Цитокины и патoлогия Формирование первичных иммунодефицитов Паталогии

Цитокины и патoлогия. Формирование первичных иммунодефицитов

Паталогии, обусловленные нарушениями цитокиновой системы: • Дефекты механизмов индукции и регуляции синтеза цитокинов • Дефекты генов рецепторов цитокинов • Генетические нарушения функционирования внутриклеточных систем передачи активационных сигналов от рецепторов цитокинов

Генетические дефекты IRAK 4 ИЛ-1 РI ИЛ-1 Ас. Б Tollip My. D 88 IRAK 4 TRAF 6 NFk. B МАРК Экспрессия генов c-fos и c-jun, синтез белков, зависимых от транскрипционного фактора АР-1 Экспрессия генов провоспалительных Цитокинов, хемокинов, NO-синтазы Активация входа Са 2+, изменения цитоскелета

Синдром Muckle-Wells • Характеризуется повышенным синтезом ИЛ 1β • Относится к группе аутовоспалительных заболеваний • Характеризуется спонтанным системным воспалением с хроническими приступами лихорадки • Развивается без видимых патогенных факторов и без аутоиммунной этиологии • Тип наследования – аутосомно-доминантный

патоген Синтез и секреция ИЛ-1 TLR NALP 3 инфламмасома Рецептор P 2 X 7 LRR олигомеризация NACHT PYD NALP 3 Прокаспаза-1 Каспаза-1 Про-ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33 NFk. B ядро Экспресия генов ИЛ-1 Секреция зрелых биологически актиных форм ИЛ-1

Инфекционные заболевания • Защита начинается с распознавания патогенов рецепторами врожденного и приобретенного иммунитета

Сигнальные пути индукции экспрессии генов цитокинов после взаимодействия патогенов с TLR My. D 88 TRIF TLR-1, 2, 4, 5, 6, 9 TIR-domain-containing. Adaptor protein inducing IFN TLR-3, 4, 7, 8 IRAK 4 ИФН-α/β ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, хемокины TRAF 6 IRF 3 Interferon responsive factor 3 NFk. B

Сепсис • - особое патологическое состояние, которое развивается как следствие (или исход) воспалительного процесса. • Патологический процесс в силу неадекватности защитных сил организма проявляется генерализованной диссеминацией возбудителя в условиях нарастающей иммунодепрессии

Стадии сепсиса 1. Резкое увеличение синтеза провоспалительных цитокинов – «цитокиновый шторм» 2. Истощение синтеза цитокинов и иммунопаралич

Иммунопатогенез сепсиса • Прорыв защитных барьеров иммунитета • Антигенемия • Цитокиновый дисбаланс • Неспецифическая иммуносупрессия • Клеточная ареактивность

Увеличение провоспалительных цитокинов вызывает: • Нейроэндокринные нарушения • Изменения терморегуляции • Активация эндотелия, приводящая к увеличению выхода жидкости в ткани • Расширение сосудов • Снижение артериального давления • ДВС-синдром • Полиорганная недостаточность • Гибель больного

ФНО – «медиатор смерти» • У человека индивидуальные уровни продукции ФНО значительно отличаются, что может быть связано с функциональным полиморфизмом гена ФНО • Присутствие хотя бы одной копии высокопродуцирующего аллеля – 308 А в генотипе повышает вероятность летального исхода в 2, 5 раза • Аллель – 308 А гена ФНО – фактор риска при менингите

Регулирование уровня цитокинов при сепсисе осуществляется с помощью: • Стероидных гормонов – иммуносупрессоры, блокируют синтез цитокинов и не позволяют превысить их предельные значения • Гормонов коры надпочечников

Антивоспалительные цитокины • - ИЛ-10, ТРФ • - синтезируются в больших количествах • При экспериментальном сепсисе ведение ИЛ-10 спасало от гибели • В то же время при респираторном синдроме ИЛ-10, оказался главным фактором, нарушившим антибактериальную защиту в легких

Роль апоптоза клеток иммунной системы при сепсисе • Показатели апоптотической гибели Т- и Влимфоцитов коррелировали с клиническими проявлениями сепсиса • Апоптоз может быть причиной иммунопаралича или вторичного иммунодефицитного состояния • В настоящее время изучается вопрос о проведении терапии сепсиса с помощью блокаторов апоптоза

