CLOSTRIDIUM DIFFICILE 30 AÑOS DESPUÉS Mar Olga Pérez

CLOSTRIDIUM DIFFICILE 30 AÑOS DESPUÉS Mar Olga Pérez Moreno Facultativo especialista Anàlisis Clíniques Hospital de Tortosa Verge de la Cinta BARCELONA OCTUBRE 2010 I

Un poco de historia 1893: primera descripción de colitis pseudomembranosa por Finney. Desde 1954 se publican varias series de casos de CPM sin relacionarlos con el consumo de antibióticos. 1974: Tedesco asocia la colitis pseudomembranosa al uso de clindamicina. 1935: primera descripción de Clostridium difficile como bacteria esporulada colonizadora en niños por Hall y O’Tool. 1977 -1978 : varias publicaciones en que se establece que la acción de las toxinas de C. difficile es la responsable de la colitis pseudomembranosa. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Clostridium difficile Clostridium difficile es un bacilo Grampositivo, anaerobio, móvil, capsulado y esporulado. Forma parte de la flora ambiental e intestinal de muchos animales incluido el hombre. Las formas vegetativas de las cepas patógenicas producen dos tóxinas, A y B, responsables del cuadro clínico. La toxina A o enterotoxina con acción antigénica produce necrosis hemorrágica, inflamación e hipersecreción después de penetrar en el enterocito. La toxina B o citotoxina es también antigénica, inhibe la síntesis de proteínas, despolimeriza la actina y destruye el citoesqueleto de los enterocitos. C. difficile produce además adhesinas, proteasas y su cápsula le protege de la fagocitosis. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

CLOSTRIDIUM DIFFICILE Clostridium difficile es reconocido actualmente como la principal causa de colitis y diarrea secundaria al tratamiento antibiótico (20% casos). Causa más frecuente de brotes epidémicos de diarrea en pacientes hospitalizados o internados en centros sociosanitarios. Constituye una de las principales infecciones nosocomiales en todo el mundo con una mortalidad entre 2 y 5% y hasta un 30% en colitis fulminante. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

COLONIZACIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE La colonización por C. difficile ocurre en aprox. 50% de los neonatos y no suele cursar con síntomas (¿no receptores en enterocitos? ¿distinto p. H de las heces en niños? ) La colonización en adultos sanos es inferior al 1% y raramente se acompaña de sintomatología clínica. Colonización en personal sanitario (por contacto con pacientes infectados o superficies contaminadas) hasta 13 -15%. Existen estudios que estiman que la colonización es del 13% en pacientes con estancia hospitalaria > 2 semanas y del 50% si la estancia es >4 semanas. Sólo una tercera parte de los pacientes desarrollaran infección y el resto serán portadores asintomáticos y posible fuente de infección. Los pacientes asintomáticos colonizados a su ingreso presentan un menor riesgo de sufrir infección por C. difficle (Shim Jk et al. Lancet 1998; 351: 633). BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE Paciente no colonizado → Colonización por ingestión de esporas o formas vegetativas de C. difficile del ambiente Exposición antibióticos amplio espectro → Alteración microflora intestinal y otros factores Sobrecrecimiento C. difficle y germinación esporas Buena respuesta inmunitaria Portador asintomático No respuesta inmunitaria Producción Toxinas A y B Activación macrófagos y mastocitos y estimulación citoquinas y otros mediadores inflamatorios Enfermedad clínica BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE Colonización: Indispensable: alteració de la flora bacteriana intestinal. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La infección suele presentarse de 4 a 9 días tras administración del antibiótico. El periodo de incubación puede llegar a 6 semanas. Colitis moderada o diarrea con moco pero sin sangre, sin afectación del estado general y sin alteraciones histológicas en el colon. Diarrea acuosa (15 -20 deposiciones diarias), con dolor y calambres abdominales, deshidratación y febrícula. Colitis pseudomembranosa con presencia de placas blanquecinas en la mucosa colónica. Colitis fulminante (3% de pacientes: pacientes de edad avanzada o enfermedades subyacentes) que puede poner en peligro la vida del paciente con diarrea, fiebre alta y escalofríos, intenso dolor abdominal, arritmia e hipotensión. Altas tasas de recurrencia en pacientes sin respuesta inmunitaria adecuada o con alteración persistente de la flora intestinal. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO Ensayos citotoxicidad en diversas líneas celulares a partir de cepas aisladas en cultivo en medios selectivos o directamente a partir de heces (mejora la sensibilidad y la especificidad) : Muy sensible pero lento y no disponible en la mayoría de laboratorios diagnósticos. Técnicas de EIA e Inmunocromatografía para la detección de las toxinas A y B. Técnica rápida y de fácil ejecución. Buena especificidad pero sensibilidad entre el 66 y 96%. PCR a tiempo real para la detección de los genes que codifican las toxinas A y B. Técnica rápida y sensibilidad sólo algo menor que ensayos citotóxicos. Elevado coste y necesidad de instrumental específico No se recomienda realizar el análisis en heces formes: disminuye la sensibilidad y puede detectar portadores de cepas toxigénicas asintomáticos. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Definición de caso de Infección asociada a Clostridium difficile Paciente con Diarrea o megacolon y test de toxina A o B positivos en heces o cultivo +/§ Colitis pseudomembranosa confirmada por endoscopia gastrointestinal +/§ Colitis pseudomembranosa confirmada en estudio histopatológico. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS CON LA INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE Edad avanzada (>65 años) Tratamiento antibiótico previo sobre todo ab con actividad frente a anaerobios (amoxicilina, amoxicilina/clavulánico, cefalosporinas amplio espectro, clindamicina y fluorquinolonas) Ingreso en UCI Terapia inmunosupresora Enfermedades subyacentes graves Sonda nasogástrica Cirugía reciente y cirugía gastrointestinal previa Estancia hospitalaria prolongada Compartir habitación con otro paciente infectado por C. difficile Residencia en un centro socio-sanitario Uso de antiácidos (controvertido) BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

