Д А Затейщиков Кафедра кардиологии и общей терапии

Д. А. Затейщиков Кафедра кардиологии и общей терапии УНМЦ УД Президента РФ КАРДИОМИОПАТИИ

Классификация кардиомиопатий АНА, 2006 Кардиомиопатии Первичные Генетические Смешанные ГКМП АДПЖ Некомпактный миокард ЛЖ Гликогеноз Митохондриальные КМП Каналопатии Circulation, 2006; 113: 1807 -1816 Вторичные Приобретенные ДКМП Рестриктивная негипертрофическая КМП Воспалительная Стресс-индуцированная (tako-tsubo) Перипартальная КМП, индуцированные тахикардиеей КМП у детей матери которых больны ИЗ СД

Классификация КМП ESC, 2007 КМП ГКМП Неизвестный деффект гена ДКМП АДПЖ Другие подтипы РКМП Идиопатические Неклассифи цируемые Другие подтипы European Heart Journal, 2008, 29, 270 -276

Морфологические типы кардиомиопатий ДКМП Аритм. диспл ГКМП Рестрикт. КМП Эндомиок. фиброз

Этиология ХСН и сопутствующие заболевания (n=459). Архив ЦКБ за 1998 год

Основные цели диагностики ХСН (1/3) 1. Доказать, что у больного имеется ХСН 2. Установить наличие заболевания сердца данными анамнеза, клинического осмотра и результатами неинвазивных методов исследования 3. Исключить другие заболевания; которые могут симулировать СН 4. Установить возможную этиологию СН 5. Определить формы СН (лево-, правосторонняя или тотальная), патофизиологический тип дисфункции ЛЖ (систолическая или диастолическая) и степень ее тяжести

Основные цели диагностики ХСН (2/3) 6. Оценить тяжесть клинических симптомов и степень ограничения физической активности 7. Выявить факторы, вызывающие прогрессирование СН или способствующие ее декомпенсации 8. Определить сопутствующие заболевания, которые могут оказать влияние на течение и исходы СН и выбор лекарственных препаратов

Основные цели диагностики (3/3) 9. Оценить функциональное состояние почек, печени и других органов, которые могут повлиять на выбор терапии 10. Оценить возможное влияние лекарственных препаратов, принимаемых больным, на течение СН и выбор лекарственных препаратов для ее лечения 11. Оценить ближайший и отдаленный прогноз и возможности его улучшения с помощью медикаментозной терапии или оперативного вмешательства

ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

Патоанатомия ДКМП

Структурные изменения при ДКМП Увеличение массы ЛЖ Толщина стенки ЛЖ номальная или уменьшенная Увеличение размеров полости ЛЖ Гистология -увеличение размеров ядер кардиомиоцитов -уменьшение количества миофибрилл -очаги погибших миоцитов -инфильтрация Т-лимфоцитами/макрофагами -интерстициальный фиброз

ДКМП Норма

ВЫЯВЛЕНИЕ ДКМП

Клинические признаки Симптомы сердечной недостаточности Застой в легких (левожелудочковая СН) одышка (в покое, при нагрузке) ортопное, Правожелудочковая СН Низкий сердечный выброс слабость и утомляемость гипотензия, тахикардия, тахипное

Обследование больного с сердечной недостаточностью Эхокардиография (в том числе стресс-Эхо. КГ) Рентгеногафия грудной клетки Электрокардиография Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру Проба с физической нагрузкой

Клинические проявления ДКМП Симптомы: сердцебиение, синкопы, слабость, одышка, снижение, снижение толерантности к физ. нагрузкам и внезапная сердечная смерть. 1, 2 Симптомы ДКМП чаще всего появляются в 3 или 4 декаде жизни Клинические проявления ДКМП связаны с: Прогрессирующей ХСН Снижением сердечного выброса Желудочковыми и наджелудочковыми НРС Нарушениями проводимости Тромбоэмболиями, в т. ч. ТЭЛА и ОНМК Внезапная смерть или смерть от сердечной недостаточности Внезапная смерть может наступить до развития ХСН. 3 References: 1. Mestroni L, Maisch B, Mc. Kenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal 1999; 20, 93 -102. 2. Luk A, Ahn E, Soor GS, et al. Dilated cardiomyopathy: a review. J Clin Pathol. 2009; 62: 219 -25. 3. Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, et al. Primary prevention of sudden death in 16 patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006; 354: 209 -10.

