Cветовойрежим старение и рак В Н Анисимов НИИ

Cветовойрежим, старение и рак В. Н. Анисимов НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова aging@mail. ru 4 октября 2013 1 г. В. Анисимов

Факторы окружающей среды и старение

МЕЛАТОНИН: ДВА ИСТОЧНИКА – ДВЕ ФУНКЦИИ I. Эпифизарный мелатонин 1958 - A. Lerner et al. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J. Amer. Chem. Soc. 81: 6084 -6086. II. Внеэпифизарный мелатонин 1975 - N. T. Raikhlin, I. M. Kvetnoy, V. N. Tolkachev. Melatonin may be synthesised in enterochromaffine cells. Nature 155: 344 -345.

Биосинтез мелатонина PINEAL: 0. 5 n. M EXTRAPINEAL: 1 -10 µM • • • Harderian gland Retina Immune system Intestinal epithelium Ovary Testicles Placenta Bone marrow Cerebrospinal fluid Bile NAT and HIOMT are expressed in all tissues

СВОЙСТВА МЕЛАТОНИНА Экстрапинеальный MT: Эпифизарный MT: [a. MT]tissue: < 1 -10 µM [a. MT]serum: < 1 n. M X ? Биологические часы: поддержание циркадианых ритмов ХРОНОБИОТИК Антиоксидант + геномные эффекты: поддержание митоходриального гомеостаза ЧАСОВЫЕ ГЕНЫ НИЗКИЕ ДОЗЫ МЕЛАТОНИНА антиоксидант/ противовоспалительный эффект ВЫСОКИЕ ДОЗЫ МЕЛАТОНИНА

Мелатонин – регулятор циркадианных ритмов ENDOCRINE RHYTHMS: ACTH/cortisol Thyroid hormones GH NON-ENDOCRINE RHYTHMS: Neurotransmitters Sleep/wake Activity/rest

Мелатонин и суточная активность Старение Увеличение активности днём Зависимая от мелатонина синхронизация нейромедиаторов в головном мозге Уменьшение активности ночью -Increases Inhibitory Neurotransmission: GABA A-BNZ -Decreases Excitatory Neurotransmission: NMDA/Kainate -Enhances Membrane Hyperpolarization: Na +, K+-ATPase

Митохондрии как мишень действия мелатонина

Возрастная динамика секреции мелатонина 40%

МЕЛАТОНИН СИНХРОНИЗАТОР СУТОЧНЫХ И ГОДОВЫХ РИТМОВ

Эпифиз, старение и рак Угнетают ночной пик мелатонина: Проживание на Севере Сменная работа Jet lag (трансмеридианные перелеты) Постоянное освещение (свет ночью) Бессонница СХЯ (нокаут часовых генов) Пинеалэктомия) Повышают уровень мелатонина: Гибернация Темнота днем Слепота Мелатонин Эпиталамин (эпиталон)

Схема нервной регуляции эпифиза: мишени для воздействия Пинеалэктомия X Постоянное освещение Энуклеация Световая депривация X X Разрушение СХЯ Нокаут часовых генов Jet lag Бессонница Гибернация Симпатэктомия X

Выживаемость хомячков с мутацией в циркадианном осцилляторе супрахиазматического ядра гипоталамуса Возраст, мес. Hurd M. W. , Ralph M. R. , 1998

Мыши с 24 -часовым циркадианным жили дольше, чем мыши с коротким или длинным циклом

Риск рака у летного состава Рак молочной железы Стюардессы Рак предстательной железы Пилоты Хронический Jet lag увеличивает риск рака

Filipski et al. , 2009 Влияние хронического Jet lag на развитие опухолей у мышей Схема опыта с СJL Остеосаркома Glasgow ДЭНА - гепатомы

Cветовой режим и здоровье В конце ХХ века в странах ЕС и США от 15% до 20% всех занятых на производстве имели сменный характер работы (работали в ночную смену) (Tenkane et al. , 1997; Monk, 2000)