TRANSMISIÓN CLOSTRIDIUM DIFFICILE Reservorios: Pacientes o personal sanitario colonizados (los pacientes sintomáticos son una fuente de infección más probable que los portadores asintomáticos). Esporas resistentes al calor, desecación y muchos desinfectantes presentes en el ambiente hospitalario (teléfonos, estetoscopios, termómetros, camas, suelos, sanitarios y manos del personal). Las esporas pueden permanecer viables en la habitación de un paciente infectado hasta 40 días. Transmisión: Transmisión cruzada entre pacientes a partir de las manos del personal sanitario. Por contacto con superficies contaminadas Transmisión fecal-oral a través de individuos colonizados BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

CICLO INFECCIÓN POR C. DIFFICILE BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

MEDIDAS DE CONTROL PARA EVITAR LA COLONIZACIÓN Y TRANSMISIÓN DE C. DIFFICILE Restricción o uso juiciosos de antibióticos más frecuentemente implicados en la infección por C. difficile. Identificación precoz de pacientes infectados por C. difficile (test toxina A/B C. difficile en heces a cualquier paciente con diarrea después de recibir tto. antibiótico durante al menos 4 días). Higiene adecuada de las manos Aislamiento de contacto en pacientes sintomáticos: Uso de batas y uso y cambio regular de guantes cuando se entre en la habitación del paciente, haya contacto directo con el paciente, con sus secreciones o con superficies potencialmente contaminadas. Material de un solo uso Limpieza ambiental adecuada con productos con actividad esporicida. Limpieza terminal una vez que el paciente esté asintomático. Aconsejable aislamiento en habituación individual o aislamiento por cohortes. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

¿Y esto es todo? Durante muchos años, después de la avalancha de descubrimientos en la década de los 80, se tuvo la percepción de que disponíamos de la suficiente información y estrategias para controlar las infecciones por C. difficile consideradas exclusivamentes asociadas a la atención en instituciones sanitarias Conformismo, estancamiento en la investigación : Texto de 1998 Sin embargo en la última década hemos asistido a muchos cambios inesperados en la epidemiología y presentación clínica de esta entidad BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

