Скачать презентацию Дефицит — антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья Скачать презентацию Дефицит — антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья

b1eb6d6f037207fcb8d6ca793abe4fa3.ppt

  • Количество слайдов: 16

Дефицит - антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья Овод Инга Дефицит - антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья Овод Инга

План 1. Дефицит А 1 АТ 2. А 1 АТ • • • Ген План 1. Дефицит А 1 АТ 2. А 1 АТ • • • Ген Белок Мутации 3. Болезни • • Эмфизема Заболевания печени Диагностирование Лечение

Дефицит А 1 АТ Аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1 -антитрипсина • Пониженная Дефицит А 1 АТ Аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1 -антитрипсина • Пониженная активность А 1 АТ в крови и в лёгких => эмфизема • Накопление нефункционального А 1 АТ => заболевания печени

А 1 АТ • Представитель семейства серпинов – Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз • А 1 АТ • Представитель семейства серпинов – Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз • Основная функция – ингибирование эластазы – Эластаза - фермент, разрушающий соединительную ткань лёгких • Синтезируется – В основном в печени – Нейтрофилами, макрофагами, энтероцитами…

А 1 АТ: ген • • SERPINA 1 (или Pi) 14 q 32. 1 А 1 АТ: ген • • SERPINA 1 (или Pi) 14 q 32. 1 12, 2 kbp 7 экзонов (4 кодирующих, 3 некодирующих), 6 интронов

А 1 АТ: белок (структура) • 52 к. Да • 394 аминокислотных остатков, 3 А 1 АТ: белок (структура) • 52 к. Да • 394 аминокислотных остатков, 3 гидрокарбонатные цепи • RCL – reactive centre loop (узнавание протеинкиназы и первичное взаимодействие с ней)

А 1 АТ: белок (механизм ингибирования) (1) • RCL ковалентно связывается с протеазой • А 1 АТ: белок (механизм ингибирования) (1) • RCL ковалентно связывается с протеазой • Конформационные изменения

А 1 АТ: белок (механизм ингибирования) (2) • Протеаза атакует RCL • RCL встраивается А 1 АТ: белок (механизм ингибирования) (2) • Протеаза атакует RCL • RCL встраивается в бета-лист А, образуя четвёртый бета-лист • Комплекс “протеаза-ингибитор” подвергается лизосомальной деградации

А 1 АТ: мутации • Приводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А 1 А 1 АТ: мутации • Приводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А 1 АТ друг с другом • Наиболее важные мутации - в RCL, shutter, breach • Самая частая мутация: lys 342 glu - расширяет β-лист А; RCL одной молекулы встраивается в β-лист А другой • Нарушенные А 1 АТ не секретируются => недостаточность в лёгких + накапливаются в печени

Содержание А 1 АТ в крови Содержание А 1 АТ в крови

Эмфизема • Недостаток А 1 АТ (нормальное содержание – 1, 5 -3, 5 г/л) Эмфизема • Недостаток А 1 АТ (нормальное содержание – 1, 5 -3, 5 г/л) => неконтролируемая активность протеаз, разрушение тканей лёгких (даже синтезируемый А 1 АТ не функционирует) • А 1 АТ – противовоспалительные свойства (регулятор экспрессии противовоспалительных цитокинов). При воспалении – нарушается экспрессия, стимулируется системное воспаление

Заболевания печени • Z, Siiyama и Mmalton аллели (мутации в RCL) • Полимеризация, внутриклеточное Заболевания печени • Z, Siiyama и Mmalton аллели (мутации в RCL) • Полимеризация, внутриклеточное накопление (калнексин в ЭПР) и деградация (маннозидаза I)

Диагностирование • 95% случаев – не диагностировано • Содержание А 1 АТ в сыворотке Диагностирование • 95% случаев – не диагностировано • Содержание А 1 АТ в сыворотке или плазме крови (не определить гетерозиготы) • Фенотипирование А 1 АТ (определение изоформы с помощью изоэлектрического фокусирования) • Генотипирование А 1 АТ

Лечение • Лечение симптомов • Регулярное введение А 1 АТ (внутривенные инфузии из донорной Лечение • Лечение симптомов • Регулярное введение А 1 АТ (внутривенные инфузии из донорной плазмы крови, аэрозоли) • Использование других ингибиторов эластазы • Генная терапия • Пересадка печени • Химические шапероны

Спасибо! Спасибо!