CОВРЕМЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Основные принципы современной диабетологии v Нормализация глюкозы в крови – основа профилактики развития и прогрессирования осложнений v Необходимо контролировать три параметра – гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, Нв. А 1 с v Постпрандиальная гликемия – отдельный фактор риска развития осложнений v При СД 2 типа необходимо проводить активную (агрессивную) терапию, в том числе своевременно переходить на инсулинотерапию для достижения цели лечения v Современные инсулины с задаными фармакологическими свойствами позволяют достигнуть лучшего результата лечения
ОТКРЫТИЕ ИНСУЛИНА Experiments in Toronto University FG Banting, surgeon CH Best, medical college student 30 July 1921
ЖИЗНЬ ДО И ПОСЛЕ ИНСУЛИНА
1923: Nobel Prize to Banting and Macleod FG Banting JJR Macleod CH Best JB Collip
1958 Nobel Prize Frederick Sanger Connecting peptide § 1955, Фредерик Сангер идентифицировал аминокислотную последовательность инсулина § ạ-цепь -21 АК остаток ß-цепь – 30 АК остаток § Half-life - 4– 5 minutes s-s A-chain s-s B-chain
Секреция инсулина в норме Прием пищи pmol/min 400 200 0 00: 0002: 0004: 0006: 0008: 0010: 0012: 0014: 0016: 0018: 0020: 0022: 0000: 00 Время
Glucose homeostasis Insulin (U/l) 0. 08 8 6 4 2 0. 04 0 Glucose (mmol/l) Суточный инсулиновый профиль Glucose Insulin 0 08: 00 13: 00 16: 00 19: 00 Time of day (h) Mean (95% CI) 24 h plasma glucose and insulin profiles in healthy individuals (n = 12) Adapted from Owens D et al. Lancet 2001; 358: 739– 46
Непосредственная цель инсулинотерапии- максимальная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции
Современные инсулины: необходимые свойства • Прандиальные (напр. , инсулин аспарт) должны обладать следующими свойствами: – Быстро всасываться – Пик действия инсулина должен совпадать с пиком всасывания углеводов • Базальные - должны обеспечивать: – – – Слабую и постоянную скорость всасывания Длительное действие Низкую интра-индивидуальную вариабельность действия
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Twice-daily regimen with biphasic human insulin • Physiological insulin profile: – basal component – meal-related peaks • • BHI injection Intermediate-acting insulin provides basal insulin replacement, but… • BHI injection Soluble insulin fails to match normal insulin peak …together these fail to recreate the physiological insulin profile
Basal-bolus regimen provides a physiological profile • Physiological insulin profile: – basal component – meal-related peaks • • Bolus injection Basalbolus injection Long-acting insulin provides basal insulin replacement • Basalbolus injection Rapid-acting bolus provides physiological meal-related peaks Together these approximate a physiological insulin profile
Препарати інсуліну Початок дії Пік дії Тривалість дії через 30 хв. через 1 -3 год. 5 -8 год. Аналоги інсуліну людини ультракороткої дії через 10 -20 хв. через 0, 5 -3 год. 2 -5 год. Середньої тривалості дії через 1 -1, 5 год. через 4 -12 год. 12 -24 год. Заздалегідь змішаний через 0, 5 -1 год. через 1 -8 год. 12 -24 год. Заздалегідь змішаний аналог інсуліну людини тривалої дії через 10 -20 хв. через 1 -4 год. 15 -24 год Аналог інсуліну людини тривалої дії через 1 год безпіковий До 24 год. Препарат інсуліну Короткої дії
Неправильная скорость действия Прием пищи Концентрация инсулина в плазме крови (m. U/l) 70 60 Средний уровень свободного инсулина в норме 50 40 Смоделированное подкожное введение: инсулин короткого действия + НПХ (на ночь) 30 20 10 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 Время суток НПХ
n. Основная цель – ИМИТАЦИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РИТМА СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА
За последние годы было разработано несколько аналогов человеческого инсулина с измененными фармакокинетическими свойствами, цель их создания состояла в необходимости лучшего воспроизведения прандиальных и базальных аспектов физиологического профиля инсулина. К новым инсулиновым аналогам короткого действия относятся инсулин аспарт (Ново. Рапид®) и инсулин лизпро (Хумалог).
