Цитокины
Определение Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. К цитокинам относятся интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие.
Свойства цитокинов К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся: v плейотропизм и взаимозаменяемость биологического действия v индуцибельный (в основном) характер синтеза v отсутствие антигенной специфичности действия v саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети.
Классификация цитокинов в основном проводится по их биологическим свойствам.
Биологическая характеристика цитокинов
Интерлейкин 1 Клетки-продуценты: • моноциты • макрофаги • дендритные клетки • эндотелиальные клетки Известны два типа ИЛ-1: • ИЛ-1α (271 аминокислотных остатка, 17 к. D) • ИЛ-1β (269 аминокислотных остатков, 17 к. D) Оба цитокина взаимодействуют с одним и тем же рецептором на клетках.
Интерлейкин 1 Функции Локальное действие • является костимулятором Тн-клеток, • вместе с антигеном активирует Тлимфоциты и запускает их в пролиферацию, увеличивает экспрессию на клетках рецептора к ИЛ-2 и его продукцию, • стимулирует образование Т-клетками цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ) • является кофактором активации и пролиферации В-клеток, • активирует НК-клетки, • повышает адгезию макрофагов и нейтрофилов, • усиливает экспрессию молекул ICAM на эндотелиальных клетках сосудов. Системное действие • воздействие на гипоталамус приводит к повышению температуры тела, развитию лихорадки, сонливости, снижению аппетита; • при воздействии на печень – продукции белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, амилоида А, альфа-2 макроглобулина, фибриногена). • является основным медиатором воспалительных реакций. Многие эффекты он опосредует в синергизме с ФНОα и ИЛ-6.
Интерлейкин 2 Клетки-продуценты: • Тн-клетки • активирует Т-клетки (Тн, ТЦЛ), индуцирует их переход из фазы G 1 в S-фазу клеточного цикла • выступает в качестве фактора пролиферации Т-клеток, способен поддерживать рост Т-клеток в культуре • определяет величину Т-клеточного иммунного ответа • стимулирует пролиферацию НК-клеток и увеличивает литический потенциал НК-клеток, Т-киллеров • добавление ИЛ-2 в культуру лимфоцитов приводит к образованию ЛАК-клеток, способных оказывать противоопухолевое действие • на В-лимфоциты действие ИЛ-2 проявляется в стимуляции их пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки • стимулирует экспрессию на клетках собственного рецептора (ИЛ-2 R), выработку ИНФ-γ и ФНОβ.
Интерлейкин 3 Клетки-продуценты : • Тн-клетки • НК-клетки • тучные клетки Функции • действует на гемопоэтические клетки, стимулирует их пролиферацию и дифференцировку • оказывает действие на тучные клетки, стимулирует их созревание и продукцию ими гистамина.
Интерлейкин 4 Клетки-продуценты: • Тн 2 -клетки • тучными клетки • НК-лимфоциты Функции • обеспечивает развитие Тн 2 -клеток из предшественников • стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, экспрессию на них молекул ГКГ 2 класса • индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на класс Ig. Е • стимулирует рост тучных клеток, усиливает экспрессию на них рецепторов к Ig. Е • участвует в противогельминтной защите организма • повышает экспрессию молекул ГКГ 2 класса на макрофагах, молекул адгезии (ICAM-1) на эндотелиальных клетках, моноцитах, эозинофилах. • Эндотелиальные клетки под влиянием ИЛ-4 секретируют белок МСР-1 и хемокины, которые действуют активирующе на эозинофилы. • относится к противовоспалительным цитокинам, оказывает блокирующее действие на эффекты, вызываемые ИНФ-γ, такие, как продукция ИЛ-1, оксида азота и простагландинов.
Интерлейкин 5 Клетки-продуценты: • Тн 2 -клетки • тучные клетки Функции • стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных В-лимфоцитов • индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на Ig. А • оказывает стимулирующее действие на эозинофилы, индуцируя выброс ими основного белка, оказывающего повреждающее действие на гельминты • способствует эозинофилии при гельминтозах.
