUSIONI II: TAKE HOME MESSAGE INDICAZIONI AL TRATTAMENTO • Valore di TSH > 10 m. UI/L • In presenza di segni o sintomi di disfunzione tiroidea • In presenza ghiandolare di gozzo / Aumento del volume • Quando l’ipotiroidismo subclinico è associato ad altre malattie croniche • Bassa statura e compromissione della velocità di crescita

CONCLUSIONI II: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO • In caso di valori di TSH tra 5 – 10 m. UI/L, in assenza di gozzo, con anticorpi Anti-TG e Anti-TPO negativi, il trattamento farmacologico non è giustificato. • Basso rischio di evoluzione verso l’ipotiroidismo. • Potrebbe essere una condizione di eutiroidismo, ossia rientrare nel 2. 5% di individui normali il cui valore del TSH è al di sopra del 97. 5° percentile della distribuzione eutiroidea.

TERAPIA CON L-TIROXINA E RISCHIO DI IPERTIROIDISMO • Nella popolazione pediatrica il rischio di ipertiroidismo dovuto al sovratrattamento in caso di ipotiroidismo subclinico è infrequente

Grazie per l’attenzione