Д А Затейщиков Легочная гипертония Лекция 2011 год

Д. А. Затейщиков Легочная гипертония Лекция 2011 год

Рекомендации по диагностике и ведению больных легочной гипертонией

Увеличение среднего легочного артериального давления в состоянии покоя более 25 мм Hg При легочном капилярном давлении (конечно-диастолическом давлении в левом желудочке или давлении в левом предсердии) менее 15 мм Hg

Первичная легочная гипертония Идеопатичсекая легочная гипертония Семейная легочная гипертония Вторичная легочная гипертония Легочное сердце . . .

Кардиологи Пульмонологи Инфекционисты Хирурги Легочная гипертония Терапевты Ревматологи Гастроэнтерологи

Классификация легочной гипертонии

Функциональная классификация легочной гипертониии (ВОЗ) Класс I II IV Описание Больные, не испытывающие ограничений при обычной физической активности; обычная физическая нагрузка не приводит к развитию одышки, утомляемости, боли в груди, предобморочного состояния. Больные, испытывающие легкое ограничение физической активности; в покое симптомов нет, но обычная физическая нагрузка приводит к развитию одышки, утомляемости, боли в груди, предобморочного состояния. Больные, испытывающие выраженное ограничение физической активности; в покое симптомов нет, но минимальная физическая нагрузка приводит к развитию одышки, утомляемости, боли в груди, предобморочного состояния. Больные, с полным ограничением физической активности; могут иметь признаки правожелудочковой недостаточности; одышка и/или слабость присутствуют в покое, симптомы нарастают при любой физической активности

Классификция легочной гипертонии n Легочная артериальная гипертония n Легочная венозная гипертония Легочная гипертония, связанная с патологией дыхательной системы и гипоксемией n Легочная гипертония, вызванная хронической тромбоэмболической болезнью n Легочная гипертония, связанная с заболеваниями, обусловленными прямым повреждением легочных сосудов n

1. 1 Идиопатическая легочная гипертензия 1. 2. Врожденная легочная гипертония 1. 3. . Лекарствами/токсинами 1. 4 Связанная с: 1. 4. 1. Системными заболеваниями сосудистого русла 1. 4. 2. ВИЧ-инфекцией 1. 4. 3. Портальной гипертензией 1. 4. 4. Врожденными пороками сердца с наличием шунтов между левыми и правыми отделами 1. 5. Устойчивая легочная гипертония новорожденных

Склеродермия – 13 -30% имеют ЛГ и поражение правого желудочка Системная красная волчанка 4 -14% Ревматоидный артрит - до 60% имеют эхокардиографические признаки ЛГ

Частота встречаемости ЛГ около 1 % Имеет значение факт портальной гипертонии

Частота развития неизвестна По данным аутопсии – поражение правого желудочка фиксируется в 15% случаев Иногда выявляются типичные плексиформные бляшки

2. 1 Патология левого предсердия или желудочка сердца 2. 2 Патология митрального или аортального клапана Легочная гипертония, связанная с патологией дыхательной системы и гипоксемией 3. 1 3. 2 3. 3 3. 4 3. 5 Хроническая обструктивная болезнь легких Интерстициальное заболевание легких Синдром сонного апное Нарушения альвеолярного газообмена Хроническое пребывание в высокогорных областях 3. 6. Патология развития

По отношению к 1965 3. 0 ИБС Инсульт Другие ссз ХОБЛ Все остальные – 59% – 64% – 35% +163% – 7% 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0 1965 - 1998 1965 - 1998

• Клинически гипоксическая ЛГ в покое выявляется лишь в 6% случаев • При аутопсии у 40% (!!) больных ХОБЛ есть признаки поражения правого желудочка

Исход легочной гипертонии – сердечная недостаточность, которая пульмонологами фиксируется лишь на самых поздних стадиях

4. 1 Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий 4. 2 Обструкция дистальных легочных артерий 4. 3. Нетромботическая легочная эмболия (опухоль, паразиты, инородное тело) Легочная гипертония, вызванная другими расстройствами (Саркоидоз, лимфогрануломатоз, компрессия легочных сосудов, фиброзирующий медиастенит)