(мг/кг/мин) Скорость утилизации глюкозы Лантус (инсулин гларгин)единственный базальный инсулин, обеспечивающий действие в течение 24 часов без пиков концентрации 6 5 4 3 2 1 0 Почасовые средние значения Инсулин гларгин (n=20) лин (n=20) NPH инсулин (n=20) 10 0 20 Время после подкожной инъекции (часы) =конец периода наблюдения 30
гларгин) первый беспиковый аналог инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает 24 -часовой базальный гликемический контроль
Клэмп-профили инсулина НПХ, инсулина гларгин и инсулина детемир
Лантус (инсулин гларгин) • Прозрачный раствор • Однократное в сутки п/к введение • Пен-система введения (Opti. Pen® Pro) • Не пригоден для смешивания с другими инсулинами
Профиль инсулина в плазме у здоровых добровольцев (m. U/l) (pmol/l) 54 +22 мин. Ультракороткий инсулин Человеческий инсулин короткого действия (0. 15 Ед/кг; 9. 5 - 14. 3 ед. ) Инсулин плазмы 75 50 133 + 65 мин. 25 0 Heinemann L et al. Diabet Med 1996; 13: 683 Время (мин)
Эпайдра B B – Эпайдра (3 Lys-29 Glu-human insulin) быстродействующий аналог инсулина человека, в котором аспарагин в положении B 3 замещен на лизин и лизин в положении B 29 – на глютаминовую кислоту – Эта замена способствует быстрой абсорбции инсулина после подкожной инъекции – Эпайдра имеет профиль действия, который максимально имитирует нормальную секрецию эндогенного инсулина в ответ на прием пищи
Novo. Rapid® (insulin aspart) short-acting insulin analogue Pro Asp Thr B 30 A 1 Phe Tyr Phe Gly Arg Glu Asp Lys B 28 Gly Cys Thr A 21 Asn Cys Val Tyr Gly Le u Tyr Asn Ile Glu Val Leu Gln Gln Cys Leu Ala Glu Tyr Cys Thr Ser Ile Cys Ser Val Leu His Ser B 1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly
Insulin detemir ®) (Levemir Lys. B 29(N-tetradecanoyl)des(B 30)human insulin C 14 (My fatty a rist ic a cid ch cid ain ) Thr Tyr Phe Gly Arg Glu Pro Cys Lys Thr Lys A 1 Gly A 21 B 29 Asn Val Cys Leu Tyr Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Gln Glu Gln Tyr Cys Thr Ser Ile Cys Ser Val Leu His Ser Gly B 1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys
Прандиальный инсулин: Subcutaneous tissue Diffusion Absorption
Швидкість всмоктування інсуліну залежить від: n n n Місця ін’єкції (живіт, сідниці, плечі, стегна) Температури шкіри в місці ін’єкції Масажу місця ін’єкції Фізичного навантаження Шляху введення препарату (внутрішньовенне, внутрішньом’язове, підшкірне) Якості перемішування суспензії перед ін’єкцією
ОЖИДАЕМЫЙ РЕЗУЛЬТАТ – НОРМАЛИЗАЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА, МИНИМИЗАЦИЯ ТЕМПОВ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА n 100 единиц/мл (U – 100)
ПРИНЦИП ИНСУЛИНОТЕРАПИИ – МАКСИМАЛЬНО БЛИЗКОЕ СООТВЕТСТВИЕ ЕСТЕСТЕННОЙ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА ОРГАНИЗМОМ
ПОТРЕБНОСТЬ В ИНСУЛИНЕ n Период ремиссии n< 0. 5 ЕД/кг/сут n Препубертатный период n 0. 6– 1. 0 ЕД/кг/сут n Пубертатный период n 1. 0– 2. 0 ЕД/кг/сут
Добова потреба в інсуліні: n n n Середня добова потреба інсуліну у хворого на цукровий діабет 1 типу становить 40 – 60 ОД (клас IIА, рівень доказовості С). Дебют діабету - 0, 5 - 0, 6 ОД/кг Період ремісії ( «Медовий місяць» ) - <0, 4 ОД/кг Тривалий діабет - 0, 7 - 0, 8 ОД/кг Декомпенсація (період пубертації, кетоацидоз) - 1, 0 1, 5 ОД/кг
«МЕДОВЫЙ МЕСЯЦ» РЕМИССИЯ ДИАБЕТА n n n Длится от нескольких недель до нескольких месяцев Короче у младенцев Уровень глюкозы нормализуется Уменьшается потребность в инсулине < 0. 5 ЕД/кг/сут Достаточно одной инъекции пролонгированного инсулина Инсулинотерапия не должна быть прервана!!!