Диагностические критерии ДКМП Структурнофункциональные нарушения: ФВ ЛЖ<45% Конечно-диастолический диаметр ЛЖ > 117% , скорректированной по возрасту и площади поверхности тела Критерии исключения: АГ (>160/100 мм. рт. ст. ) ИБС (>50% стеноз в основной артерии) Хроническое злоупотребление алкоголя (>40 г/день для женщин и > 80 г/день для мужчин Системные заболевания Болезни перикарда Врожденные дефекты Легочное сердце Mestroni L, Maisch B, Mc. Kenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal 1999; 20, 93 -102. 17

Эхо. КГ больного с ДКМП

Рентгенограмма больного с ДКМП

Идиопатическая ДКМП

Уровень натриуретического пептида и диастолическая функция ЛЖ у больных ДКМП

ДКМП – финальный фенотип развития значительного числа разнородных заболеваний Изолированная ДКМП + другие проявления

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

Внедрение генетического тестирования позволяет выявить наследственную основу в 50% (и даже в 60%)случаев идиопатической ДКМП

2011 г : В развитие ДКМП вовлечены дефекты более чем 30 генов и их число будет увеличиваться R. E. Hershberger , 2011

Молекулярная патофизиология ДКМП различна Тем не менее изучены некоторые механизмы, вызывающие ДКМП для ряда генов: ACTC 1 Нарушение силы передачи MYH 7 TNNC 1 TNNT 2 TPM 1 Нарушение силы генерации Ламин А/С Изменения структуры ядра и его ф -ции LDB 3 Изменениия чувтвительности растяжения Фосфо люмбан Обмен кальция SCN 5 A Обмен натрия ДКМП References: 1. Kärkkäinen S, Peuhkurinen K. Genetics of dilated cardiomyopathy. Ann Med. 2007; 39: 91 -107. 2. Ruan Y, Liu N, Priori SG. odium channel mutations and arrhythmias. Nat Rev Cardiol. 2009; 6: 337 -48. 26

Варианты наследственных дефектов при ДКМП I. Белки цитоскелета (дистрофин, ДАГ-комплекс, ламинина, саркогликановый комплекс; винкулин и его изоформа метавинкулин, десмин, титин, небулин, LIM-белок, Cypher/ZASP); II. Саркомерные белки (актин, бета-миозин, тропонины Т, I и С, миозин-связывающий белок С); III. Белки ядерной оболочки (ламины А и С). IV. Белки Z-диска

Варианты наследственных дефектов при ДКМП V. Белки ионных каналов VI. Белки саркоплазматического ретикулума VII. Гены, кодирующие транскрипционные факторы VIII. Мутации в митохондриальной ДНК

Гены-модификаторы гены, которые кодируют белки, принимающие участие в сигнальной трансдукции, репарации ДНК, регуляции метаболизма и ионного гомеостаза (гены HLA; гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), бета-адренорецепторы, аденозинмонофосфатдеаминазу-1, гемохроматозассоциированный ген (HFE)).

Аутосомно-доминантный тип (AD) наследования характеризуется следующими признаками: • болеют в равной степени мужчины и женщины; • больные есть в каждом поколении - наследование «по вертикали» . • вероятность наследования 100% (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя гетерозиготны) и 50% (если один родитель гетерозиготен).

Пример семейного анамнеза аутосомнодоминантного наследования ДКМП Ku, L. et al. Circulation 2003; 108: e 118 -e 121

Молекулярные дефекты, наследуемые по аутосомно-доминантному типу Дефекты сократительных белков Сердечный актин Тяжелая цепь бета-миозина Тяжелая цепь альфа-миозина Сердечный тропонин Т Миозин связывающий протеин С

Дефект гена тяжелой цепи бетамиозина фиксируется в 4, 2% случаев ДКМП Мутации обнаружены в местах связывания с АТФ, взаимодействия с актином Дефекты могут вызывать также ГКМП, мышечные дисрофии

Дефект гена тропонина Т обнаруживается у 2, 9% больных ДКМП Возможный механизм – снижение чувствительности к ионам Са++ T н. I T н. C Актин T н. T Тропомиозин

Молекулярные дефекты, наследуемые по аутосомно-доминантному типу Дефекты структурных белков Десмин Саркогликан Метавинкулин Титин

Структурные и сократительные белки, вовлеченные в развитие ДКМП

Дистрофин-ассоциированный комплекс

1948: Открытие вируса Коксаки. 1999: Расшифровка механизма развития вирусного поражения миокарда Вирусная протеиназа Pro 2 A вызывает протеолиз дистрофина