Нет больших исследований Временное повышение давления в ЛА у 44% Хроническая ЛГ развивается в 5% В пересчете на популяцию США этот тип ЛГ развивается в 500 -2500 случаях в год

Таким образом, частота развития ЛГ недооценивается весьма существенно…

Развитие легочной гипертонии

Вазоконстрикция Клеточная пролиферация Тромбоз Тромбоксан А 2 Сосудистый эндотелиальный фактор роста Тромбоксан А 2 Простагландин I 2 NO NO Эндотелин-1 5 -гидрокситриптамин (серотонин) Вазоактивный кишечный пептид

Семейный анамнез имеется в 6% случаев ПЛГ Семейная ПЛГ наследуется по аутосомальному доминантному типу с пониженной пенетрантностью Мутации в гене костного морфогенетического протеинового рецептора II типа (BMPR 2) найдены у 56% семей с ПЛГ и в 26% спорадической ПЛГ Мутации, вероятно, приводят к нарушению процессов клеточной пролиферации и апоптоза с участием трансформирующего фактора роста ß Пониженная пенетрантность предполагает участие кроме генетических дополнительных факторов

Варианты мутаций гена BMPR 2

Генетическое тестирование и профессиональная генетическая консультация должна быть предложена родственникам больных с семейной легочной артериальной гипертнезией. Уровень доказанности: мнение экспертов; польза: промежуточная; класс рекомендаций: E/A. Больным с идиопатической легочной артериальной гипертензией должно быть сообщено о возможности генетического тестирования и консультации для их родственников. Уровень доказанности: мнение экспертов; польза: промежуточная; класс рекомендаций: E/A.

Эволюция поражения легочных сосудов и изменение кровотока норма

Гипертрофия медии при первичной легочной гипертонии

Гистологические данные при ПЛГ норма ПЛГ

Типичный образец, полученный при тромбартериоэктомии

Генетическая предрасположенность Триггер-факторы окружающей среды Гены модификаторы Артериальная легочная гипертензия

Выявление легочной гипертонии

Первичная легочная гипертония: частота встречаемости в разных возрастных группах Мужчины Женщины Возрастные группы, годы

Клинические признаки ПЛГ Симптомы В начале При постановке заболевания, диагноза % % Одышка 60 98 Утомляемость 19 73 Синкопы 8 36 Боль в груди 7 47 Предобморочные 5 41 состояния Сердцебиения Периферические отеки 5 3 33 37

Признаки Акцент II тона на легочной артерии Трикуспидальная регургитация Наличие IV тона справа Периферические отеки Наличие III тона спарва Цианоз Дыхательная недостаточность Больные, % 93 40 38 32 23 20 13

Электокардиография при легочной гипертонии

Типичная ЭКГ больного ЛГ: выраженная гипертрофия правого желудочка

S 1 Q 3 T 3 может регистрироваться при ТЭЛА, но не является специфичным признаком!! Nonspecific!!

Тахикардия наиболее частый, но неспецифичный признак S 1 Q 3 T 3 - признак, не специфичный для ТЭЛА При массивной ТЭЛА может регистрироваться правограмма (признак неспецифичный) ЭКГ необходима для исключения других заболеваний (ИМ, перикардит и т. п. )

У больных с подозрением на артериальную ЛГ ЭКГ используется для выявления пороков сердца и аритмий. Этот метод обладает низкой чувствительностью в качестве скрининг -метода для выявления ПЛГ, но имеет прогностическое значение у больных с известным диагнозом ПЛГ.

