CURS 2 Conf dr Antigona Trofor atrofor yahoo com

CURS 2 Conf. dr. Antigona Trofor atrofor@yahoo. com

Sumar • Notiuni de epidemiologie a tuberculozei • Agentul etiologic al tuberculozei: descriere, proprietati, elemente de bacteriologie clinica • Mecanisme patogenice • Anatomie patologica

Epidemiologia tuberculozei

Tuberculoza- elemente de epidemiologie • Problema de sanatate larg raspandita pe glob-variatie geografica- EPIDEMIE • Variabil: Asia, Africa-peste 80% infectati, Tari Scandinave: <10% · Evolutia anuala/geografica a epidemiei se apreciaza prin INDICATORII EPIDEMIOMETRICI • Necesita o dubla abordare: individual si la nivelul societatii • Se va face disctinctia intre 2 notiuni: • Tuberculoza-infectie: patrunderea b. K. in organism- i. d. r. la tuberculina pozitiva-ECHILIBRU AGENT INFECTIOS-ORGANISM UMAN · Tuberculoza-boala: semne clinice, radiologice, confirmarea bacteriologica – RUPEREA ECHILIBRULUI

Morbiditatea TB • Incidenta = numarul de cazuri de TB nou diagnosticata in decurs de un an raportat la 100. 000 locuitori/regiune geografica • Prevalenta = numarul de cazuri de TB existente in comunitate la un moment dat raportat la 100. 000 locuitori • Mortalitatea = numarul de decese datorate TB in decurs de un an raportat la 100. 000 locuitori/regiune geografica

Incidenta • • O treime din populatia mondiala infectata Aproape 9 milioane de cazuri anual Aproape 4 milioane de cazuri pozitive microscopic Sub diagnosticare 50 % !!!!!! Peste trei millioane de decese anual !!! 450. 000 cazuri in zona europeana Statele din Est +++ Romania ≈ 110 cazuri /100. 000

Tuberculoza- epidemiologie- aspecte utile in practica clinica - peste 1/3 din populatia globului este infectata - doar una din 6 persoane expuse se infecteaza - doar 5 -10 % din cei infectati dezvolta boala - la scurt timp sau la distanta (infectia latenta), in functie de capacitatile imune - TB pulmonara- b. K prezent in microscopie directa - cea mai contagioasa! - O persoana bolnava de TB poate imbolnavi alte 10 -15 pers. /an. - pacientii diagnosticati cu TB care au inceput tratamentul-devin necontagiosi in 10 -14 zile! - Fostii bolnavi declarati vindecati se pot reimbolnavi prin: - reactivarea bacililor proprii (40% - tratament incomplet/cicatrice reziduale ) - reinfectia cu alti microbi - Strategii de sanatate: gratuitate, depistare precoce, tratament sub stricta supraveghere (DOTS)

Incidenta TB in lume in 2002

Incidenta estimata a TB in EUR (2003) TB cases (all) per 100, 000 pop. < 10 10 -24 25 -74 75 -124 125 -168 Source: WHO report 2005: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/2005. 349) 9

Tendinte ale ratelor in 4 alte regiuni: Global Tuberculosis Control. WHO Report 2003. WHO/HTM/TB/2004. 331 Industrialised countries (W. Europe, USA, Can, Aus, NZ, Japan) Africa - High HIV prevalence countries Middle East & North Africa 10 Former Soviet Union, Romania and Bulgaria

11

Prevalenta cazuri noi de TB-MDR: 1994 -2003 MDR-TB in fosta URSS si China Tomsk (Russia) Lithuania Ivanovo Estonia (Russia) 12. 2 9. 4 9. 3 Latvia 9 13. 7 14. 2 Kazakhstan 13. 2 Uzbekistan 14. 2 Israel 10. 4 5 Iran Domenican Rep 6. 6 Ivory Coast 5. 3 4. 9 Ecuador 3. 1 12 Ref: Third DRS Report Liaoning (China) Henan (China) 7. 8

