Current Status of China s HIV Drug Resistance Prevention

Current Status of China's HIV Drug Resistance Prevention and Assessment Strategies Lingjie Liao Chinese National HIVDR Network and Key Laboratories

中国HIV耐药监测 作的现状和策略 廖玲洁 中国HIV耐药监测网络及核心实验室

Structure of China HIVDR Network China MOH WHO National HIVDR Working Group, China CDC NCAIDS LAB AMMS LAB CMU LAB. SCDC LAB HIV/AIDS Division, 31 Provincial CDCs Administrative support Technical Support 605 County-level CDCs Hospitals

中国HIV耐药监测网络的结构 卫生部 WHO 全国HIV抗病毒治疗耐药监测 作组，中国CDC 性艾中心 军科院 中国医大 上海CDC 行政支持 31个省市CDC性艾所 技术支持 605县级CDC 医院

National HIV Drug Resistance Working Group • Established in July, 2004 • The committee members include u u Clinicians u Laboratory scientists u • Epidemiologists Data statisticians Help core labs to prepare protocols for HIV DR surveillance and monitoring, including field epidemiology and laboratory protocols • Meet regularly to make plans for HIV DR and to review progresses and new data

全国HIV抗病毒治疗耐药性监测 作组 • 于2004年 7月成立 • 成员包括下列领域的专家： u 流行病学 u 临床医学 u 病毒学 u 数理统计学

Plan for the National HIVDR Network • Stage One（2003 -2004）the Initiation Phase – A pilot study, a report to MOH – Sponsored by China MOH, the network was established. 4 labs was nominated as core labs. – Training to provincial staff • Stage Two（2005 -2007）the Developmental Phase – – Conducting nationwide HIVDR surveys; Training to provincial laboratories; Participating in a WHO recognized QA program for genotyping Establishing 10 provincial labs as HIVDR genotypic test laboratory • Stage Three（2008 -2010) Consolidation phase – Core labs became National HIVDR labs (NDRL) credited by the WHO Res. Net. – Core Labs provide stronger technical support and quality control to the HIVDR network – To establish another 10 provincial labs as HIVDR genotypic test laboratory

全国HIV耐药网络的总体发展 • 第一阶段（2003 -2004年）——启动阶段 – HIV耐药监测试点 作和对重点HARRT治疗省提供技术培训 – 成立耐药 作组和核心实验室(性艾中心、中国医科大学、军事医学科学院、 上海疾控中心)开展全国HIV耐药监测和培训 • 第二阶段（2005 -2007年）——发展阶段 – 由核心实验室开展全国免费抗病毒治疗的抽样调查 – 核心实验室参与WHOHIV耐药毒株监测网质评 – 核心实验室对省级实验室进行培训支持省实验室开展监测 作 – 将HIV耐药毒株监测网进一步扩大到 10个省吸实验室 • 第三阶段（2008 -2010年)——巩固阶段 – 3个核心实验室成为WHO耐药网络实验室, 作为全球耐药监测网 的一部分 – 核心实验室成为省实验室提供培训技术支持和质量控制 – 将HIV耐药毒株监测网进一步扩大到 20个省实验室 上述为以公共卫生为目的的耐药监测 全国医疗机构的以个体化病人服务的耐药监测可独立发展 全国HIVDR网可为其提供技术和质量管理的支持。

Capacity Building-National Training Programs on HIVDR 2004 -2008 9 National HIVDR Workshops have been convened, totally 400 person-times have been trained 22 provincial lab technicians have entered the one-month training program in core labs.

HIV耐药监测和检测技术培训 2004 -2008 共举办 9次全国HIV耐药监测培 训班，累计共培训省市级CDC 作人员 400人次 共有22个省级CDC的 作人员 在核心实验室完成了耐药检测 的中长期培训

Quality Control Program in China HIVDR Network External QC activities • Four core laboratories participates VQA HIVDR genotyping • Viral load assay VQA program for NCAIDS core lab • CD 4 UK-NEQAS program for NCAIDS core lab Internal QC activities by core Labs • Proficiency testing on HIVDR genotyping covered 21 provincial laboratories • Parallel assays to compare the HIVDR results by Core and provincial labs • QC plans for sequence editing