Методы визуализации при легочной гипертонии

Рентгенограмма больного первичной легочной гипертонией Увеличены проксимальные участки легочной артерии

Обычно патологическая, но неспецифично Обеднение сосудистого рисунка на переферии ( «обрыв» ) Увеличение правых отделов сердца, кардиомегалия Увеличение легочной артерии Нормальная рентгенограмма при значимых симптомах /гипоксемии, не обусловленных другими заболеваниями, предполагают наличие ТЭЛА

Определение уровня систолического давления ПЖ (ЛА) Выявление увеличения правого предсердия, правого желудочка, Выявление перикардиального выпота Оценка систолической и диастолической функции ЛЖ Выявление увеличения левых отделов сердца и/или клапанных пороков Выявление внутрисердечного шунтирования (Эхо. КГ с контрастированием)

Эхокардиографическая диагностика ЛАГ § ЛАГ МАЛОВЕРОЯТНА: - скорость регургитации через ТК ≤ 2, 8 м/с, САД ЛА < 36 мм рт. ст. § ЛАГ ВОЗМОЖНА: - скорость регургитации через ТК ≤ 2, 8 м/с, САД ЛА < 36 мм рт. ст. , однако присутствуют другие признаки ЛАГ - скорость регургитации 2, 9 -3, 4 м/с, САД ЛА 37 - 50 мм рт. ст. независимо от других признаков ЛАГ § ЛАГ ВЕСЬМА ВЕРОЯТНА: - скорость регургитации через ТК > 3, 4 м/с, САД ЛА > 50 мм рт. ст. , независимо от других признаков ЛАГ Стресс-Эхо. КГ не рекомендовано для скрининга ЛГ

ультразвуковое исследование

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование легочной артерии у больного с ПЛГ

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование против МР томографии: более высокое разрешение при МРТ

CE MRA высокого разрешения: альтернативные способы выявления сосудистого ремоделирования

Компьютерная томограмма высокого разрешения органов грудной клетки больного с ЛГ Резкая дилатация легочной артерии и ее основных ветвей. Диаметр ЛА больше диаметра нисходящей аорты Неоднородные участки «стекловидной туманости» в верхних долях обоих легких Линейные и сетчатые периваскулярные уплотнения в нижних полях обоих легких, больше слева. Выраженное снижение объема левой нижней доли

Компрессия коронарной артерии увеличенной легочной артерией

Больным с невыясненной причиной артериальной ЛГ должно быть проведено обследование для исключения болезней соединительной ткани и ВИЧинфекции.

Больным с артериальной ЛГ должна проводиться перфузионная сцинтиграфия легких для исключения хронической тромбоэмболической ЛГ. Отсутствие дефектов перфузии позволяет достоверно исключить этот диагноз. Уровень доказанности: низкий; польза: существенная; класс рекомендаций: В. Больным с артериальной ЛГ и наличием дефектов перфузии при сцинтиграфии легких должна выполняться ангиография для уточнения диагноза и определения возможности оперативного лечения. Уровень доказанности: мнение экспертов; польза: существенная; класс рекомендаций: Е/А.

Диагностический алгоритм для выявлении ЛГ (1) Есть ли причина подозревать артериальную ЛГ? Клиника и анамнез (симптомы, факторы риска, семейный анамнез), Осмотр, рентген грудной клетки, ЭКГ нет Прекращение дальнейшего обследования да нет Есть признаки ЛГ? Эхо. КГ ТР для измерения СДЛА, Увеличение ПП, ПЖ, дисфункция ПЖ да ЛГ - следствие заболевания ЛЖ? да Эхо. КГ Соответствующее лечение, при необходимости дальнейшее обследование, включая катетеризацию сердца нет ЛГ – следствие врожденного порока сердца? Эхо. КГ с контрастированием нет Выявление систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, клапанных пороков. да Обнаружение шунтирования крови. Оперативное лечение; лечение ЛГ, оценка показаний для дальнейшего обследования (включая катетеризацию сердца) с целью исключения других заболеваний.