Prevalenta MDR-TB (in lume): tari “de top” 30% 6. 5% World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Third global report. Geneva: WHO, 2004 (WHO/CDS/TB/2004. 343) 13

Modelul rezistentei anti-TB 14

Incidenta TB in Romania

Incidenta TB • Conform OMS, Romania ocupa locul 3 in regiunea Europa, dupa Kazakstan si Kyrgystan • Incidenta este mai crescuta la: – barbati – grupele de varsta 25 -29 ani pana la 60 -64 ani • Incidenta rezistentei primare la H 4% • Incidenta MDR primara mica • Incidenta XDR necunoscuta

Mortalitatea prin TB in Romania

Prevalenta estimata a HIV in cazurile de TB (2002) HIV prevalence in TB cases, 15 -49 yrs (%) <5 5 - 19 20 - 49 50 or more No estimate 18 © WHO 2003

Etiologie • Complexul Mycobacterium tuberculosis (MTB): – M. tuberculosis – M. bovis – rar (transmitere digestiva) – M. africanum – rar (Africa Centrala si Occidentala) • Alte micobacterii: – patogene: M. leprae (lepra) – conditionat patogene: M. kansasii, M. scrofulaceum, complexul MAI (M. aviumintracellulare), etc.

Tuberculoza - Etiologie • Micobacteriile - Majoritatea: M. Tuberculosis, mai rar M. bovis (lapte infectat - ovine, bovine, camile), M. africanum, M. leprae si exista si M. atipice (netuberculoase): forme atipice de boala, la HIV+, MDR - bacili usor incurbati/drepti (bastonase), izolati/gramezi - bacil Koch ( b. K) - aerobi, nesporulati, dimensiuni: 0, 2 -0, 6/1 -10 μm - continut ridicat in lipide, hidrofobe - necesita coloratii speciale Ziehl-Neelsen BAAR – (bacili acido-alcoolo-rezistenti) - sunt natural rezistenti la multe antibiotice - coloniile bacteriene- de tip R, conopidiforme, sinuoase, alb-galbui - se cultiva pe medii speciale solide-Lowenstein-Jensen sau lichide BACTEC, MB/Bac. T - au comportament diferit fata de antibiotice: bacteriostatice /cide PROPRIETATI: perete bacterian bogat in acizi micolici factorul cord-distruge mb mitocondriala a celulei gazda. proteina de soc termic- rezistenta b. K in interiorul macrofagului. multiplicarea lenta- o data la 20 ore. genereaza spontan mutanti rezistenti la tuberculostatice. postefectul- persista in mediu dupa disparitia efectului tuberculostatic

DIAGNOSTICUL BACTERIOLOGIC EXAMENUL MICROSCOPIC : • Identifica MB evidentiind proprietatea de acid –alcoolorezistenta; Coloratia - ZIEHL-NIELSEN. • Examinarea - la MO cu obiectiv cu imersie 100 x • MB - bastonase subtiri, rosii, usor incurbate, mai mult sau mai putin granulare, izolate sau grupate în perechi, pe fond albastru • Se numara BAAR pe 100 de campuri. Rezultatele se exprima semicantitativ în functie de densitatea bacililor de pe lama. • Sensibilitatea examenului MO este relativ mica, fiind necesara prezenta în proba clinica respectiva a min. 10. 000 bacili / m. L pentru ca rezultatul sa fie pozitiv

Exprimarea semicantitativa a rezultatelor ex. MO al sputei pentru prezenta BAAR. NUMARUL BAAR Absenti 1 -9 BAAR/100 campuri cu imersie REZULTAT 0 Numar exact al BAAR 19 -99 BAAR/100 campuri cu imersie + 1 -9 BAAR/camp cu imersie ++ ≥ 10 BAAR/camp cu imersie +++