Интерлейкин 6 Клетки-продуценты: • моноциты • макрофаги • Тн 2 -клетки • костномозговые стромальные клетки • фибробласты • гепатоциты Функции • является индуктором созревания В-клеток в плазматичесмкие клетки, выработки ими антител • в синергизме с ИЛ-3 оказывает активирующее действие на миелоидные стволовые клетки • является мощным стимулятором выработки белков острой фазы воспаления клетками печени • способен усиливать пролиферацию эндотелиальных клеток • способствует развитию воспалительной реакции
Интерлейкин 7 Клетки-продуценты: стромальные клетки костного мозга и тимуса Функции • играет исключительно важную роль в созревании и размножении клеток лимфоидного ряда: при отсутствии интерлейкина 7 полностью блокируется процесс формирования Т-лимфоцитов γδ, Т-лимфоциты αβ созревают, но их количество снижается. • важен для ранних этапов дифференцировки Т- и Влимфоцитов • принимает участие в формировании некоторых лимфоузлов
Интерлейкин 8 Клетки-продуценты: • активированные макрофаги • эндотелиальные клетки • фибробласты Функции Служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов и при высвобождении приводит к миграции этих клеток к участку тканевого повреждения.
Интерлейкин 9 Клетки-продуценты: • Тн-клетки Функции • действует как митоген на различные типы иммунокомпетентных клеток, поддерживает их пролиферацию в отсутствие антигенного стимула • предотваращает апоптоз • участвует в реакциях организма на паразитарную инфекцию, в аллергических и воспалительных реакциях.
Интерлейкин 10 Клетки-продуценты: • Тн-клетки Функции • способен подавлять активацию и эффекторные функции Тклеток, НК-клеток, моноцитов и макрофагов и продукцию этими клетками ряда цитокинов (ИЛ-12, ФНОβ), в том числе и провоспалительных (ИЛ-1, ФНОα, ИНФγ) • оказывает угнетающее действие на экспрессию на активированных АПК молекул гистосовместимости 2 класса, выработку макрофагами бактерицидных факторов (оксида азота, активных форм кислорода) • является важным эндогенным регулятором иммунных и воспалительных процессов в легких.
Интерлейкин 11 Клетки-продуценты: стромальные клетки костного мозга и лимфоидных органов Функции • стимулирует дифференцировку пре-Вклеток, клеток мегакариоцитарного ряда • поддерживает рост плазмоцитов • в печени стимулирует синтез белков острой фазы воспаления.
Интерлейкин 12 Клетки-продуценты: • Макрофаги • В-лимфоциты • дендритные клетки • нейтрофилы Функции • стимулирует формирование из наивных Т-цитотоксических лимфоцитов Т-киллеров, пролиферацию НК-клеток, повышает их цитолитический потенциал • стимулирует выработку клетками ИНФγ. В свою очередь, ИНФγ стимулирует выработку ИЛ-12. ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют этот процесс • у людей с генетическим дефицитом продукции ИЛ-12 или дефектом рецепторов наблюдается системное диссемилирование слабо патогенных бактерий. • является важным фактором в формировании противотуберкулезного иммунитета
Интерлейкин 13 Клетки-продуценты: Тн-клетки Функции • способствует переключению синтеза иммуноглобулинов на Ig. G 4 и Ig. Е • подавляет антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность • оказывает противовоспалительное действие • подавляет продукцию провоспалительных цитокинов • оказывает регуляторное влияние на экспрессию клеточных молекул CD 72, HLA-DR и мембранного Ig. М.
Интерлейкин 14 Клетки-продуценты: Т-клетки Функции • усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов • ингибирует секрецию иммуноглобулинов
Интерлейкин 15 Клетки-продуценты: • клетки почек, Функции • клетки легких, • клетки плаценты, • стимулирует Т-клеточную фибробласты пролиферацию, повышает • эпителиальные экспрессию на клетках маркеров клетки активации и молекул адгезии (CD 69, ICAM, LFA-1) • моноциты • поддерживает пролиферацию • Т-клетки внутриэпителиальных γТ-клеток • участвует в развитии и поддержании функциональной активности НК-клеток • является комитогеном пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов.