Диагностический алгоритм для выявлении ЛГ нет (2) ЛГ- следствие заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекции? Диагностика склеродермии, СКВ, других коллагенозов, СПИДа. да Медикаментозная лечение ЛГ, дальнейшее обследование (включая катетеризацию правых отделов сердца) для выявления других причин. Иммунологическое обследование нет Подозрение на повторную ТЭЛА? да Хроническая ТЭЛА подтверждена и операбельна? Легочная ангиография Перфузионная сцинтиграфия Нормальная сцинтиграмма нет ЛГ – следствие заболевания легких, гипоксемии? ФВД, газы крови нет да нет Точная анатомическая диагностика (локализация) (КТ и МРТ могут дать дополнительную, но не определяющую информацию) да Тромбартериоэктомия по возможности, медикаментозное лечение, антикоагулянты Диагностика паренхиматозных легочных заболеваний, гипоксемии, синдрома нарушенного сна. Медикаментозное лечение, кислородотерапия, При необходимости – ИВЛ с положительным давлением на выдохе, дальнейшее обследование (включая катетеризацию правых отделов сердца при необходиости) для выявления других заболеваний.

Диагностический алгоритм для выявлении ЛГ (3) Какие ограничения вызваны наличием ЛГ? Тест 6 -минутной ходьбы Каковы показатели легочной гемодинамики? Катетеризация правых отделов сердца Определение функционального класса независимо от причины ЛГ. Оценка исходных данных, определение прогноза, прогрессирования, эффекта терапии при повторных обследованиях Определение давления в ПП, ПЖ, ДЗЛК (давления в ЛП или ЛЖ, если ДЗЛК не определяется или неточно), легочного градиента, сердечного выброса, сопротивления легочных сосудов, смешанной венозной сатурации О 2, ответа на вазодилататоры. Подтверждение артериальной ЛГ или идиопатической ЛГ при отсутствии других причин. Обсуждается генетическое тестирование и консультирование семей с ПЛГ.

Больным с подозрением на ЛГ рекомендовано проведение катетеризации правых отделов сердца для подтверждения ЛГ, установления определенного диагноза и определения выраженности ЛГ. Уровень доказанности: хороший; польза: существенная; класс рекомендаций: А. Больным с подозрением на ЛГ необходимо проведение катетеризации правых отделов сердца для подбора терапии. Уровень доказанности: низкий; польза: существенная; класс рекомендаций: В.

мм. Hg Правый желудочек Правое предсердие Легочная артерия Легочные вены Легочные капилляры Аорта Левое предсердие Левый желудочек

встречаемость Среднее давление в легочной артерии, мм рт. ст. встречаемость Давление в правом предсердии, мм рт. ст. Сердечный индекс, л/мин/м² Индекс сопротивления легочных сосудов, мм рт. ст. /л/мин/м² область нормальных значений

У больных с артериальной ЛГ периодическое определение функционального класса и толерантности к физической нагрузке с помощью теста 6 -минутной ходьбы обеспечивает оценку тяжести заболевания, степени его прогрессирования, эффективности терапии Дистанция более 500 м указывает на хороший прогноз

Лечение больных легочной гипертонией

Больные с артериальной легочной гипертензией должны быть привиты от гриппа и пневмококковой пневмонии В случае возникновения инфекции респираторного тракта терапия должна быть максимально агрессивна

Кислородотерапия У большинства пациентов ЛГ- незначительная артериальная гипоксемия в покое Исключение- больные ЛГ на фоне врожденных пороков сердца: шунтирование крови справа-налево рефрактерная к кислородотерапии гипоксемия У больных ЛГ при ХОБЛ- эффективны длительные (до 12 -15 часов в сутки) ингаляции кислорода (2 л/мин. ) При этом важно поддерживать сатурацию на уровне не менее 90%.

Тест вазореактивности легочных сосудов при катетеризации правых отделов сердца -в/в инфузия аденозина: 6 -12 мг в течение 3 -5 минут - в/в инфузия простациклина: 2 -10 нг/кг в течение 2 минут -Ингаляция оксида азота: 20 -40 ppm в течение 3 -5 минут

Определение вазореактивности или «ответа» на вазодилататоры Цель проведения – выявление кандидатов для лечения большими дозами АК Снижение среднего АД более, чем на 10 мм рт. ст. до достижения абсолютного среднего АД ≤ 40 мм рт. ст. без изменения или с с одновременным увеличением СВ

