CONVEGNO ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER Star Hotel Excelsior (Bologna) 24 -26 Maggio 2013 Perchè rivolgersi al neurologo? Walter Borsini, Firenze
La Malattia di Gaucher è divisa in 3 tipi basandosi sulla presenza o assenza e sulla velocità di progressione delle manifestazioni neurologiche Ellen Sidransky, 2004 La Malattia di Gaucher è un continuum di fenotipi alcuni pazienti hanno neurologico ed altri no. interessamento
Diagnosi età 22. 2 (r. 0. 5 -67. 5) Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 77. Published online 2012 October 9. Inizio ERT età 36 (1 -79) Jérôme Stirnemann, 1, 2, 3, 4, 25 Marie Vigan, 1, 2 Dalil Hamroun, 5 Djazia Heraoui, 3, 6 Linda Rossi-Semerano, 7 Marc G Berger, 8 Christian Rose, 9 Fabrice Camou, 10 Christine de Roux. Serratrice, 11 Bernard Grosbois, 12 Pierre Kaminsky, 13 Alain Robert, 14 Catherine Caillaud, 3, 15 Roselyne Froissart, 16 Thierry Levade, 17 Agathe Masseau, 18 Cyril Mignot, 3, 19, 20 Frédéric Sedel, 3, 21 Dries Dobbelaere, 22 Marie T Vanier, 23 Vassili Valayanopoulos, 24 Olivier Fain, 4 Bruno Fantin, 2, 6 Thierry Billette de Villemeur, 3, 20 France Mentré, 1, 2 and Nadia Belmatoug 3, 6 Asthenia % 46 57 dolori ossei cronici % 38 42 sanguinamento % 31 31 splenomegalia % 99 96 epatomegalia The French Gaucher’s disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients % 79 84 piastrine N°x 1000 81 (20 -420) 80 (18 -449) ACE IU/L 183 (93 -100) 190 (3. 4 -450) bone infiltrations on MRI % 77 74 99 m. Tc. Hyperfixation % 61 75 Neurologic signs % 4 7
Problemi neurologici in una casistica olandese 75 patients, age 56 (20 -82), 27 patients (36%) had 34 neurological diagnoses. None of these problems was the presenting complaint; they were all incidental findings during follow-up. Manifestazioni neurologiche Età al follow up età 56. 2 (r. 20 -82) Commenti % emicrania/cefalea cronica 20 Radicolo-mono-polineuropatie (compressive e non ) 17 spesso compressive per ED o cedimenti ossei; occasionalmente da mieloma e amiloidosi episodi confusionali, demenza, meningoencefaliti 11 spesso dovute a patologie sovrapposte (in un caso idrocefalo, in un caso vascolare, in tre casi infezioni) compressioni midollari o cerebrali da patologia ossea 5 in un caso siringomielia paralisi del VI e VII n. cranico 4 epilessia 3 parkinsonismo 1 Diagnosi Neurologiche (tutti) 36 sintomi minori, transitori, aspecifici 60 parestesie, dolore J Inherit Metab Dis (2008) 31: 337– 349
Peripheral neuropathy in adult type 1 Gaucher disease: a 2 -year prospective observational study. Marieke Biegstraaten, 1 Eugen Mengel, 2 Laszlo Maro di, 3 Milan Petakov, 4 Claus Niederau, 5 Pilar Giraldo, 6 Derralyn Hughes, 7 Mirando Mrsic, 8 Atul Mehta, 7 Carla E. M. Hollak 1 and Ivo N. van Schaik 1 Fattori concomitanti in 4 pazienti: Neuropatia periferica e condizioni correlate (Poli)neuropatia sensitivo motoria assonale % N° 103 età 42 (r. 18 -75) 16 6 casi esordiscono durante i due anni di follow up gammopatia monoclonale, deficienza vit. B 1 e acido folico, diabete, insufficienza renale, alcool, esposizione a tossici in ambiente di lavoro L’ incidenza della neuropatia Monneuropatia del nervo ulnare 2 totale 18 correla con l’ età e con indici di carenze vitaminiche (aumento della omocisteina e dell’ ac. metilmalonico), non correla con la presenza o meno delle più comuni mutazioni N 370 S e. L 444 P
