Дефицит альфа-1 антитрипсина Выполнила студентка 613 группы педиатрического

Дефицит альфа-1 антитрипсина Выполнила: студентка 613 группы педиатрического факультета Бугрова К. М.

Это распространенная наследственная болезнь, обусловленная сниженной концентрацией альфа-1 антитрипсина в сыворотке крови вследствие различных мутаций в гене Pi, проявляющаяся чаще всего в виде хронических неспецифических заболеваний легких с развитием эмфиземы, а также поражением печени и сосудов. Как наследственное передающееся по аутосомно-рецессивному типу заболевание описано в 1963 -1965 гг. Eriksson и Lourell.

Альфа-1 антитрипсин Это основной ингибитор протеолиза плазмы крови, один из белков острой фазы; составляет 75 -90% α 1 -глобулиновой фракции. Представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 54000. Равномерно распределяясь по внутри- и внесосудистым пространствам, α 1 -антитрипсин ингибирует трипсин, химотрипсин, но главным образом эластазу и нейтральную протеазу, способных повреждать легочную ткань, и возвращается в кровяное русло со связанной протеазой. Протеаза подвергается действию клеток РЭС и других ингибиторов (α 2 -макроглобулина, α 2 плазмина, α 1 -антихимотрипсина). Α 1 антитрипсин синтезируется клетками печени, содержится в сыворотке крови, бронхиальном секрете, ликворе, дуоденальном содержимом. Норма – 2 -4 г/л.

§ § § Различают врожденный и приобретенный дефицит альфа-1 антитрипсина. Приобретенная недостаточность может наблюдаться при нефротическом синдроме, ожогах, диспепсии, сопровождающихся повышенной потерей белков. К причинам пониженной концентрации А 1 -АТ относятся: врожденная недостаточность А 1 -АТ эмфизема легких (базальная ювенильная) хронический панкреатит хронический холангит цирроз

Генетические аспекты Ген Pi, ответственный за синтез альфа-1 антитрипсина, картирован на длинном плече хромосомы 14. Ген имеет как минимум 24 аллели. Нормальный аллель гена антитрипсина обозначается буквой М, нормальный фенотип ММ ( Pi. MM), другие фенотипы буквами F, N, S, Z, P. Люди с фенотипом Pi. ZZ имеют выраженный дефицит АТ. Лица, у которых активность АТ ниже 15% от нормальной – гомозиготы, ниже 25 -55% - гетерозиготы. При фенотипе Pi. SM концентрация АТ в плазме 70%, при Pi. SS – 60%, при Pi. SZ – 30%, Pi. ZZ – 10% от нормы. Около 0, 9% здоровых людей являются гетерозиготными носителями гена дефицита АТ и около 0, 07% гомозиготными. Среди больных ХНЗЛ частота носительства указанного патологического гена повышается до 5% - гомозиготные и 10, 9% - гетерозиготные.

Патогенез врожденной недостаточности А 1 -АТ В механизме поражения легких наиболее признанной является теория нарушения протеазно-антипротеазного равновесия. В норме продолжительность воздействия протеаз из нейтрофилов на легочную ткань до момента подавления реакции антипротеазами составляет 20 миллисекунд. В результате снижения концентрации А 1 -АТ в крови время контакта ферментов с тканью легких может удлиниться до 80 мсек, что приводит к неизбежной деструкции эластических волокон легких.

Экзогенные факторы, нарушающие баланс эластаза-антиэластаза в сторону усиления протеазной активности: n n продукты курения воздушные поллютанты оксиданты микроорганизмы

Механизм развития эмфиземы легких при недостаточности А 1 -АТ неизвестен. Предполагают, что к эмфиземе приводит хроническое воспаление (вследствие инфекции или загрязнения воздуха), поскольку легочная ткань при данном заболевании ничем не защищена от протеаз лейкоцитов, привлеченных в воспалительный очаг. Однако эмфизема может сформироваться даже при нормальном содержании ингибиторов протеаз в крови. Причина в том, что концентрация протеаз в тканях выше, чем концентрация ингибиторов протеаз, либо некоторые протеазы нечувствительны к ингибиторам.

Паренхима легких замещается соединительной тканью, теряет свою эластичность Развиваются обструктивные явления Формируется эмфизема, которая возникает первично, на фоне хронического бронхита или другого ХНЗЛ Чаще всего расширяется весь ацинус, и эмфизема характеризуется как панацинарная.

Поражение печени Одной из главных причин поражения печени является агрегация плохо растворимого белка Pi. Z в гепатоцитах. Примерно до 85% синтезированного белка неспособно покинуть гепатоциты. В итоге развивается цирроз печени.