СИНДРОМ АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ГИПОГЛИКЕМИИ И НАРУШЕННОЙ КОНТРРЕГУЛЯЦИИ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ ДИАБЕТОЛОГИИ
ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ АСИМТОМАТИЧЕСКИХ ГИПОГЛИКЕМИЙ Тяжелые гипогликемии в анамнезе Стремление к нормогликемии Длительность СД Ночные гипогликемии
Возможные причины утренней гипергликемии • Пик действия у инсулинов НПХ (612 ч. ) • Передозировка вечерней дозы инсулина НПХ • Физическая нагрузка в дневные или вечерние часы • Дневные и вечерние гипогликемии • Недостаток вечерней дозы инсулина
Риск развития гипогликемий На каждые 20 минут занятий необходимо дополнительно употребить 1 ХЕ углеводов
Глікемічний індекс деяких вуглеводвміщуючих продуктів (глікемічний індекс глюкози – 100%) § 90 -100% - кока- і пепсі-кола, цукор, картопляне пюре, печена картопля, мед, кукурузні пластівці § 70 -90% - білий та сірий хліб, сухе печиво, рис, пшеничне борошно, пісочне тісто, пиво § 50 -70% - вівсяні пластівці, банани, кукуруза, варена картопля, житній хліб, хліб з висівок, фруктові соки без цукру § 30 -50% - молоко, йогурт, кефір, макаронні вироби, фрукти § < 30% - овочі (крім картоплі та кукурузи), бобові (горох, квасоля), горіхи, цукрозамінники
§ При застосуванні дієти не рекомендується: § Вживати солодкі напої (кока - та пепсі-колу, фанту та інші), які дуже швидко підвищують рівень цукру у крові § Вживати одразу велику кількість вуглеводвміщуючих продуктів (більше 7 ХО), тому що це вимагає призначення великої дози інсуліну і підвищує ризик розвитку гіпоглікемії через 4 години після їжі
Показники вуглеводного обміну (Еurореаn Diabetes Роlісу Grоuр, 1998 -1999) Показники Низький Ризик Ангіопатії (цільові значення) Нв. А 1 с, % Глікемія Ризик макроангіопатії мікроангіопатії ≤ 6, 5 >7, 5 Натще ≤ 5, 5 >6, 0 Через 2 год. після їжі <7, 5 ≥ 7, 5 ммоль/л > 9, 0
Характеристика препаратів для лікування ЦД 2 типу
Группы пероральных сахароснижающих препаратов, применяемых для лечения СД 2 типа 1. Секретогоги инсулина короткого действия (глиниды). 2. Производные сульфонилмочевины. 3. Бигуаниды. 4. Глитазоны (тиазолидиндионы). 5. Ингибиторы α-гликозидазы (средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в ЖКТ). 6. Антагонисты глюкагоноподобного пептида-1. 7. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
Cреди основных препаратов для лечения СД в Украине 46, 2 % занимает глибенкламид, 21, 7 % — гликлазид, 14, 2 % — метформин, 7, 7 % — глимепирид, 7, 4 % — метформин и сульфаниламиды Т. о. , 75, 6 % больных с СД принимают производные сульфонилмочевины
Миметики инкретинов Свойствами инкретинов обладают два гормона – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1)
§ Оба гормона синтезируются в эндокринных клетках ЖКТ в ответ на прием пищи, преимущественно углеводов, и стимулируют секрецию инсулина при повышении уровня глюкозы в крови § В норме инкретиновый эффект обеспечивает до 60% постпрандиальной секреции инсулина
Инкретины Поступление пищи Действие ГПП-1 и ГИП на β-клетки: β-клетки Секреция инсулина Желудок Инкретины Желудочнокишечный тракт Поджелудочная железа Кишечник В ответ на поступление пищи в клетках кишечника образуются инкретины – гормоны ГПП-1 и ГИП Действие ГПП-1 на α-клетки: α-клетки Секреция глюкагона Действие инкретинов ограничено во времени, так как они быстро инактивируются ферментом ДПП-4 (DPP-4)
У больных СД типа 2 инкретиновый эффект нарушен преимущественно за счет сниженной секреции ГПП-1, но может полностью восстанавливаться при введении пептида в концентрациях, в 4– 5 раз превышающих физиологическую
ГПП-1 обладает целым спектром эффектов, регулирующих уровень глюкозы § глюкозозависимая стимуляции секреции инсулина § глюкозозависимая супрессия постпрандиальной секреции глюкагона § замедление скорости эвакуации пищи § снижение аппетита и более быстрое насыщение
ГПП-1 участвует в процессах биосинтеза инсулина, стимулируя транскрипцию гена инсулина и экспрессию м. РНК внутриклеточных транспортеров глюкозы – глюкокиназы и GLUT 2, обеспечивающих периферическую утилизацию глюкозы
ВИКТОЗА® – многофакторный подход и новые возможности в терапии и не только… СД 2 Информация для специалистов здравоохранения. Эта информация предназначена для ознакомления зарегистрированных специалистов здравоохранения в рамках специализированной конференции по медицинской тематике. Распространение этого материала способами, которые предоставляют доступ к нему неопределенному кругу людей, запрещен.