CULTURA MICOBACTERIILOR: • Este metoda de referinta in diagnostic, având sensibilitatea si • • specificitatea cea mai mare. Permite identificarea tulpinii de MB si testarea sensibilitatii la antituberculoase. Cultura pe medii solide ( Löwenstein-Jensen) = standardul de referinta pentru izolarea MB. Perioada necesara cresterii este de 4 -6 saptamani. Cultura pe medii lichide cu detectie radioactiva/ fluorescenta permite detectarea cresterii micobacteriilor dupa 1 -2 saptamani, dar este mai scumpa si mai putin disponibila. Coloniile de MTB pe medii solide sunt rotunde, galben palid, conopidiforme, cu suprafata rugoasa, izolate sau confluente în functie de densitatea bacililor din inoculul initial. Exprimarea

Mecanisme de transmitere a infectiei TB 95% AERIAN! - particule aerosolizate, mici, usor penetrante, se disperseaza usor la nivel pulmonar. SURSA: OMUL BOLNAV de TB. (M. tuberculosis) · DIGESTIV: SURSA: laptele animalelor bolnave de mastita TB. (M. Bovis)-la lucratori din zootehnie-contaminati prin inhalarea particulelor de praf/dejecte contaminate cu secretiile-tusea animalelor bolnave) · CUTANAT-manipularea produselor patologice-personal de laborator. · MECANISME RARE: Conjunctival, Intrapartum. Infectia se transmite DIRECT(contact cu omul/animalul bolnav)sau INDIRECT-contaminare cu particule de secretii ajunse in mediul inconjurator prin tuse, stranut, cantat, ras, cascat, vorbire)

Tuberculoza-Patogenie • Secventa: bk-ORGANISM, prin”droplet nuclei”(1 -5 bacili) Mf alveolare - INFECTAREA. • Exista 2 posibilitati: Mf distrug bacilii - sau capacitatile lor de aparare sunt depasite+bacili f. virulenti/in cantitate mare. . bacilii se multiplica in Mf. , le distrug si se elibereaza in sp. extracelular. • Alteori, o cantitate mica de bacili pot ajunge in vasele limfatice regionale. . ggl. limfatici…torent sg…disemineaza cu predilectie in rinichi, creer, os, pulmon. • Depasirea mec. imune de aparare duce la multiplicarea bacililor…. aparitia BOLII.

Tuberculoza - Mecanisme de aparare • NESPECIFICE: - dicotomia bronsica -epiteliul respirator muco-ciliat -macrofage alveolare care ingera particule infectante <5μ -Ig. A secretorii din gl. submucoase bronsice. · SPECIFICE: Imunitatea mediata celular Hipersensibilitatea intarziata

Tuberculoza-Mecanisme patogenice specifice · Imunitatea mediata celular: raspuns imun specific al organismului fata de b. K, cu participarea Ly T si Mf ( In mod normal, Mf distrug Bk si elibereaza Ag micobacteriene, se elibereaza IL 1 care atrage Ly T din circulatie ) Ly T vor recunoaste asocierea Ag Myc & Prot. Complex HC si vor elibera IL 2, cu scop de activare a Mf In locul unde s-a produs “lupta”- apare o acumulare de b. K vii/morti & Mf distruse = GRANULOMUL TB = rolul de a limita raspandirea infectiei in restul org. In centrul granulomului se gaseste o subst. solida, acida, neprielnica supravietuirii bk=CASEUM (necroza de cazeificare este specifica tuberculozei)

Tuberculoza-Mecanisme patogenice specifice • Hipersensibilitatea de tip intarziat Proces prin care se realizeaza distrugerea Mf inactive, cu b. K vii, capabili de inmultire in interior. - Intervine cand apararea celulara e ineficienta. - Atunci cand Myc au patruns in cantitate mare/virulente, pot distruge Mf, eliberand radicali de oxigen liberi…citoliza…distructii tisulare intinse. . necroza de cazeificare. - Prin lichefierea caseumului-diseminarea extracelulara a b. K, focarele de caseum erodeaza peretele bronsic. . se deschid intrabronsic. . eliminarea b. K in sputa. . PACIENT CONTAGIOS