Cветовой режим и риск заболеваний При работе в ночную смену (медсестры, стюардессы, операторы телефонных станций) повышен риск: • коронарной болезни сердца - на 51% Kawachi et al. , Circulation, 1995; 92: 3178 • ожирения и метаболического синдрома - на 56% Karlsson et al. , Occup. Environ. Med. 2001; 58: 747 • язвенной болезни желудка и 12 -п. кишки – в 3. 9 раза Pietroiusti et al. , Occup. Environ. Med. 2006; 63: 773 • рака груди и рака толстой кишки - на 36% Schernhammer et al. , J. Natl. Cancer Inst. , 2001, 2003 Нарушение экспрессии генов PER 1, РER 2 и PER 3 в 95% случаев рака груди у женщин Сhen S. T. et al. , Carcinogenesis, 2005, 26: 1241

Световой режим и риск рака молочной железы у женщин Davis et al. , 2001

Cмертность от рака молочной железы у коренного населения Аляски (эскимосов, индейцев, алеутов) выросла в 3 раза с 1969 г по неизвестной причине. Kelly et al. , 2006 N S Потребление электроэнергии к. Вч / чел.

Сancer in Five Continents, vols. VI -IX Lyon: IARC, 1985 - 2007 Рак шейки матки Рак молочной железы N Частота РМЖ и РТМ выше на Севере, а РШМ и РЖ – на Юге S N S S Рак тела матки Рак желудка N S S Борисенков, Анисимов, 2011 N

Земля ночью из космоса Риск рака груди и простаты выше в более освещенных ночью местах. Kloog et al. , 2008, 2009, 2010

Только 40% света от обычных светильников освещает то, что должны освещать, 50% - загрязняют среду и 10% дают яркий свет Авария Обычная ночь

Длина волны и мелатонин 1879 г. – электрическая лампа Т. Эдисона Ночной пик мелатонина подавляют: Монохроматический голубой свет (464 -484 н. М) 0. 4 -3. 3 люкс Белый свет < 100 люкс

Влияние световой депривации (слепота, пребывание в темноте) на спонтанный и индуцированный канцерогенез в эксперименте Вид Канцероген Локализация Авторы _________________________________ Крысы ДМБА Молочная железа Куроласов (1974) Sanchez-Barcelo et al. (1988) Blask et al. (1988) НММ Анисимов, Жукова (1994) Бениашвили и др. (1996) ДЭС Гипофиз НЭМ Почки, нервная система Beniashvili et al. (2001) ДМГ Толстая кишка Спонтанные опухоли Leadem, Burns (1988) Панченко и др. (2006) Виноградова и др. (2008, 2009) Мыши HER-2/neu Молочная железа Батурин и др. (2004) Хомячки ДЭС Почки Logan et al. (2008) На всех моделях световая депривация тормозит канцерогенез

Риск рака у первично слепых людей Тип и локализация опухоли OR Авторы _________________________________ Рак молочной железы 0. 50 Hahn (1991) 0. 52 0. 82 0. 64 0. 43 Все виды рака Pukkala et al. (1999) Feychting et al. (1998) Kliukiene et al. (2001) Flynn-Evans et al. (2009) 0. 69 Feychting et al. (1998) На всех моделях световая депривация тормозит канцерогенез

Мутации в генах циркадного ритма основные эффекты : Per 2 -/-: уменьшение продолжительности жизни, преждевременные нарушения репродуктивной функции, увеличение частоты опухолей; Clock/Clock: ожирение, метаболический синдром, преждевременные нарушения репродуктивной функции; Bmal 1 -/-: уменьшение продолжительности жизни, увеличение ПОЛ, катаракта, саркопения Cry 1 -/-Cry 2 -/-: не влияет на продолжительность жизни и развитие опухолей;

Нарушение функции гена Per 2 вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к гамма-радиации Fu et al. , 2002, Cell, 111: 41

Продолжительность жизни мышей с нокаутом генов Per 2 и p 53 Lee et al. , PLo. S ONE, 2010 Per 2 -/- Wt

Нарушение экспрессии генов PER 1, PER 2 и PER 3 в 95% случаев рака молочной железы у женщин. Сhen S. T. et al. , Carcinogenesis, 2005, 26: 1241