CLOSTRIDIUM DIFFICILE: CADA VEZ MÁS DIFÍCIL Aumento en los últimos diez años de los casos endémicos relacionados con la atención sanitaria, que en algunos países se han multiplicado por 5. Aumento de los casos graves y mortalidad asociada a infección por C. difficile Brotes esporádicos por la cepa hipervirulenta de distribución internacional NAP-1/027 Brotes por cepas que sólo producen toxina B (ribotipo 017 de distribución mundial). Aumento de la resistencia a metronidazol (España e Israel) Riesgo de infección en poblaciones que no eran consideradas susceptibles. IACD del tipo toxinogénico V asociado al consumo o contacto directo o indirecto con animales colonizados o infectados. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Aumento incidencia infección por Clostridium difficile Tasas de altas hospitalarias en que consta la infección por C. difficile como diagnóstico en hospitales de agudos de USA Mc. Donald LC, et al. Emerg Infect Dis. 2006; 12(3): 409 -15 BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRICIUM DIFFICILE

Aumento incidencia infección por Clostridium difficile BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Aumento incidencia infección por Clostridium difficile Tasas anuales de infección asociada a C. difficile como diagnóstico primario o secundario en España Soler et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: 887– 889 TORTOSA ABRIL 2009 INFECCIÓN NOSOCOMIAL POR MULTIRRESISTENTES

Aumento de la gravedad 1. 2. 3. Brotes epidémicos declarados en Pittsburgh y en Quebec Pittsburgh 2000 Pitssburgh: enfermedad grave con amenaza para la vida del paciente del 1, 6% to 3, 2% 2000 -2001: 26 colectomias y 18 defunciones. Quebec, 2004 Mortalidad atribuible a los treinta días 6, 9% Mortalidad atribuible a los 12 meses 16, 7% Dallal RM, et al. Ann Surg. 2002; 235: 363 -372. Muto C, et al. Infect Control Hosp. Epid. 2005 Pepin J, et al. CMAJ. 2005 BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Aumento de la gravedad de la infección asociada a Clostridium difficile Yearly Clostridium difficile–related mortality rates per million population, United States, 1999– 2004. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Razones potenciales para el aumento en la incidencia y gravedad de la IACD Cambios en la susceptibilidad de los pacientes afectados Cambios en la prescripción de antibióticos Mayor edad, mayor comorbilidad, ttos. farmacológicos más agresivos. Uso más extendido antibióticos de amplio espectro Irrupción de una nueva cepa con mayor virulencia (NAP 1/027) Deficiencias en la aplicación de medidas de control de la infección en algunos ámbitos. Mayor nivel de exposición al microorganismo, especialmente a las esporas. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Características virulencia cepa endémica NAP-1/027 La mayoría de casos de los brotes de USA y Quebac estaban producidos por la cepa NAP-1/027 identificada inicialmente en 1980. Brotes posteriores en Europa y Japón. Mayor virulencia (ya presente en las cepas históricas) Incremento de la producción de toxina A (x 19) y toxina B (x 23) debido a una delección en el gen que codifica tcd. C. Se produce toxina incluso en la fase de crecimiento exponencial. Producen toxina binaria (CDT) que potencia la acción de las toxinas A y B Mayor capacidad de esporulación ( ↑ supervivencia y BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE diseminación)

¿Porqué es epidémica la cepa hipervirulenta NAP-1/027? Las cepas epidémicas recientes tienen alto nivel de resistencia a eritromicina y fluorquinolonas activas frente a anaerobios, pero no las cepas históricas aisladas en los años 80 y 90. Tanto las cepas históricas como las epidémicas son sensibles a vancomicina y la mayoría a metronidazol (tratamientos de elección). Las cepas resistentes tienen una ventaja competitiva en el medio hospitalario (amplio uso de quinolonas). Estudios en un modelo murino y humano han demostrado que las fluorquinolonas con actividad anaerobia (gatifloxacino y moxifloxacino) promueven la germinación de esporas, el crecimiento de las formas vegetativas y la producción de toxinas en C. difficile. Las factores de virulencia, mayor resistencia a condiciones ambientales y resistencia a fluorquinolonas le conceden unas ventajas ecológicas que han favorecido su carácter epidémico. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