Persoane cu risc crescut de Infectie TB • Contacti apropiati • Persoane nascute in strainatate • Persoane cu venit redus/fara adapost • Indivizi care traiesc/lucreaza in asezaminte speciale • Salariati din sistemul sanitar care lucreaza cu grupuri de risc • Minoritati etnice si rasiale • Nou nascuti, copii, adolescenti • Persoane care consuma droguri i. v. Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 31

Grupe cu risc crescut de TB - Infectie (1) Contacti apropiati • Contactii apropiati sunt acele persoane care petrec mult timp cu individul infectat TB • Aici se includ: – Membrii familiei – Colegi de munca – Prieteni • In medie, 20 – 30% dintre contactii apropiati pot deveni infectati TB Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 32

Grupe cu risc crescut de TB – Infectie(2) Cetateni straini/Imigranti In U. S. A. , ITBL se produce frecvent la indivizi proveniti din regiuni unde incidenta TB este mare: – – – Asia Africa Rusia Europa de Est America Latina Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 33

Grupe cu risc crescut de TB – Infectie Cei cu venit redus/ Homeless • Venitul redus este legat de risc de expunere TB mai mare • Posibili factori de risc: – – Conditii inadecvate de viata Aglomerarea Malnutritia Acces redus la ingrijiri medicale • In 2008, cca 6% din pacientii cu TB erau homeless Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 34

Grupe cu risc crescut de TB – Infectie Asezaminte Speciale • Sunt incluse aici: – Azile de batrani – Facilitati corectionale – Facilitati de asistenta medicala – bolnavi cronici – Adaposturi pt. homeless – Centre de tratament drogo-dependenta Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 35

Grupe cu risc crescut de TB – Infectie Casele de corectie • Factori de risc datorati: – Locatarilor care au deja infectie TB- risc mai mare de imbolnavire TB – Un procent crescut de indivizi HIV + – Convietuirea in conditii de aglomeratie faciliteaza raspandirea TB Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 36

Riscul Relativ de TB (3) Rasa si Etnicitate, 2008 Rasa/Etnicitate Rata cazuri TB (# of cazuri la fiecare 100, 000 persoane ) Riscul Relativ Asiatici 25. 6 23 Nativi Hawaiieni/Insule Pacific 15. 9 14 Negrii sau Afro. Americanii 8. 8 8 Hispanici si Latini 8. 1 7 6 5 1. 1 1 Amer- Indieni sau Nativi din Alaska Albi Non- Hispanici Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 37

Grupe cu Risc Crescut de Infectie TB Copii si Adolescenti • Risc crescut daca sunt expusi adultilor din grupe de risc maxim • Prezenta infectiei TB la un copil sugereaza: – TB s-a transmis recent – Persoana care a transmis TB la copil inca poate fi contagioasa – Exista si alte persoane expuse Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 38

Grupe cu risc crescut de TB – Infectie Lucratorii sanitari • Se pot expune la TB la locul de munca • Riscul depinde de: – Numarul de persoane cu TB din respectiva unitate sanitara – Indatoririle specifice de la serviciu – Procedurile de control al infectiei Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 39

Grupe de risc crescut pt. TB boala • Persoane HIV + • Persoane cu conditii medicale recunoscute a creste riscul de imbolnavire TB • Persoane infectate cu M. tuberculosis in ultimii 2 ani • Copii < de 4 ani • Consumatorii de droguri i. v. Module 2 – Epidemiology of Tuberculosis 40

Riscul de boala la infectati TB Factor de risc Incidenta TB (la 100. 000 loc) infectie TB recenta (< 1 an) 2000 ( x 10 -20) infectie TB recenta 1 -7 ani 200 (X 2) infectie HIV (IDR +) 4000 – 5000 (40 -50) toxicomanie iv + infectie HIV 4000 – 10000 Imunosupresie - cancer 1000 -1500 (x 10 -15) toxicomanie iv fara HIV 1000 silicoza 3000 – 7000 ( x 30) anomalii Rx sechele TB 200 – 400 insuficienta renala (HDI) 1000 – 1500 diabet zaharat 300 Bypass jejuno-ileal (chir dig ablativa) 2000 – 6000 (x 20 – 60) absenta factorilor de mai sus 100

Scaderea riscului de boala la infectati • Tratamentul infectiei tuberculoase latente (= chimioprofilaxie) • Vaccinarea BCG

Primo infectia Ansamblu de modificari biologice, clinice, radiologice, consecinta a primului contact cu bacilii Koch la un organism indemn de orice contact anterior cu tuberculoza.