全国HIV耐药监测网络的质量控制系统 外部质控 • 耐药基因型：VQA（美国NIH）四个核心实验室均参加 • 病毒载量： VQA（美国NIH）中国CDC性艾中心参加 • CD 4： UK-NEQAS （英国）中国CDC性艾中心参加 内部质控 • 提供质控品进行质控。包括 4个核心实验室，已有21个实验室 参加（中国CDC性艾中心） • 样本平行检测 （4个核心实验室） • 序列质量控制（中国CDC性艾中心）

WHO Res. Net Laboratory Working Group Meeting Montreal, Quebec Feb 7, 2009 Type City Country WHO Region Contact Name Assay Specimen Type National Yaounde CM AFRO Avelin Aghokeng VS plasma National Kisumu KE AFRO Clement Zeh VS plasma National Kampala UG AFRO Nicaise Ndembi IH plasma National Beijing CN WPRO Shao Yiming VS, TG, IH plasma National Shanghai CN WPRO Ping Zhong IH plasma National Shenyang CN WPRO Hong shang IH plasma National Pune IN SEARO R. S. Paranjape VS plasma National Bangkok TH SEARO Wattana Auwanit TG, IH plasma Regional Johannesburg ZA AFRO Lynn Morris IH plasma Regional Fort de France MQ AMRO Georges Dos Santos TG plasma Regional Melbourne AU WPRO Lisa Morris VS plasma Regional Affiliated Johannesburg ZA AFRO Wendy Stevens VS plasma Regional Affiliated Ponce PR AMRO Yasuhiro Yamamura TG, IH plasma Regional Affiliated Sydney AU WPRO Philip Cunningham TG plasma Specialized Ottawa CA AMRO James Brooks IH plasma Specialized Atlanta US AMRO Chunfu Yang VS plasma Specialized Montpellier FR EURO Martine Peters IH plasma Specialized Utrecht NL EURO Rob Schuurman VS plasma Specialized Madrid SP EURO Carmen Mendoza TG plasma Specialized London UK EURO Pat Cane IH plasma

WHO Res. Net 实验室网络 作会议 Montreal, Quebec Feb 7, 2009 Type City Country WHO Region Contact Name Assay Specimen Type National Yaounde CM AFRO Avelin Aghokeng VS plasma National Kisumu KE AFRO Clement Zeh VS plasma National Kampala UG AFRO Nicaise Ndembi IH plasma National 北京 中国 WPRO Shao Yiming VS, TG, IH plasma National 上海 中国 WPRO Ping Zhong IH plasma National 沈阳 中国 WPRO Hong shang IH plasma National Pune IN SEARO R. S. Paranjape VS plasma National Bangkok TH SEARO Wattana Auwanit TG, IH plasma Regional Johannesburg ZA AFRO Lynn Morris IH plasma Regional Fort de France MQ AMRO Georges Dos Santos TG plasma Regional Melbourne AU WPRO Lisa Morris VS plasma Regional Affiliated Johannesburg ZA AFRO Wendy Stevens VS plasma Regional Affiliated Ponce PR AMRO Yasuhiro Yamamura TG, IH plasma Regional Affiliated Sydney AU WPRO Philip Cunningham TG plasma Specialized Ottawa CA AMRO James Brooks IH plasma Specialized Atlanta US AMRO Chunfu Yang VS plasma Specialized Montpellier FR EURO Martine Peters IH plasma Specialized Utrecht NL EURO Rob Schuurman VS plasma Specialized Madrid SP EURO Carmen Mendoza TG plasma Specialized London UK EURO Pat Cane IH plasma

HIVDR Laboratory Network, Dec. 2008

Proficiency testing report on HIVDR genotyping LAB May, 2008 Nov. , 2008 Method Result 001 In-house C 002 In-house C 003 In-house C Viroseq C 004 In-house C 005 In-house P In-house C 006 In-house C 007 In-house C 008 In-house C 009 In-house C 010 In-house C 011 In-house C 012 Viroseq PC — — 013 In-house C 014 In-house C 015 In-house C 016 In-house C 017 In-house C 018 — — In-house P 019 — — In-house PC