Артериальная легочная гипертензия: частота встречаемости вазореактивности № Rich et al DX препарат Определение Частота 64 PPH Блокаторы кальциевых каналов >20% ↓ среднего ДЛА или сопротивления легочных сосудов 26, 5% 557 PPH NO или простагландин I 2 >20% ↓ сопротивления легочных сосудов 12, 6% 24 PPHSSD NO или простагландин I 2 >20% ↓ сопротивления легочных сосудов 8, 6% (N Engl J Med, 1992) Sitbon et al (ATS, 2003) Murali et al (неопубликованные данные)

Влияние высоких доз блокаторов кальциевых каналов на выживаемость больных с ПЛГ % выживших месяцы

Больным с артериальной ЛГ с отсутствием выраженного ответа на прием вазодилататора блокаторы кальциевых каналов не должны назначаться эмпирически для лечения легочной гипертензии. Уровень доказанности: мнение экспертов; польза: существенная; класс рекомендаций: Е/А.

Терапия АК показана: ü СИ > 2. 1 л/мин/м 2 ü Сатурация венозной крови > 63% ü ДПП < 10 мм рт. ст. ü Положительный ответ на «острую» пробу (достоверное снижение ДЛА и повышение СВ) Терапия АК противопоказана: ü ü ü СИ < 2. 1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови < 63% ДПП > 10 мм рт. ст.

Антагонисты кальция ü Для лечения ЛГ применяются лишь дигидропиридины и дилтиазем ü Начало терапии – с малых доз, титрование до максимально переносимых дозировок с учетом степени ЛГ

Антагонисты кальция стартовая доза мг/сут. СДЛА<50 мг/сут. СДЛА 50 -100 мг/сут. СДЛА>100 нифедипин (пролонг. ) 20 -40 40 -60 80 -120 120 -180 амлодипин 2, 5 -5 10 12, 5 15 дилтиазем 30 -60 120 -180 180 -240 240 -360 препарат

«респондер» +варфарин Выжившие, % «респондер» -варфарин «нереспондер» +варфарин «нереспондер» - варфарин месяцы

выживаемость Больные ЛГ: леченые простагландином I 2 «исторический» контроль Больные, леченые простагландином I 2 «Исторический» контроль месяцы

Chronicle™ - имплантируемый монитор легочной гемодинамики (Medtronic, Inc) Chronicle™ - имплантируемый монитор легочной гемодинамики. Правильное положение в выходном тракте ПЖ

Chronicle: показатели легочной гемодинамики на фоне терапии илопростом ЧСС Уд. в мин. мм рт. ст. Систолическое давление в ПЖ 1 -я ингаляция 2 -я ингаляция

Бозентан ( «траклир» ) уменьшает выраженность гипертрофии стенки легочной артерии. Экспериментальные данные ПЛАЦЕБО Chen et al. J Appl Physiol 1995; 79: 2122 БЕЗЕНТАН (4 недели лечения)

. Бозентан достоверно улучшает показатели гемодинамики у больных лаг Плацебо, n = 11 ДЛА ср. СИ 0 400 -0. 4 -0. 8 Channick et al. Lancet 2001: 358; 1119 5 0 -5 р=0. 013 Dyn. sec. cm-5 L/min/m 2 0. 4 ОЛСС 10 р<0. 0001 mm Hg 0. 8 Бозентан, n = 20 200 0 -200 -400 р=0. 0001

Breathe-1: бозентан увеличивает время до развития декомпенсации лаг 100 89 % p=0. 0015 p=0. 0038 75 63 % 50 Бозентан, n=144 Плацебо, n=69 25 Бозентан, n=35 Плацебо, n=13 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Время до развития клинического ухудшения (→ 28 недель) Rubin et al. N Eng J Med 2002; 346: 896

Нейроны эндотелий Гуанилат циклаза NO Доноры NO ГТФ ГМФ + + ц. ГМФ силденафил Фосфодиэстераза 5 ц. ГМФ – циклический гуанозинмонофосфат; ГТФ – гуанозинтрифосфат; ГМФ - гуанозинмонофосфат Активация протеинкиназы снижает уровень Са†† Расслабление гладкой мускулатуры сосудов