Интерлейкин 16 Клетки-продуценты: • Тк-клетки • эозинофилы Функции • присутствует в очагах воспаления, богатых Т-лимфоцитами и эозинофилами • является хемоаттрактантом для CD 4+ Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов • действует через молекулы CD 4+, используя их в качестве лигандов • индуцирует экспрессию молекул 2 класса MHC на клетках, а также рецептора ИЛ-2 • повышает содержание внутриклеточного кальция • индуцирует продукцию цитокинов Тн-клетками • супрессирует антиген-индуцированную пролиферацию CD 4+ Тклеток
Интерлейкин 17 Клетки-продуценты: Тн-клетки Функции • стимулирует выработку ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, простагландина Е 2 клетками эпителия, эндотелия и фибробластами • относится к цитокинам, поддерживающим воспаление • в присутствии ИЛ-17 фибробласты поддерживают пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и их созревание в гранулоциты
Интерлейкин 18 Клетки-продуценты: • моноцитарномакрофагальные клетки • гепатоциты • остеобласты • купферовские клетки Функции • активирует выработку ИНФγ Т-лимфоцитами • стимулирует пролиферацию активированных Т-клеток • повышает активность НК-клеток • усиливает продукцию ГМ-КСФ • снижает продукцию ИЛ-10 мононуклеарами периферической крови • повышает устойчивость к внутриклеточным патогенам • играет важную роль в формировании противотуберкулезного иммунитета
Интерлейкин 33 Клетки-продуценты: • моноцитарномакрофагальные клетки • гепатоциты • остеобласты • купферовские клетки Функции • ключевой посредник в реализации иммунного ответа мобилизует антигенпредставляющие клетки и Т-лимфоциты • в процессе иммунного воспаления этот цитокин активирует эозинофилы, базофи • лы, тучные клетки и инвариантные NK T-клетки • участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов Т-хелперов 2 типа (IL-5, IL-9, IL-13)
Фактор некроза опухоли ФНОα ФНО Клетки-продуценты: • моноцитарномакрофагальные клетки • тучные клетки Функции Существует два структурно сходных цитокина: ФНОα и ФНОβ. На клетках для них существует общий рецептор, относящийся к суперсемейству ФНОрецепторов. • вызывает быструю некротическую регрессию некоторых опухолей • при связывании его специфическими рецепторами клеток может наблюдаться их гибель через механизм апоптоза или некроз • стимулирует продукцию цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6
ФНОα ФНО • способен стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует повышенному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток • усиливает экспрессию молекул MHC на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного иммунитета и цитолиза пораженных клеток • при высоких концентрациях ФНОα в крови он оказывает действие на гипоталамус как эндогенный пироген, вызывая лихорадку • под его влиянием клетками гипоталамуса усиливается синтез простагландинов • вместе с ИЛ-1β участвует в регуляции стадий сна • увеличивает синтез некоторых сывороточных белков в печени • активирует систему свертывания крови • способен подавлять деление стволовых клеток костного мозга
ФНОβ ФНО Клетки-продуценты: • Тн 1 -клетки • цитотоксические Тлимфоциты Функции • вызывает цитолиз опухолевых клеток и клеток-мишеней в клеточном иммунитете • при воздействии на макрофаги и нейтрофилы активирует их функциональную активность. При системном введении ФНО у животных развиваются метаболические расстройства, проявляющиеся кахексией. ФНО супрессирует синтез липопротеинлипазы, необходимой для образования жирных кислот из циркулирующих липопротеинов так, чтобы они могли быть утилизированы в тканях.
Интерфероны – белки с антивирусной активностью. Выработка интерферонов происходит спонтанно и существенно активируется под влиянием вирусов. Интерферон α вырабатывается лейкоцитами Интерферон β вырабатывается фибробластами Функции • ограничение и подавление вирусной инфекции • в высоких дозах оба интерферона подавляют пролиферацию лимфоцитов и многих активно размножающихся клеток • ИНФβ является физиологическим ингибитором нормального клеточного роста • ИНФα и ИНФβ усиливают литический потенциал НК-клеток, повышают их противовирусную и противоопухолевую активность • повышают экспрессию молекул 1 класса ГКГ на инфицированных вирусом клетках, что способствует более эффективному распознаванию инфицированных клеток и их лизису цитотоксическими Тлимфоцитами.
Интерферон γ Клетки-продуценты: • Тн 1 -клетки • цитотоксические лимфоциты • НК-клетки Функции • противовирусное действие ИНФγ обусловлено его способностью вызывать продукцию ИНФα и ИНФβ. • активирует внутриклеточный киллинг, повышает фагоцитарную активность макрофагов • воздействуя на макрофаги и другие клетки, содержащие внутриклеточные бактерии, вызывает в них взрыв метаболической активности и, как следствие, продукцию бактерицидных факторов, которые и разрушают фагоцитированные микроорганизмы • увеличивает экспрессию молекул 1 и 2 класса МНС на различных клетках • способствует дифференцировке наивных Тн-клеток в Тн 1 -клетки и ингибирует формирование Тн 2 -клеток • необходим для созревания Т-киллеров • активирует нейтрофилы, НК-клетки • стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, экспрессию на клетках молекул адгезии • у В-клеток вызывает переключение синтеза иммуноглобулинов на Ig. G 2 а и Ig. G 3 и подавляет переключение синтеза иммуноглобулинов на Ig. Е и Ig. G 1.