2008年度HIV耐药基因型检测实验室能力考评结果 实验室编号 上半年 下半年 使用方法 评价结果 001 In-house 优秀 002 In-house 优秀 003 In-house 优秀 Viroseq 合格 004 In-house 优秀 005 In-house 不合格 In-house 良好 006 In-house 优秀 In-house 合格 007 In-house 优秀 008 In-house 优秀 009 In-house 优秀 010 In-house 优秀 In-house 合格 011 In-house 优秀 012 Viroseq 预备合格 — — 013 In-house 优秀 014 In-house 良好 In-house 合格 015 In-house 优秀 In-house 良好 016 In-house 优秀 017 In-house 优秀 018 — — In-house 不合格 019 — — In-house 预备合格 • — 表示未参加或未递 交结 果 • 蓝色为两次均优秀的实验室

National Strategies for HIVDR Surveys Patients on ART Sentinel Monitoring (2/y) scope 5 -10% patients on ART 10 -15 Sentinel ART Sites Core Laboratories Provincial laboratories Exercutive Organization type National crosssectional survey (1/2 y) ART Naïve Patients EWIs (2/y) A large proportion of ART Sites AIDS CARE NETWORK Threshold Survey (1/y) 10 ART Areas Core laboratories Administrative Organization National HIVDR Working Group China MOH Pre-treatment survey Patients who are about to Start ART National HIVDR Network

全国HIV耐药监测方案 HIV+治疗人群 HIV+未治疗人群 调 查 类 型 全国抽样 调查(2年 一次) 耐药哨点 (每年 2次) 早期预警 (每年 2次) 调 查 范 围 5 -10%同期 治疗人群 10 -15个治 疗地区 大部分治 疗地区 执 行 机 构 耐药网核 心实验室 耐药网省 级实验室 全国治疗 网 领 导 机 构 警戒线哨点 (每年一次) 10个治疗 地区 耐药网核 心实验室 全国HIV耐药监测 作组 卫生部疾控局 治疗前样本 抽样调查 初始治疗 人群 全国HIV耐 药网

Overview of National HIVDR Surveys --In 2003 a pilot study in four counties （ 1 st HIVDR Report to MOH) --In 2004 and 2005, survey in 14 and all 31 provinces, respectively （ 2 nd HIVDR Report to MOH) --In 2006 and 2007, Survey in 31 provinces （ 3 rd HIVDR Report to MOH) -- In 2008, following the WHO strategies (Sentinel monitoring， Threshold surveys, EWIs) （4 th HIVDR Report to MOH)

我国HIV耐药监测 作概况 • • --2003年调查 2省4县小规模调查 （第 1次HIVDR报告---卫生部) --2004年 14省和2005年 31省调查 （第 2次HIVDR报告---卫生部) --2006 -2007年 31省调查 （第 3次HIVDR报告---卫生部) －2008年开展WHO耐药监测策略(哨点，耐药株警 戒线和耐药早期预警试点调查) （第 4次HIVDR报告---卫生部)

HIV Drug Resistance in ARV-treated Patients Year Number of Patients Drug Resistant Mutations（%） High drug resistant Mutations(%) 2004 1358 19. 9 17. 5 2005 1894 15. 3 14. 4 2006 2689 17. 6 16. 8

治疗人群耐药率 年份 病人数 耐药率（%） 高度耐药率(%) 2004 1358 19. 9 17. 5 2005 1894 15. 3 14. 4 2006 2689 18. 3 16. 8

Drug resistance rate in all participants or those with viral suppression failure

对各类药物的耐药情况

HIVDR rates (2006 -2007 vs 2004 -2005) Early first-line regimens AZT/DDI/NVP D 4 T/DDI/NVP YEAR N Present first-line regimens AZT/3 TC/NVP D 4 T/3 TC/NVP AZT/3 TC/EFV D 4 T/3 TC/EFV treatment duration (Mon) HIVDR rate (%) N treatment duration (Mon) HIVDR rate (%) 04 -05 2351 12. 3 20. 9 497 5. 4 1. 6 06 -07 1211 31. 8 25. 7 1105 10. 1 9. 2