Primoinfectia tuberculoasa Inhalarea particulei infectante Multiplicarea MTB

Evolutia primoinfectiei • Reducerea treptata a populatiei micobacteriene – eliminare completa – persistenta unor bacili dormanti • Rezorbtia focarelor inflamatorii, uneori precedata de necroza cazeoasa • Fibroza si eventual calcificarea focarelor de multiplicare

Leziunile initiale radiologice sunt reprezentate de: complexul Ghon-Ranke • Afectul primar=focar Ghon • Focar Ghon + limfangita+adenopatie=complex Ranke

Complex primar Ranke 1. sancrul de inoculare 2. limfangita 3. adenopatii localizate hilar sau paratraheal

1. sancru de inoculare -mic focar de alveolita TB Rx: • opacitate nodulara localizata bazal subpleural cel frecvent pe dreapta) • de obicei izolata • contur flou mai

2. Adenopatie homolaterala -hilara, interbronsica sau latero-traheala, de forma rotunjita sau cu aspect policiclic, rar voluminoasa cu aspect pseudotumoral CT: examinarea computer-tomografica cu substanta de contrast evidentiaza prezenta adenopatiilor, localizarea si necroza de cazeificare, centrala 3. Limfangita -are traducere radiologica doar daca se fibrozeaza si atunci aspectul este de opacitati liniare fine hilipete ce leaga afectul primar de hil

adenopatie limfangita complex primar

• in 95 % din cazuri, aparitia imunitatii mediate celular controleaza infectia tuberculoasa-complexul primar se fibrozeaza si se calcifica • exista situatii de tuberculoza primara progresiva cu aparitia unor forme complexe si complicate

Forme complexe: 1. excavarea focarului de alveolita TB-caverna primara 2. adenopatii voluminoase care determina tulburari de ventilatie prin compresie extrabronsica: • emfizem obstructiv, • atelectazii sistematizate 3. fistulizare ganglionara : • fistula ganglio-bronsica • caverna ganglionara 4. concomitent este posibila interesarea pleurei • epansament pleural (in general redus)

excavarea afectului primar cu aparitia cavernei primare

adenopatie voluminoasa paratraheala si hilara

adenopatie paratraheala

adenopatie hilara epituberculoza

Forme complicate 1. tuberculoza miliara • este o diseminare limfo-hematogena • Rx-multiple opacitati miliare , cu un diametru sub 3 mm; opacitatile miliare sunt foarte greu de evidentiat radiologic si sunt mai bine vizibile pe radiografia de profil datorita fenomenului de sumatie sau pe CT • 2. granulia( forma generalizata de TBC ce afecteaza diferite organe si determina meningita, pericardita, atingeri uro-genitale etc • 3 forme bronhopneumonice. fistulizarea ganglionilor in bronsie determina aparitia de forme bronhopneumonice cu opacitati alveolare diseminate bilateral

TBC miliara adenopatie paratraheala dr. noduli miliari

Anatomie patologica

EXAMENUL HISTOPATOLOGIC: • Rol adjuvant in dg. atunci cand examenul bacteriologic este neconcludent (în produse paucibacilare) • Prezenta granulomului necrozant este relativ specifica pentru TB (mai putin specifica decat cultura MTB). • Prezenta granuloamelor giganto-epitelioide fara necroza este însa mai putin specifica, întrucat acestea pot aparea si în alte boli granulomatoase: sarcoidoza, beriliozã, lepra tuberculoasa, sifilis, micoze endemice, boli de colagen, unele vasculite etc.