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа для § Силденафил ( «Revatio» , лечения лаг 50, 100 мг) Pfizer): 20 мг, 40 мг, 80 мг х 3 раза/день ( «виагра» - 25, § Тадалафил ( «Adcirca» , Eli Lilly): 40 мг х 1 раз/день ( «сиалис» - 20 мг) КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: vодобрены FDA для лечения больных первичной ЛАГ ! v показаны больным с II-III ФК (ВОЗ) v начальные дозы силденафила 20 мг х 3 раза в день с постепенным (ч/з 2 недели) повышением дозы до 240 мг/день v наиболее частые побочные эффекты – головная боль, диспепсия, покраснение кожных покровов, носовые кровотечения v реже - эрекция, приапизм, повышение чувствительности световосприятия) v наиболее проблемное побочное действие – снижение АД (опасность комбинации с нитратами, постепенное повышение дозы) v не обладают тератогенным эффектом (возможно применять у женщин в репродуктивном возрасте)

Алгоритм лечения артериальной легочной гипертензии Артериальная легочная гипертензия Функциональный класс II/IV Общие рекомендации по ведению Пероральные антикоагулянты (В - для ПЛГ, Е/С – для ЛГ другого происхождения) + диуретики + кислород (Е/А) + дигоксин Тест острой вазореактивности (А – для ПЛГ, Е/С – для ЛГ другого происхождения) - + Блокаторы кальциевых каналов перорально (В – для ПЛГ, Е/В – для ЛГ другого происхождения) Устойчивый эффект нет да Продолжение терапии блокаторами кальциевых каналов В () указан класс рекомендаций III функциональный класс Антагонисты рецепторов эндотелина-1 (Босентан) (А) или длительная инфузия эпопростенола (А) или аналоги простеноидов (трепростинил п/к (В), илопрост инг. (В), берпрост (I) IV функциональный класс Длительная инфузия эпопростенола(А) Босентан (В) Трепростинил (В) Длительная инфузия илопроста (С) Нет улучшения или ухудшение Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 Силденафил (С) Септостомия МПП + Трансплантация легких

Общие рекомендации Физическая нагрузка Ограничение развитием симптомов Условия окружающей среды Избегать гипобарических воздействий: высотные области, летательные аппараты без создания адекватного давления и т. п. могут привести к гипоксемии и увеличить давление в легочной артерии Другие препараты Избегать препаратов с вазоконстрикторными свойствами Беременность Рекомендовано предохраняться, т. к. гемодинамические изменения ухудшают течение заболевания. Избегать оральных контрацептивов с тромбогенными свойствами

Медикаментозная терапия Антикоагулянты Рекомендованы всем больным Кислород Для коррекции гипоксемии в покое или при нагрузке Диуретики При наличии правожелудочковой недостаточности Вазодилататоры Дигоксин Роль спорная. противодействует негативному инотропному эффекту блокаторов кальциевых каналов

Вазодилататоры «респондеры» Блокаторы кальциевых каналов эффект Нет эффекта/ ухудшение «нереспондеры» III, IV ф. к. по NYHA I, II ф. к. по NYHA Эпопростенол Другие вмешательства Септотомия МПП Трансплантация

Лечение, по-прежнему, в основном эмпирическое и включает: Длительная кислородотерапия дома, которая приносит субъективное улучшение и может улучшить выживаемость Дипиридамол для снижения агрегации тромбоцитов, также, возможный положительный эффект в качестве ингибитора фосфодиэстеразы антикоагулянты Венесекция и плазмодилюция для больных с высоким гематокритом не является рутинным методом, но может принести симптоматическое облегчение некоторым пациентам; частые венесекции приводят к развитию железодефицитных состояний, могут увеличивать риск цереброваскулярных событий.

Прогноз

Наличие правожелудочковой недостаточности Высокая скорость прогрессирования симптомов Синкопы Дистанция < 600 м при тесте с 6 -м. х. Пиковое потребление О 2<12 ml/min/kg Высокие уровни BNP Перикардиальный выпот Давление в ПП >15 mm. Hg, СВ<2 l/min/kg