06 -07年HIV耐药监检测与04 -05年相比 调查 年份 早期一线方案 AZT/DDI/NVP D 4 T/DDI/NVP 后期一线方案 AZT/3 TC/NVP D 4 T/3 TC/NVP AZT/3 TC/EFV D 4 T/3 TC/EFV 治疗时间 中位数（月） 耐药突变 率（%） 人数 治疗时间 中位数（月） 耐药突变 率（%） 04 -05 2351 12. 3 20. 9 497 5. 4 1. 6 06 -07 1211 31. 8 25. 7 1105 10. 1 9. 2 人数

HIVDR Rates at Provincial levels （2006 -2007）

不同治疗地区HIV基因型耐药率 （2006 -2007）

HIVDR rates in population receiving first-line treatment (06 -07) Early first-line Regimens Present first-line Regimens

不同治疗方案的HIV 基因型耐药谱 早期一线治疗方案 后期一线治疗方案

Rates of drug resistance to individual ARVs Regimen one Regimen two Regimen three Regimen four ARVs HIVDR % AZT 18. 0 D 4 T 10. 7 AZT 0. 4 D 4 T 0. 5 DDI 12. 1 DDI 8. 8 3 TC 5. 9 3 TC 5. 1 NVP 30. 0 NVP 25. 2 NVP 6. 7 NVP 6. 8 EFV 27. 5 EFV 22. 3 EFV 6. 8 DLV 26. 7 DLV 23. 6 DLV 6. 3 DLV 5. 6 D 4 T 18. 1 AZT 9. 8 D 4 T 1. 2 AZT 1. 2 3 TC 3. 7 3 TC 2. 8 DDI 1. 2 DDI 1. 4 FTC 3. 7 FTC 2. 8 FTC 5. 9 FTC 5. 3 ABC 12. 1 ABC 7. 6 ABC 1. 6 ABC 2. 0 TDF 10. 2 TDF 5. 6 TDF 0. 8 TDF 1. 0

一线治疗方案的HIV耐药和交叉耐药 方案一 方案二 方案三 方案四 药物 名称 耐药 率% AZT 18. 0 D 4 T 10. 7 AZT 0. 4 D 4 T 0. 5 DDI 12. 1 DDI 8. 8 3 TC 5. 9 3 TC 5. 1 NVP 30. 0 NVP 25. 2 NVP 6. 7 NVP 6. 8 EFV 27. 5 EFV 22. 3 EFV 6. 8 DLV 26. 7 DLV 23. 6 DLV 6. 3 DLV 5. 6 D 4 T 18. 1 AZT 9. 8 D 4 T 1. 2 AZT 1. 2 3 TC 3. 7 3 TC 2. 8 DDI 1. 2 DDI 1. 4 FTC 3. 7 FTC 2. 8 FTC 5. 9 FTC 5. 3 ABC 12. 1 ABC 7. 6 ABC 1. 6 ABC 2. 0 TDF 10. 2 TDF 5. 6 TDF 0. 8 TDF 1. 0

China HIVDR network in Collaboration with the WHO Res. Net • HIVDR Monitoring in Sentinel Antiretroviral Treatment Sites HIVDR monitoring cohorts had been set up at 13 ART sites between 2004 and 2008. The 12 -month follow-up had been completed in Guangxi, Yunnan and Xinjiang. • HIV drug resistance threshold surveys The prevalence of drug resistance strains among recently HIV infected individuals had been investigated in 2007 -2008 • Early Warning Indicators Pilot studied had been conducted at 4 counties of 2 provinces in 2007.

根据WHO方案进行的HIV耐药监测 • 耐药哨点监测 2004 -2008年已建立13个哨点 • 警戒线调查 2007 -2008已在 8个省市进行调查 • 早期预警系统 2007年已在两省4县进行了试点

13 Sentinel Sites for HIV DR Monitoring Province Supported by Gov. Supported by GF Total Anhui 1 1 2 Henan 3 1 4 Hubei 1 1 2 Sichuan 0 1 1 Yunnan 0 1 1 Guangxi 0 1 1 Xinjiang 0 1 1 5 8 13 Hunan Jiangxi Guizhou Total

HIV耐药监测哨点 省份 国家防治经费支持 全球基金支持 合计 安徽 1 1 2 河南 3 1 4 湖北 1 1 2 四川 0 1 1 云南 0 1 1 广西 0 1 1 新疆 0 1 1 5 8 13 湖南 江西 贵州 合计