Аллергические заболевания • - генетически детерминированная группа заболеваний, характеризующаяся способностью Влимфоцитов синтезировать Ig. Е, направленные против особой группы антигенов, аллергенов

Роль цитокинов в развитии аллергической реакции ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО Тучные клетки ↑ продукции хемокинов и ↑ экспрессии молекул адгезии Привлечение в ткани эозинофилов, Базофилов, Т-лимфоцитов Тh 1 секретирую ИФНγ Тh 2 секретируют ИЛ-4, -5, 13, ГМ-КСФ

Аутоиммуное заболевание • - болезнь иммунной системы, в которой под влиянием генетическиобусловленных факторов и/или факторов внешней среды, утрачивается толерантность к антигенам собственного организма, что ведет к развитию иммуноопосредованных специфических или системных патологических процессов

Дифференцировка Тлимфоцитов Th 1 -12 Аутоиммунные заболевания, ГЗТ ИФНγ ИЛ -4 ИЛ - Th 2 +ИЛ- Аллергия 4 ИЛ-4, -5, -13 Th 0 ИЛ-1, И +Т ФР -И Л-6 , И Л-2 1 -ТФР Л-6 Th 17 Treg Воспаление, трансплантат против хозяина ИЛ-17, -21, -22 иммуносупрессия ИЛ-10, ТФР

Роль цитокинов в патогенезе опухолей • Хроническое повреждение клеток и ДНК активными формами кислорода приводит к синтезу макрофагами и Тлимфоцитами МИФ (блокатор р53) • М-КСФ • Цитокины семейств ИЛ-1, -6 и ФНО

Роль цитокинов в защите организма от опухолей • • Антипролиферативное действие Иммуномодулирующее действие Индукция апоптоза Антиангиогенное действие

Цитокины и их применение в лечебных целях • Применение рекомбинантных цитокинов • Регуляция баланса Th 1/ Th 2 • Экстракорпоральная цитокинотерапия • Аутоцитокинотерапия • Генная цитокинотерапия • Антицитокинотерапия

Рекомбинантная цитокинотерапия 1. Распознается участок ДНК, отвечающий за синтез нужного биоактивного вещества 2. Этот участок ДНК вырезается и встраивается в ДНК живой бактерии (например, кишечной палочки или дрожжевой клетки). 3. Пересаженный участок ДНК человека в бактерии начинает работать и синтезировать нужные белковые молекулы. Последующая задача заключается в выделении и очистке этих БАВ.

Применение рекомбинантных цитокинов • Виферон и лейкинферон – препараты интерферонов - используются в качестве противовирусных препаратов и для лечения опухолей • Рекомбинантный ИЛ-2 • Рекомбинантные цитокины ГМ-КСФ, ГКСФ, ИЛ-3

Экстракорпоральная цитокинотерапия • Адаптивная терапия с использованием ЛАК-клеток • Цитокин-индуцированные киллеры

Генная цитокинотерапия • Основана на трансфекции гена цитокина или его рецептора в клетки и введении этих клеток больному • Является одним из способов усиления противоопухолевого иммунитета

Генная цитокинотерапия • Ген цитокина под сильным промотором (обеспечивающим высокий уровень продукции) вводится непосредственно в опухолевый узел для встраивания в клетки опухоли • Другой вариант: in vitro ген вводится в изолированные клетки опухоли, полученные после удаления первичного опухолевого узла, после чего облученные опухолевые клетки вводятся обратно в организм опухоленосителя

Для этой цели использовали: • Гены ИФН 1 и 2 типов • Провоспалительных цитокинов из семейств ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6 • ГМ-КСФ

Ингибиторы цитокинов • Ингибирование с использованием олигонуклеотидов или низкомолекулярных ингибиторов цитокинов • Ингибирование освобождения цитокинов • Ингибирование с помощью моноклональных антител и антогонистов цитокинового связывания с рецепторами клеток • Ингибирование внутрисигнальных путей действия цитокинов в клетках-мишенях • Применение глюкокортикоидов