Клиника Дефицит А 1 -АТ приводит к поражению нескольких органов и систем: заболеваниям печени у новорожденных, детей и взрослых, ранней эмфиземе легких у взрослых, мембранозно-пролиферативному гломерулонефриту, фиброзу поджелудочной железы.

Симптоматика поражения легких: n n n n Эмфизема легких начинается в детском возрасте, но манифестирует в 30 -40 лет. Из анамнеза - у родственников наличие хронической патологии бронхолегочной системы В детском возрасте отмечаются рецидивирующие бронхиты с обструктивным синдромом, ларингитами, пневмониями. Одышка Упорный кашель с мокротой, не поддающиеся лечению Симптомы хронической гипоксии: концевые фаланги в виде «барабанных палочек» , ногти – «часовые стекла» , дистрофия Вздутие грудной клетки, экскурсии диафрагмы ограничены перкуторно – коробочный оттенок звука Аускультативно – дыхание ослаблено, сухие, а в случае присоединения инфекции влажные хрипы

Инструментальные методы обследования: n n n На рентгенограмме – вздутие легочных полей, обеднение легочного рисунка Исследование ФВД – снижена ЖЕЛ, увеличен остаточный объем легких Ангиопульмонография – уменьшена растяжимость легких, нарушается легочный кровоток, происходит снижение диффузионной способности легких с развитием гипоксии

Поражение печени: Проявляется клинически в первые месяцы жизни. ü Желтуха вследствие холестаза ü Гепатомегалия ü Иногда спленомегалия ü В тяжелых случаях рвота, геморрагический синдром, мозговые симптомы ü Биохимичеcкий анализ крови: гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышение трансаминаз, повышение ЩФ и ГГТП Исход – развитие аутоиммунного холангита, смешанный цирроз печени с прогрессирующей печеночной недостаточностью.

Ø Ø Ø Ø Ø Дефицит А 1 -АТ имеет значение для возникновения и прогрессирования заболеваний: Цирроз печени ХОБЛ Пневмоторакс БА Синдром Вегенера Панкреатит ЖКБ Бронхоэктатическая болезнь Тазовый пролапс органов Первичный склерозирующий холангит Аутоиммунный гепатит Эмфизема Гепатоцеллюлярная карцинома Рак мочевого пузыря Рак желчного пузыря Лимфома Рак легких

Диагностика: v v v Электрофорез белков сыворотки: полное или почти полное отсутствие α 1 -глобулиновой фракции (норма 2 -4 г/л) Количественное определение антитриптической активности сыворотки (норма 300 -500 ед. ) Измерение концентрации А 1 -АТ методом встречной иммунодиффузии или другими иммунохимическими методами

Дифференциальный диагноз: n n Бронхиальная астма Эмфизема, обусловленная пороками развития (недоразвитие хрящей бронхов, бронхиолоэктатическая эмфизема)

Лечение: 1. 2. 3. Первичная профилактика (прекращение курения, адекватное питание и физические упражнения) Лечение сопутствующей патологии ( бронхиальная астма, профилактика и своевременное лечение инфекций дыхательных путей и легких, гепатитов) Специфическая терапия – заместительная терапия экзогенным А 1 -АТ для нормализации протеазноантипротеазного равновесия в сыворотке крови и базальных отделах легких

Критерии для экзогенной заместительной терапии: - Возраст 18 лет и более (если эмфизема не развилась в более раннем возрасте) Наличие генотипа высокого риска Нарушения легочной функции, характерные для эмфиземы Уверенность врача в выполнении пациентом условий проведения терапии Убежденность в том, что пациент не является активным курильщиком Согласие пациента регулярно тестироваться на ВИЧинфекцию и сделать прививку против гепатита В

Заместительная и патогенетическая терапия: n n n Нативная человеческая плазма из расчета 1, 5 -2 мл/кг через 2 -3 дня Концентрат А 1 -АТ – проластин в/в капельно 1 -1, 5 г один раз в неделю в течение месяца Ингибиторы протеаз – трасилол (контрикал) Стимуляция выработки эндогенного А 1 -АТ (даназол, тамоксифен, эстроген-прогестиновые препараты) Аминокапроновая кислота для уменьшения бронхообструкции за счет снижения накопления метаболитов арахидоновой кислоты

Симптоматическая терапия: n n n Кислородотерапия Эуфиллин Антибиотики Антиоксиданты Мембраностабилизаторы Важна также своевременная профилактическая вакцинация (противопневмококковая, противогемофильная, противогриппозная)

Прогноз При соответствующем лечении не ведет к летальному исходу. Однако могут развиться осложнения, значительно ухудшающие прогноз.

Спасибо за внимание!