Угнетение экспрессии часовых генов в опухолях человека Ген Опухоль Авторы Per 1 Рак молочной железы Chen et al. , 2005; Gery et al. , 2006 Рак легкого Gery et al. , 2006 Рак эндометрия Yeh et al. , 2005 Рак поджелудочной железы Pogue-Geile et al. , 2006 Острый миелоидный лейкоз Gery et al. , 2005 Рак молочной железы Chen et al. , 2005; Zhu et al. , 2005 Per 2 Per 3

Экспрессия циркадианных генов в ткани печени и в опухолях молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu разного возраста Per 1 Cry 1 Per 2 Экспрессия часовых генов меньше в опухоли молочной железы, чем в печени, и она снижается с возрастом Коломейчук и др. , БЭБи. М, 2011

Влияние светового режима на продолжительность жизни и развитие опухолей у крыс Крысы Естественное освещение (300 особей) Постоянное освещение (300 особей) Стандартное освещение (300 особей) Световая депривация (100 особей) контроль мелатонин эпиталон контроль эпиталон И. А. Виноградова и др. , 2006

Влияние светового режима на возрастную динамику полового созревания и иррегулярных эстральных циклов у самок крыс LL и NL ускоряют включение*P<0. 02 и выключение цикла у самок крыс И. А. Виноградова и др. , 2006

LD – 12 h. : 12 h. ; LL – constant illumination; NL – natural lighting at Petrozavodsk DD – light deprivation

Метаболический синдром у крыс, содержащихся при постоянном или при естественном освещении l l l Избыток веса и абдоминального жира гиперхолестеринемия бета-липопротеинемия гипергликемия и глюкозурия избыток С-пептида преждевременное включение и выключение репродуктивной функции l увеличение частоты спонтанных опухолей _______________________ l Применение мелатонина и эпиталона предупреждает развитие метаболического синдрома, старение репродуктивной функции и возникновение опухолей Vinogradova, Anisimov, 2009

Влияние светового режима на канцерогенез молочных желез, индуцированный НММ у крыс Свет ночью промотирует, тогда как темнота угнетает канцерогенез молочной железы Anisimov et al. , Adv. Pineal Res. , 1994

Group N Tumor No of size, MAC/ cm mouse _____________________ LD 30 23 (77%) 1, 9 3, 3 LL-300 лк No of TBM 28 20 (71%) 1, 8 5, 2* LL-2500 лк 38 19 (96%) 2, 9* 4, 8* LL + MLT 13 (59%) 1, 3* bp M Sal ine Mel Влияние постоянного освещения и мелатонина на развитие аденокарцином молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu 1114 900 692 501 404 320 242 190 147 124 3. 5* * P < 0. 05 22 Anisimov et al. , Int. J. Cancer, 2004

Влияние светового режима на канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1, 2 -диметилгиразином у крыс * p<0, 05 % * PCNA * * Нисходящая кишка EC Свет ночью стимулирурует канцерогенез в кишке, а темнота и мелатонин угнетают его Панченко А. В. и др. , 2006

Влияние мелатонина на индуцируемый 1, 2 -диметилгидразином канцерогенез толстой кишки у крыс (Anisimov et al. , 1987) Частота опухолей *p<0. 05 * * MI AI

Влияние мелатонина на канцерогенез легких, индуцируемый уретаном у мышей аденома аденокарцинома МДА еснушкин Ви др. , 2007

Влияние мелатонина на индукцию бенз(а)пиреном сарком у мышей Веснушкин и др. , 2007 Митотический индекс МДА в сыворотке и опухоли

Влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей Митотический индекс Веснушкин и др. , 2007 МДА

Мелатонин, рак и старение В эксперименте введение мелатонина тормозит развитие опухолей: • молочной железы* • эндометрия • шейки матки и влагалища* • толстой кишки* • кожи* • мягких тканей* • печени • легких* * Выполнено в • НИИО им. Н. Н. Петрова Мета-анализ 10 рандомизированных исследований показал, что примене. Мыши-самки СВА ние мелатонина снижает риск смерти в течение 1 года до 0. 66 (95% CI = 0. 590. 73) у больных солидными опухолями. Mills et al. , J. Pineal Res, 2005 Если эпифиз уподобить биологическим часам, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Мелаксен, мг Мелаксн, 3 3 мг