Х-сцепленный тип наследования Передается от деда через мать-носительницу к внуку У мужчин проявляется значительно чаще, чем у женщин

Х-сцепленный тип наследования Мутации в генах дистрофина и тафаззина Белки являются компонентами дистрофин-ассоциированного комплекса, обеспечивающего связь актина с сарколемой Часто ассоциированы с периферическими миопатиями

Белки ядерной мембраны вовлечены в развитие ДКМП Ламины

Ген ламина A/C (LMNA) Ламин- белок, обеспечивающий стабильность ядерной мембраны Частота обнаружения мутаций этого гена при ДКМП - 4 -8%

«Нуклеарные энвелопопатии» (генетические дефекты белков, составляющих основу ядерной оболочки) Ламинопатии (дефекты генов белков ламина) – описано более 250 мутаций гена LMNA Дилатационая кардиомиопатия Прогерия Мыш. дистрофия Эмери-Дрейфуса Липодистрофии … (более 25 синдромов)

Фиброз среднего слоя миокарда желудочков при ДКМП вследствие ламинопатии S. V. Raman 2007

Особенности ДКМП, ассоциированной с дефектом гена LMNA В начале выявляются неспецифические изменения ЭКГ Затем развиваются синоатриальная или атрио-вентрикулярная блокады, часто требующие постановки ЭКС На третьем этапе болезни развивается систолическая дисфункция ЛЖ, заканчивающа развитием сердечной недостаточности

Семейная ДКМП: носители дефектного LMNA имеют худшую выживаемость Taylor, M. R. G. et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 771 -780

Больным с нарушениями проводимости следует проводить тестирование на носительство мутаций гена LMNA

Медикаментозная терапия должна основываться на фенотипических проявлениях болезни В случае наличия показаний для ЭКС, для больных с LMNA-кардиомиопатией целесообразно имплантировать кардиовертер-дефибриллятор У больного с ДКМП и генотипом, указывающим на риск аритмии кардиовертер-дефибриллятор может быть имплантирован у лиц с ФВ >35%

ДЕФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ В МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК РЕГИСТРИРУЮТСЯ У 10% БОЛЬНЫХ ДКМП

Митохондриальное (цитоплазматическое) наследование Передается по материнской линии

Ядерный и митохондриальный тип ДНК

СОВРЕМЕННЫЕ СПОСОБЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ

Методика генетических чипов ДНК Гибридизация Fluidic station Типирование маркеров Scanner Анализ данных Software

Сиквенирование: Поиск новых мутаций LMNA sequencing (Lamin A/C) Cost: $1000. 00 TAT: 4 - 6 weeks

Рекомендации включили в себя новый раздел: «Генетическое тестирование»

Алгоритм генетического скрининга при ДКМП Выявлен больной идиопатической ДКМП семейный анамнез – 3 -4 поколения, клиническое обследование родственников 1 -й линии родства Выявлен хотя бы 1 родственник с патологическим фенотипом Диагноз – семейная ДКМП Семейный анамнез отрицательный Поиск генетического дефекта Дефект не вывлен Повторное обследование родственников с интервалом в 3 -5 лет Дефект не выявлен Диагноз семейной ДКМП остается Требуется ежегодный клинический скриниг всех родственников Поиск генетического дефекта Дефект выявлен Генетический скрининг родственников Носители – ежегодное обследование, генетическое консультирование Неносители – исключаются из наблюдения

Критерии диагноза «Наследственная (семейная) ДКМП» Наличие идиопатической ДКМП + ДКМП хотя бы у одного родственника, либо Внезапная необъяснимая сердечная смерть у родственника первой линии родства в возрасте до 35 лет

Анамнез больного ДКМП (1) Семейный анамнез ДКМП Семейный анамнез сердечной недостаточности (или симптомов) : Одышка Отеки Необычная утомляемость Анамнез внезапной смерти (остановки сердца) Следует иметь ввиду, что часто внезапная смерть трактуется как смерть от ИБС

Анамнез больного ДКМП (2) Проблемы со стороны мышечной системы (судороги, ригидность, анамнез мышечных дистрофий) Расстройства сердечного ритма или проводимости, включая необходимость имплантации пейсмекера или дефибриллятора Сердцебиение Синкопальные состояния Учитывается молодой возраст появления всех симптомов

HFSA 2010 Practice Guideline Рекомендованный объем обследования для генетически скомпрометированных лиц Физикальное обследование – особое внимание симптомам со стороны серца и мышечной системы ЭКГ (возможно – мониторирование по Холтеру) Эхокардиография Уровень креатинфосфокиназы (при первом обследовании)