La Gaucher tipo GD 3 si può presentare ad ogni età ed è chiamata la forma neuronopatica giovanile o subacuta-cronica Molto più rara della GD 1 (5% dei pazienti Gaucher; un altro 1% dei pazienti presenta la ancora più rara forma GD 2, acuta) Di solito non è associata al genotipo comune N 370 S; la comune mutazione L 444 p in omo- o eterozigosi è presente in 6 di 10 casi in uno studio (Brain and development 2011) e nel 70% dei casi in un altro (J Inherit Metab Dis 2010) Esordio dei sintomi neurologici in età giovanile (0. 5 -19 aa) Il segno clinico caratteristico e più precoce è l’ aprassia oculomotoria (OMA), cioè l’ assenza o il difetto di controllo dei movimenti oculari intenzionali. Alla registrazione elettro-oculografica, aumento di latenza delle saccadi orizzontali , che può comparire anche in assenza di una manifesta aprassia oculomotoria clinicamente rilevabile. La Epilessia (Mioclonica? ) può seguire con esordio tra i 10 e i 40 anni Compromissione neurologica/cognitiva di grado variabile. Nelle forme severe possono esserci spasticità, atassia, deterioramento mentale e anormalità dei nervi cranici, oltre l’ epilessia, che può essere di tipo parziale o generalizzato (con crisi miocloniche); in alcuni casi sono compresenti calcificazioni valvolari E’ segnalato che la splenectomia può favorire la comparsa delle manifestazioni più severe del quadro. Anche l’ EEG sembra peggiorare talvolta dopo la splenectomia. La milza appare essere un importante sede di deposito per il glucosylceramide.
Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry deglutizione fonazione Anna Tylki-Szymanska & Ashok Vellodi & Amal El-Beshlawy & J. Alexander Cole & Edwin Kolodny Epilessia
Il trattamento dell’ epilessia nella M. di Gaucher, come in altre condizioni patologiche, richiede un inquadramento clinico/ EEG individuale Farmaci antiepilettici di recente introduzione in commercio in Italia • GABITRIL (tiagabina) • INOVELON (rufinamide) Epileptic Disord. 2012 • TOPAMAX (topiramato) Jun; 14(2): 155 -8. • VIMPAT (Lacosamide) • ZONEGRAN (zonisamide) Gaucher disease: successful treatment of myoclonic status epilepticus with levetiracetam. Vaca GF, Lenz T, Knight EM, Tuxhorn
Gaucher e Parkinson: come nasce la storia? dal lato del Gaucher . rari pazienti con Gaucher sviluppano sintomi parkinsoniani intorno ai 60 anni. In una serie di 17 di tali pazienti si trovarono 12 diversi genotipi, includendo soggetti omozigoti ed eterozigoti per la comune mutazione “non-neuronopatica” N 370 S. In 510 tipo 1 GD adulti (maschi 45. 7%; età media 50 aa ) 11 PD patienti (2. 2%). Più spesso maschi, con età media 63 anni. In GD/PD pazienti, è comune la compromissione cognitiva (7/11). In 4 soggetti lo studio patologico mostrava che nel Il fenotipo GD non differisce nei due tessuto cerebrale i livelli di glucosylsphingosina gruppi erano normali, mentre erano presenti i corpi di Lewy, aggregati di a-synuclein che cioè gli sono un marker della malattia di Parkinson. eterogeneità genetica; un ruolo anche per N 370 S in eterozigos E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004) Blood Cells Mol Dis. 2013 Mar; 50(3): 218 -21. Phenotype in patients with Gaucher disease and Parkinson disease. Chetrit EB, Alcalay RN, Steiner-Birmanns B, Altarescu G, Phillips M, Elstein D, Zimran A. Gaucher Clinic, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, affiliated with the Hebrew University Hadassah Medical School, Ein Karem, Israel.