Сравнительное исследование SCALETM: Виктоза® vs. Орлистат® при ожирении у лиц без сахарного диабета Информация для специалистов здравоохранения. Эта информация предназначена для ознакомления зарегистрированных специалистов здравоохранения в рамках специализированной конференции по медицинской тематике. Распространение этого материала способами, которые предоставляют доступ к нему неопределенному кругу людей, запрещен.
Первое сравнение Виктоза® с препаратом для лечения ожирения Критерии включения: ИМТ≥ 30 кг/м 2 и ≤ 40 кг/м 2 Возраст 18 -65 лет Стабильный вес тела ГПН<7 ммоль/л Лираглутид 3 мг п/к Лираглутид 2, 4 мг п/к Лираглутид 1, 8 мг п/к Лираглутид 1, 2 мг п/к Плацебо Орлистат 120 мг х 3 Рандомизация 20 недель 1 год 2 года Модификация образа жизни: - 500 ккал/день + повышение физической активности Исследование длилось с января 2007 по апрель 2009 г. Зарегистрировано Clinicaltrials. gov, number NCT 00480909. Информация для специалистов здравоохранения. Эта информация предназначена для ознакомления зарегистрированных специалистов здравоохранения в рамках специализированной конференции по медицинской тематике. Распространение этого материала способами, которые предоставляют доступ к нему неопределенному кругу людей, запрещен.
Экзенатид (экзендин-4) (Баета) § – синтетический аналог белка, выделенного из слюны гигантской ящерицы Gila Monster, по своей структуре на 53% идентичный нативному ГПП-1 § У больных СД типа 2 экзенатид приводит к снижению гиперглюкагонемии как натощак, так и после еды
§ Экзенатид достоверно повышает как 1 -ю (0– 10 мин), так и 2 -ю (10– 120 мин) фазу секреции инсулина § Инсулинотропное действие экзенатида является глюкозозависимым, т. е. реализуется только при повышенном уровне гликемии
Высвобождение инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических α-клеток ассоциируется со снижением концентрации глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после нагрузки глюкозой или приема пищи.
Инкретины Поступление пищи Действие ГПП-1 и ГИП на β-клетки: β-клетки Секреция инсулина Желудок Инкретины Желудочнокишечный тракт Поджелудочная железа Кишечник В ответ на поступление пищи в клетках кишечника образуются инкретины – гормоны ГПП-1 и ГИП Действие ГПП-1 на α-клетки: α-клетки Секреция глюкагона Действие инкретинов ограничено во времени, так как они быстро инактивируются ферментом ДПП-4 (DPP-4)
ОНГЛИЗА (ONGLIZA) SAXAGLIPTINUM § Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП -4).
Онглиза относится к классу препаратов, известных как ингибиторы ДПП-4 (ингибиторы дипептидилпептидазы 4 -го типа) - гипогликемические средства, которые стимулируют выработку инсулина.
§ После пероральной нагрузки глюкозой это угнетение ДПП-4 приводит к 3 кратному повышению уровня циркулирующих активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, снижению концентрации глюкагона и повышению глюкозозависимой реакции β-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида.
Групи препаратів і механізм дії Група препаратів Механізм дії Похідні сульфонілсечовини Стимуляція інсуліну і відновлення секреції Бігуаніди Зниження продукції глюкози печінкою; зниження інсулінорезистентності м'язової і жирової тканини Меглітиніди Стимуляція секреції інсуліну Тіазолідиндіони (глітазони) Зниження інсулінорезистентності м'язової і жирової тканини; зниження продукції глюкози печінкою Інгібітори альфаглюкозидази Зниження всмоктування вуглеводів в кишечнику
l Выбор специфических антидиабетических препаратов определяется не только их сахароснижаюшей эффективностью, но и экстрагликемическими эффектами (снижение факторов риска кардиоваскулярной болезни, благоприятное влияние массу тела, инсулинорезистентность и инсулинсекреторную активность), профилем безопасности и ценой.