National HIVDR Database l Collecting data from all Core Labs and Provincial Labs in HIVDR network l Containing information on epidemiology, ART history, adherence l Lab result on CD 4. Viral load, HIV clades, HIVDR genotype & phenotype l Database containing information on over 6500 HIV/AIDS patients (4, 500 ART patients and 2000 drug naïve HIV/AIDS patients ) l Thousands of samples of sera, cells, genotype sequences & HIVDR isolates It is urge to develop an on-line data submission system Distribution of HIV-1 clades in National HIVDR database

全国HIV耐药监测数据库 l l l 采集数据：核心实验室和省级CDC 现场数据： 流行病学和临床治疗方面，特别是服药依从性 实验室数据： CD 4计数、病毒载量、病毒亚型、耐药基因型和表型数据 目前，数据库中有超过6500人次的HIV感染者的数据 (4, 500个为抗病毒治疗患者 和 2000个未治疗感染者 ) 样本库包括血清、血浆、细胞、病毒株 *需要尽快发展全国各省都可在线提交的耐药数据 库系统 数据库中HIV-1的亚型分布

China HIVDR Database free ARV Treatment and Care National HIVDR Surveys Linked with Patient IDs National HIVDR Database National ART Database Bidirectional Inquiry and Directly returned Quarterly National HIVDR download local to provinces Report database (provincial, city User Authority Provincial Annual National Management） HIVDR Report MOH, Provincial Health organizations and CDCs, National AIDS Care Network

全国HIV耐药和治疗数据库利用方案 全国耐药监测 作 全国抗病毒治疗 作 统一治疗号对接 耐药数据库 治疗数据库 相互查询分析 网上升级查 询下载 各省市数据 直接反馈 全国HIV耐 药季报 卫生部、省厅 CDC、全国治疗网 各省耐药 全国HIV耐药 卫生部、省厅 CDC、全国治疗网 分析报告 年度报告 (各省、市密 码）

Public Health ART Strategy Vision: Universal access to ART Maximize survival with improved quality of life to maximal of patients in needs Elements: • One global standard of care for ART – One first-line then one second-line regimen (then stop) – Sequential use of 3 drug classes – Simple recommendations for when to start switch & toxicity substitutions – Tiered laboratory support for clinical decision-making – Standard population-based HIVDR monitoring and surveillance – Pharmacovigilance/toxicity monitoring • • Chronic disease management Integrated and decentralised care Process: Evidence-based Simplification Standardisation

抗病毒治疗的公共策略 Vision: Universal access to ART Maximize survival with improved quality of life to maximal of patients in needs Elements: • One global standard of care for ART – One first-line then one second-line regimen (then stop) – Sequential use of 3 drug classes – Simple recommendations for when to start switch & toxicity substitutions – Tiered laboratory support for clinical decision-making – Standard population-based HIVDR monitoring and surveillance – Pharmacovigilance/toxicity monitoring • • Chronic disease management Integrated and decentralised care Process: Evidence-based Simplification Standardisation

Public Health Approach to the usage of HIVDR data in ARV treatment National HIVDR Network Core labs Provincial laboratories Provincial and district Clinicians county and township clinical group National HIVDR Working Group （Epidemiologists, Laboratory Scientists and Clinical Experts） Clinical experts in consultation with Epidemiologists, Laboratory Scientists HIVDR Data and Report Village clinicians Patients on ART Provide population-based data to MOH/Provincial Health administrative organizations

探索我国耐药监测为临床治疗服务 国家耐药 网 的公共卫生模式 核心实验 室 省级实验 室 国家HIV耐药 作组 （流行病、实验 室和临 床专 家） 省、地临 床专 家 临 床实验 室 专 家集体会诊 耐药 数据及报 告 县乡医疗组 村医 治疗 病人 卫 生部/卫 生厅 国家掌握的群体数据

Acknowledgments • Bureau of Disease Control, Department of Medical Administrative, MOH • National HIVDR Task Force • China Care program and China CDC networks • NIH and US PT programs • WHO HQ, WPRO and China Office • Global Funds • Clinton Foundation and Gates Foundation

感谢 • • 领导: 卫生部疾控局和医政司 全国HIV耐药监测网络 全国抗病毒治疗网络和疾控网络 世界卫生组织 全球基金 美国NIH和CDC 克林顿基金和盖茨基金