Гемопоэтические факторы К группе гемопоэтических факторов относятся цитокины, участвующие в процессах пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток. Гемопоэтические факторы необходимы для созревания клеток крови. К семейству гемопоэтинов относятся ГМКСФ, Г-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ -4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор Клетки-продуценты: • макрофаги • Т-лимфоциты • фибробласты • эндотелиальные клетки Функции • действует локально, в крови не выявляется • в костном мозге действует на стволовые гемопоэтические клетки и направляет их дифференцировку в направление образования лейкоцитов • в периферической лимфоидной ткани активирует функции зрелых лейкоцитов
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Клетки-продуценты: • макрофаги • Т-лимфоциты • фибробласты • эндотелиальные клетки Функции • обнаруживается в крови • действует стимулирующе на созревание коммитированных в гранулоциты гемопоэтических клеток • повышает функциональную активность зрелых лейкоцитов
Факторы роста Трансформирующий фактор роста β Клетки-продуценты: • тромбоциты • макрофаги • лимфоциты • тучные клетки Функции • оказывает стимулирующее влияние на рост клеток мезенхимального происхождения • ингибирует пролиферацию эпителиальных, эндотелиальных клеток и гемопоэтических единиц • ограничивает воспаление за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα) • ускоряет заживление ран в результате активации деления фибробластов и стимуляции продукции коллагена и других белков внеклеточного матрикса • подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов и формирование эффекторных Ткиллеров • на В-лимфоцитах действие фактора проявляется в переключении синтеза иммуноглобулинов на Ig. А-изотип • является важным фактором индукции иммунного ответа в слизистых оболочках
Факторы роста Фактор роста фибробластов • является хемоаттрактантом и митогеном для клеток мезенхимального (фибробласты, клетки эндотелия сосудов) и нейроэктодермального происхождения • стимулирует образование новых кровеносных сосудов.
Факторы роста Фактор роста кератиноцитов Является хемоаттактантом и митогеном для кератиноцитов. Фактор роста клеток нервной системы Является хемоаттактантом и митогеном для нервной системы. Тромбоцитарный фактор роста Вырабатывается тромбоцитами. Функции: • привлекает лейкоциты и фибробласты в очаг воспаления • стимулирует деление и функциональную активность этих клеток • обладает митогенной активностью в отношении клеток гладкой мускулатуры • стимулирует выработку моноцитами и макрофагами других ростовых факторов, в частности ТФРβ.
Хемокины К семейству хемокинов относятся белки, способные регулировать направленное движение лейкоцитов в крови и тканях. Клетки-продуценты: • Лейкоциты • Тромбоциты • Фибробласты • эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие Хемокины распределены в 4 семейства в зависимости от положения в молекуле первых 2 -х цистеиновых остатков (с, схс, схххс).
Хемокины Рецептор хемокина
Хемокины Различают 4 типа хемокинов: 1. α-хемокины. К этой группе относятся молекулы, имеющие два цистеиновых остатка, разделенных любым аминокислотным остатком (-с- х-с). Представителями этого семейства являются ИЛ-8, GROα, β, γ, IP-10. Эти хемокины участвуют в регуляции острого воспаления, являются сильными хемоаттрактантами для нейтрофилов. 2. β-хемокины. Эта группа содержит молекулы, имеющие два цистеиновых остатка рядом (с-с-). К этой группе хемокинов относятся RANTES, MIP-1, MCP-1, -2, -3, -4 и другие. Молекулы этого семейства участвуют в хроническом воспалении. 3. γ-хемокины. Молекулы этой группы имеют в своем составе один цистеиновый остаток. Представителем этой группы является лимфотактин. Хемокин является специфичным фактором для Т-лимфоцитов и НК-клеток, он не оказывает влияния на макрофаги и нейтрофилы. 4. схххс-хемокины. Эта группа содержит молекулы, в которых два цистеиновых остатка разделены тремя аминокислотными остатками. К этой группе хемокинов относится фракталкин, который проявляет специфичность в отношении Тклеток и НК-клеток. Этот хемокин регулирует миграцию клеток и их адгезию.
Скачать презентацию Цитокины Определение Цитокины представляют собой группу полипептидных
Цитокины.pptx