Препарат Добова доза (мг) Режим Тривалість дії (год) Похідні сульфонілсечовини Гліклазид MR ЦДтипу1 30 -120 1 24 Глібенкламід мікронізований 1, 7514 1 -2 16 -24 Глібенкламід 2, 5 -20 1 -2 16 -24 1 -8 1 24 Гліквідон 30 -120 1 -3 8 -12 Гліпізид 2, 5 -30 1 -2 16 -24 Гліклазид 80 -240 1 -3 8 -12 Глімепірид Протипоказання кетоацидоз вагітність лактація; хронічна ниркова недостатність
Добова доза (мг) Препарат Режим Тривалість дії Проти (год) показання Меглітиніди Репаглінід Натеглінід 0, 5 -16 120 -480 3 -4 3 -4 ЦД типу 1, кетоацидоз, вагітність і лактація; хронічна ниркова недостатність
Добова Режим доза (мг) Препарат Тривалість дії (год) Бігуаніди Метформін 5003000 3 8 -12 Протипоказання ЦД типу 1, кетоацидоз, вагітність і лактація; хронічна серцева, печінкова, ниркова недостатність, анемія, алкоголізм, похилий вік
Механизмы реализации терапевтического эффекта метформина при СД 2 типа Снижение окисления жирных кислот Торможение всасывания глюкозы в тонком кишечнике Гипергликемия Подавление продукции глюкозы печенью Увеличение чувствительности тканей к инсулину
l Наиболее известным, давно использующимся в клинической практике представителем группы препаратов, устраняющих инсулинорезистентность, является метформин. История применения бигуанидов началась еще в средние века, когда для лечения сахарного диабета использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из этого растения был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), но в чистом виде он оказался очень токсичным. В 1918 -1920 гг. были разработаны первые лекарственные средства — производные гуанидина — бигуаниды.
l 1957 -1958 - Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) были введены в клиническую практику. l Вследствие наиболее выраженного сахароснижаюшего действия фенформин более широко по сравнению с другими бигуанидами применяли для лечения СД 2 типа. l К 1974 -1975 гг. были опубликованы результаты наблюдений о развитии лактатацидоза у больных, получавших лечение бигуанидами. На основании данных, свидетельствующих о связи лактатацидоза с приемом фенформина, FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США) с 1976 г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде. l Буформин, обладающий относительно слабым гипогликемическим действием и потенциальной опасностью развития лактатацидоза, также был снят с производства.
Современное лечение сахарного диабета l В современных клинических рекомендациях (IDF, 2005, консенсус лечения СД типа 2 ADA/EASD, 2006 и 2008 гг. и т. п. ) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД типа 2 у лиц с избыточной массой тела и ожирением.
Photos of Glucophage XR
Препарат Добо Режим ва доза (мг) Тіазолідиндіони Піоглітазон 1545 1 Тривалі сть дії (год) Протипоказання ЦД типу 1, кетоацидоз, вагітність і лактація; 16 -24 патологія печінки (підвищення АЛТ >2, 5 рази), тяжка серцева, ниркова недостатність
Химическое строение пиоглитазона
Основной механизм действия Глютазона (пиоглитазон 15 мг, 30 мг, 45 мг) при СД 2 типа üАктивирует специфические ядерные гамма-рецепторы PPAR-γ üУсиливает инсулининдуцированный захват глюкозы, благодаря повышению экспрессии GLUT- 4
Препарат Добо Режим Тривалість ва дії (год) доза (мг) Інгібітори альфа-глюкозидази Акарбоза 150300 3 6 -8 Протипоказання ЦД типу 1, кетоацидоз, вагітність і лактація; патологія шлунковокишкового тракту
П Р О Ф И Л А К Т И К А Первичная профилактика: Цель: устранение факторов риска у детей с генетической предрасположенностью Пример: исключение коровьего молока у новорожденных Вторичная профилактика: Цель: ранняя диагностика заболевания и предупреждение его прогрессировагния Третичная профилактика: Цель: предупреждение развития хронических осложнений Пример: гликемический контроль и скрининг осложнений
Алгоритм лечения СД 2 типа. Консенсус ADA – EASD, 2008
Скачать презентацию CОВРЕМЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ Основные
СОВР.ЛЕЧ.СД-2012(1).ppt