Gaucher e Parkinson: come nasce la storia? dal lato del Parkinson E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004) Le alterazioni nel gene GBA erano presenti 14% nel dei cervelli di soggetti con diagnosi di Parkinson, (includendo due N 370 S omozigoti, tre N 370 S eterozigoti e uno con L 444 P) e in nessuno dei soggetti senza diagnosi di Parkinson. Inclusioni di Lewy (alfa-synucleina) nel 62% dei soggetti con mutazioni GBA. La frequenza delle mutazioni GBA nei soggetti con Parkinson potrebbe maggiore di quella di altri geni sicuramente associati al Parkinson, come 10 pazienti con omozigosi, eterozigosi composta o alleli ricombinanti su 1000 soggetti screenati (1%) Il fenotipo era simile nei pazienti con una, due mutazioni o con mutazioni complesse del gene GBA essere Parkin e a-synuclein. E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004) Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 1 Advance Access published on October 14, 2010 Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease 202– 210 Suzanne Lesage 1, 2, 3, Mathieu Anheim 1, 2, 3, 4, 5, Christel Condroyer 1, 2, 3, Pierre Pollak 6, Franck Durif 7, Ce line Dupuits 1, 2, 3, Franc ois Viallet 8, Ebba Lohmann 1, 2, 3, Jean-Christophe Corvol 1, 2, 3, 5, Aure lie. Honore 1, 2, 3, Sophie. Rivaud 1, 2, 3, Marie. Vidailhet 1, 2, 3, Alexandra Du rr 1, 2, 3, 4, 5 and Alexis Brice 1, 2, 3, 4, 5, ∗ for the French Parkinson’s Disease Genetics Study Group
Review Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death 1 , 1, 2, 3 O Marques and TF Outeiro*
C o n c l u s i o n i
Perchè il Neurologo ? • • Le manifestazioni neurologiche in età giovanile (20 anni) all’ esordio della malattia di Gaucher (1 -3) sono in effetti rare; Diventano però assai più frequenti nel corso del follow up: fino al 36% dei soggetti a 50 anni. Si riconoscono almeno tre scenari che vanno tenuti distinti per meccanismi patologici , prognosi e approccio terapeutico, Il primo scenario, il più comune, è quello delle complicanze neurologiche secondarie alla patologia osteovertebrale e/o ematologica, come le neuropatie o gli episodi confusionali cerebrali • • L’ emicrania potrebbe essere più frequente che nella popolazione generale, ma il suo meccanismo non è ben chiarito Il secondo scenario è quello rarissimo del GD 3, la forma neuronopatica, con aprassia oculomotoria, epilessia, e nelle forme più severe atassia edeterioramento cognitivo Il terzo scenario, tardivo e raro, è quello dei pazienti Gaucher non neuronopatici che sviluppano tardivamente un Parkinson Il neurologo può aiutare in ogni singolo caso a capire il perchè dell’ interessamento del sistema nervoso, e a indirizzare il trattamento
Un link inaspettato • • • Le conoscenze acquisite nella cura e nello studio delle malattie rare aiutano a comprendere cosa succede in malattie molto più comuni. E’ quello che in breve vi ho raccontato nella storia del Link tra Gaucher e Parkinson; E’ probabile che i neurologi, che si occupano quotidianamente di Parkinson, cominceranno a interessarsi sempre di più alla Malattia di Gaucher, come sto facendo io. • Tra ciò che è raro e ciò che è comune, ci sono più steccati nella nostra testa che in natura
Grazi E in particolare a Fernanda Torquati Silvia Linari Silvia Ramat Amelia Morrone
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