Влияние мелатонина на продолжительность жизни, развитие спонтанных опухолей и экспрессию генов в сердце у самок мышей СВА Влияние МЛТ на экспрессию генов: Всего клонов: 15 247 Эффект мелатонина: 233 (1, 53%) Стимуляция (>2 раз): 164 Угнетение (> 2 раз): 69 SHR Клеточный цикл Клеточная пролиферация Адгезия клеток Мембранный транспорт Лейкоз Митохондриальные гены Возраст, мес. Anisimov et al. , J. Gerontol. Biol. Med. , 2001 Exp. Gerontol. , 2003

Мелатонин продлевает жизнь мышей SAMP 8 с ускоренным старением 24 mo. 23 mo. 17 mo. 22 mo. 27 mo. 25 -26 mo. 24 mo. Rodríguez et al. Exptl Gerontol 2007; 43: 749

Влияние мелатонина на продолжительность жизни мышей разных линий Линия Balb/c NZB C 57 BL/6 J C 3 H CBA HER-2/neu NOD SAMP-8 % + 18% + 40% + 20% + 7% + 13% + 17% Авторы_______ Pierpaoli & Regelson, 1994 Pierpaoli et al. , 2001 Pierpaoli & Maestroni, 1987 Oxenkrug et al. , 2001 Anisimov et al. , 2002 Conti & Maestroni, 1998 Rodriguez et al. , 2007

Взаимоотношения светового режима, мелатонина и рака C А: 12 ч. свет/ 12 ч. темнота В: 24 ч. свет R. G. Stevens et al. , EHP, 2007, 115: 1357

Постоянное освещение: молекулярные механизмы Снижение продукции мелатонина Метаболический синдром Окислительный стресс Укорочение теломер Повреждение теломер IGF-1 p 53, p. Rb Клеточное старение p 53 Репарация ДНК Апоптоз Нестабильность генома Старение Рак

Эффекты мелатонина _________________ l Нормализация циркадианных ритмов l Антиоксидантный эффект l Нормализация жироуглеводного обмена l Снижение частоты рака l Увеличение продолжительности жизни Мелаксен, 3 мг

WHO International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Рабочая группа МАИР пришла к заключению, что сменная работа, приводящая к нарушению циркадианных ритмов, канцерогенна для человека (группа 2 А). IARC Monographs, 2010

Environmental Health Perspectives, 2009; Vol. 117, No. 1: p. A 20

Эпифиз, старение и рак: выводы Угнетение ночного пика мелатонина: Проживание на Севере Сменная работа Jet lag Постоянное освещение ЭМП (50 -60 Гц) Бессонница Нокаут часовых генов Пинеалэктомия Преждевременное старение и развитие опухолей Повышение ночного уровня мелатонина: Гибернация Темнота днем Слепота Мелатонин Эпиталамин Эпиталон Замедление старения и предупреждение развития опухолей

Рекомендации: Удлините ночь до 9 -10 часов. Используйте затеняющие абажуры в спальне, завесьте окна плотными шторами. Избегайте даже кратковременного воздействия света ночью. Выключайте лампы, ТВ, компьютер в спальне, когда спите. Не смотрите ТВ и не сидите за компьютером перед тем, как лечь в постель. Если вы встаете ночью, то обеспечьте освещение в туалете и ванной тусклым красным светом, который меньше подавляет мелатонин, чем свет белый или голубой. Не принимайте мелатонин без назначения врача. Всплески уровня мелатонина могут усугубить, а не устранить циркадианные нарушения ритма.

Участники проекта: НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, Санкт-Петербург Забежинский М. А. , Попович И. Г. , Панченко А. В. , Семенченко А. В. , Тындык М. Л. Петрозаводский государственный университет Виноградова И. А. , Букалев А. В Институт биологии Карельского НЦ РАН Илюха В. А. Институт физиологии Коми НЦ Ур. О РАН, Сыктывкар Борисенков М. Ф. Tuebingen University, Bartsch C. & H. , Gupta D. Italian National Institute on Aging. Ancona Franceschi C. ; Provinciali M. Paris University Petit Salpetrie, Touitou Y. Max-Plank Institute for Demographic Research, Rostok Yashin A. I. , Semenchenko A. V.