Цели генетического тестирования при ДКМП Установить природу ДКМП Выявить субклинические формы у родственников больных ДКМП Информировать больных о возможностях передачи детям наследственных заболеваний

Идиопатическая ДКМП в значительном числе случаев – следствие генетического дефекта Выявление дефекта у родственников больного позволяет раньше начать лечение и дает надежду на предотвращение осложнений

В Российской Федерации имеется настоятельная необходимость в создании сети генетических подразделений, способных проводить рутинное генетическое тестирование и консультирование широкого круга кардиологических больных, в том числе, имеющих ДКМП

Приобретенные ДКМП Воспалительная Наиболее частая причина – вирусный миокардит Идиопатическая Причины неизвестны, но также предполагается связь с вирусным миокардитом

Патогенез постмиокардитической ДКМП Вирусная инфекция Миоцитолиз (Ауто-) Иммунный ответ Воспаление и нарушение миокардиальной функции Клеточный иммунитет Т-лимфоциты Макрофаги NK -клетки Гуморальный иммунитет Аутоантитела Иммуномодуляция Цитокины TNF-α, IFN, Il 1, 2, 6 Персистенция вирусов Репликация вирусов ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИПАТИЯ

Схема стадийности развития ДКМП Фаза III Первичное миокардиальное повреждение Аутоиммунное миокардиальное повреждение ДКМП Mason J. W. Сardiovascular Research 2003; 60: 5– 10.

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ДКМП

Алгоритм лечения больного ДКМП ЭНДОМИОКАРДИАЛЬНАЯ БИОПСИЯ ≥ 14 Лфц и Мф/мм 2 ПЦР на кардиотропные вирус «+» = вирусположительный ВКМП < 14 Лфц и Мф/мм 2 ≥ 14 Лфц и Мф/мм 2 < 14 Лфц и Мф/мм 2 ПЦР на кардиотропные вирус «+» ПЦР на кардиотропные вирус «-» = Хроническая вирусная КМП = ВКМП = ДКМП Стандартная симптоматическая терапия ХСН Специфическая противовирусная терапия Иммуносупрессивная терапия. Иммуномдуляторы? Иммуносорбция

Другие препараты по показаниям: Антикоагулянты при ФВ <30%, анамнезе тромбоэмболии, наличии тромбов Антиаритмики (амиодарон)

Иммуносупрессивная терапия вирус-негативной ВКМП «TIMIC STUDY» Рандомизированное, двойное-слепое, плацебоконтролируемое исследование -Включено 85 пациентов -Критерии включения: Миокардит по данным ЭМБ (положительная иммуногистохимия) ХСН > 6 месяцев, толерантная к обычной терапии Отсутствие в миокарде кардиотропных вирусов по данным ПЦР Группа 1 (иммуносупрессивной терапии) - 43 пациента: - Преднизолон 1 мг/кг/с – 4 недели, затем – 0. 33 мг/кг/с – 5 месяцев + азатиоприн 2 мг/кг/с в течении 6 месяцев Группа 2 – 42 пациента - плацебо Frustaci et al; EHJ 2009

Изменение ФВ ЛЖ «TIMIC STUDY» * * Лишь у 12% пациентов группы иммуносупрессивной терапии не было улучшения гемодинамики (увеличение ФВ ЛЖ > 10 процентных пунктов и уменьшение объема ЛЖ > 10%) * - p < 0, 001 Frustaci et al; EHJ. 2009

Антивирусная терапия (валцикловир, фамцикловир, интерфероны)

Бетаферон при вирусной КМП ( «BICC Trial» ) Уменьшение вирусной нагрузки Группа 1 AV или EV ± PVB 19, n=15 Плацебо Вместе Только PVB 19, n=128 4 млн. 8 млн Интерферон в общем

Выводы Терапия бетафероном приводит к значимому снижению вирусной нагрузки и клиническом улучшению пациентов с хронической вирусной КМП Терапия безопасна и хорошо переносится пациентами Необходимы большие исследования для изучения влияния противовирусной терапии на прогноз

ПРОГНОЗ

Зависимость прогноза от этиологии КМП Течение заболевания неодинаковое: длительные периоды стабильного состояния могут сменяться декомпенсациями

Годичная смертность и доля внезапной смерти у больных с ХСН в зависимости от ФК ФК NYHA 1 -годичная смертность (%) II 5 -15 Доля внезапной смерти (%) 50 -60 III 20 -25 30 -50 IY 30 -70 5 -30