EPIDEMIA QUEBEC BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Clostridium difficile NAP-1/ 027 en Europa Junio 2008 Un estudio de vigilancia realizado entre eneto y junio 2007, en un hospital de Madrid de 1750 camas descubrió 2 casos de IACDType 027: un paciente español de UCI procedente de un hospital del Reino Unido y un técnico de laboratorio que trabajaba con CD después de un tractamiento con antibióticos. Asensio A, Vaque-Rafart J, Calbo-Torrecillas F, Gestal. Otero JJ, López-Fernández F, Trilla-Garcia A, Canton R, EPINE Working Group. Increasing rates in Clostridium difficile infection (CDI) among hospitalised patients, Spain 1999 -2007 Eurosurveillance. 2008. 13 ( 31) Casos esporádicos BARCELONA OCTUBRE 2010 Brotes NFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

IACD grave en poblaciones consideradas de bajo riesgo (¿se repite el escenario del SARM comunitario? ) Se comunica al departamento de salud de Pennsylvania y al CDC varios casos de IACD en población de bajo riesgo ocurridos en cuatro estados. Pacientes jóvenes sin patologías subyacente Todos los pacientes presentaban positividad para la toxina de C. difficile Todos respondieron al tratamiento específico para IACD. 10 casos correspondían a mujeres jóvenes en el periodo postparto La IACD se presentó en las 4 semanas posteriores al parto Casos en PA, NJ, OH, and NH 23 eran casos de adquisición comunitaria No contacto con el medio hospitalario en los tres meses previos Informes de Philadelphia y otros cuatro condados CDC. MMWR. 2005: 54: 1201 -1205. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

IACD grave en pobalciones consideradas de bajo riesgo Fenómeno relativamente reciente Febrero de 2003 a Junio 2005 Sólo un caso en 2003 Contacto estrecho con pacientes con IACD único factor de riesgo identificado en cuatro pacientes pediátricos. 8 casos sin antecedentes de exposición a antibióticos Otros tres cases con < 3 dosis de antibióticos El tratamiento con clindamicina fue el más común (10 casos) Estimación mínima anual de incidencia de IACD de adquisición comunitaria 7, 6 casos por 100. 000 habitantes 1 caso por cada 5. 000 prescripciones de antibióticos a pacientes ambulatorios. CDC. MMWR. 2005: 54: 1201 -1205. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Comparación características moleculares de la cepa estándar, la cepa epidémica hipervirulenta y dos de las cepas de adquisición comunitaria Standard Strain Epidemic Strain Ohio Strain Pennsylvania Strain 0 III IX XIV/XV < 80% related to NAP 1† NAP 1 85% related to NAP 1 64% related to NAP 1 Binary toxin _ + + + 18 bp deletion in tcd. C _ + Characteristic Toxinotype PFGE* pattern CDC. MMWR. 2005; 54: 1201 -1205. • No se conocen las características de las cepas causantes de casos graves en poblaciones de bajo riesgo. • ¿Tal vez cepas con otras variantes de tóxinas y/o cepas epidémicas hospitalarias?

Retos ante la infección asociada a Clostridium difficile en el siglo XXI Es necesario mejorar y hacer más asequibles las técnicas diagnósticas rápidas (PCR a tiempo real vs detección de Toxina A/B en heces) Esencial para un diagnóstico precoz que reduzca los casos fatales y los brotes y para mejorar el conocimiento de la incidencia real. Cultivo de casos seleccionados para aislar el microorganismo: Pruebas de susceptibilidad a matronidazol. Pruebas de tipado molecular (detección de la aparición de nuevas cepas, BARCELONA OCTUBRE 2010 investigación de las INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Retos ante la infección asociada a Clostridium difficile en el siglo XXI Investigar nuevos tratamientos y estrategias para controlar las infecciones recurrentes (cepas no toxigénicas de C. difficile, probióticos, rifaximina). Desarrollo de vacunas. Mayor sospecha diagnóstica de los clínicos tanto en los casos asociados a asistencia sanitaria como en pacientes sin los factores de riesgo clásico. Política de antibióticos: usarlos sólo cuando esté justificado y restringir el uso de los que implican más riesgo de IACD. Adherencia estricta a las medidas de control de la infección. Precauciones de contacto en pacientes con IACD. Estrategias de limpieza y desinfección ambientales (peróxido de hidrógeno en epidemias rebeldes) Potenciar el lavado de manos en brotes epidémicos. BARCELONA OCTUBRE 2010 INFECCIÓN ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Muchas gracias TORTOSA NOVIEMBRE 2005 INFECCIÓN NOSOCOMIAL POR MULTIRRESISTENTES