Цитокины 2 курс стоматологический факультет План лекции

Цитокины 2 курс, стоматологический факультет

План лекции Цель: научить студентов пониманию роли цитокинов в реализации иммунного ответа в норме и при различных патологических состояниях. 1. Цитокины: определение, классификации. 2. Свойства цитокинов. 3. Характеристика отдельных типов цитокинов. 4. Методы определения цитокинов в биологических жидкостях. 5. Цитокин-зависимая иммунопатология.

Цитокины - группа растворимых клеточных пептидных медиаторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии. (cytо - клетка, kinоs – движение)

Основные компоненты системы цитокинов üклетки продуценты üрастворимые цитокины и их антагонисты üклетки-мишени и их рецепторы к цитокинам

Биологическая роль цитокинов – регуляция иммунного ответа на всех его этапах: процессинга и презентации антигена, пролиферации, дифференцировки, переключении синтеза антител, созревания эффекторных клеток, индукции цитотоксичности у макрофагов.

Классификация цитокинов Ø Интерлейкины (ИЛ-1 -ИЛ-34) – секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма. Ø Интерфероны (ИФН 1 типа – ИФН-α, ИФН- β и 2 типа ИФН -γ) – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием. Ø Факторы некроза опухолей – цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-α и лимфотоксины). Ø Факторы роста (ФРФ, ФРЭ, ТФР-β) – регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток. Ø Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток. Ø Хемокины (RANTES, MCP-1, MIP-1 a) – регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.

Классификация цитокинов по функциональной активности 1. Цитокины – регуляторы воспалительных реакций: - провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИЛ-12) - противовоспалительные (ТРФ-β, ИЛ-10, ИЛ-4). 2. Цитокины – регуляторы клеточного иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФ -β). 3. Цитокины – регуляторы гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-γ, ТРФ-β).

Свойства цитокинов ü полипептиды средней ММ (< 30 кд) ü регулируют силу и продолжительность реакций иммунитета и воспаления ü секретируются локально ü действуют по эстафетному принципу: аутокринно (на клетки их же продуцирующие), паракринно (на окружающие клетки) ü эндокринно (на клетки, расположенные на расстоянии от клеток-продуцентов) ü избыточность (одни и те же цитокины вырабатываются разными клетками) ü взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами к цитокинам на мембранах клеток

Свойства цитокинов (продолжение) ü плейотропность (способность одних и тех же цитокинов действовать на различные клетки-мишени, индуцировать различные биологические эффекты) ü каскадность ( «цитокиновая сеть» способность одних цитокинов индуцировать синтез других ü синергизм, антагонизм – способность одних цитокинов усиливать или подавлять эффекты других

Клетки-продуценты цитокинов 1 группа: лимфоциты 2 группа: моноциты / макрофаги 3 группа: клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителиальные, эндотелий и др. )

Клетки - продуценты цитокинов I. Лимфоциты: Спектр цитокинов. Биологические эффекты. Т-хелперы (СD 4+) ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-3, Th 0 ФНО-β, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 Th 1 ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-3, ФНО-β Т-клеточный иммунный ответ (на вирусные и внутриклеточные антигены) Th 2 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ- Гуморальный иммунный 3, ИЛ-10, ИЛ-13 ответ (на антигены, аллергены, паразиты и некоторые бактериальные антигены) Т-цитотоксические (СD 8) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ- Цитотоксическая 10, ИФН-γ, ФНО-γ активность В-лимфоциты ИЛ-1, ИЛ-12 Естественные ФНО-β, ИЛ-1, ИФН-γ, Цитотоксическая

Клетки -продуценты цитокинов (продолжение) II. Фагоциты и ИЛ-1, ФНО-α, ИЛдендритные клетки. 6, ИЛ-8, ИФН-α, ТРФ-β, М-КСФ, ИЛ-12, ГМ-КСФ, ГКСФ Индукция иммунного ответа, воспаления, регенерации III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе : 1. Клетки соединительной ткани 2. Эндотелий 3. Эпителий ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, Пролиферация и М-КСФ, ГМ-КСФ, дифференцировка Г-КСФ гемопоэтических клеток. ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО-α,

Действие цитокинов на клетки мишени

Действие цитокинов на клетки мишени • • аутокринное паракринное эндокринное синергизм (Th 2 → секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза Ig. E) • Антагонизм Th 2 → ИЛ-4 →(стимулирует) В-лф → синтез Ig. E Th 2 → ИФНγ →(подавляет) • каскадность ( «цитокиновая сеть» )

Биологическое действие цитокинов

Биологическое действие цитокинов.

Характеристика биологических эффектов некоторых цитокинов ИЛ-1 (семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ 1 Ra) - иммунорегуляторный, «провоспалительный» цитокин Клетки-продуценты: мон/мф, ДК, НФ, • • фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки Стимулирует активность Т, В-лимф. , Мф, НК, Бф, Нф Стимулирует метаболизм соединительной ткани Участвует в процессах резорбции хрящевой и костной ткани Пирогенный эффект (лихорадка), сонливость, снижение аппетита Нейтрофилез в периферической крови Протеолиз мышечной ткани Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам Медиатор септического шока

ИЛ-2 - ключевой цитокин иммунного ответа, фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других цитокинов Т-клетками (ИФН, ФНО) Клетки-продуценты: активированные Т-лф ИЛ-3 – гемопоэтический фактор роста стволовых клеток Клетки-продуценты: Т-лф и стволовые клетки ИЛ-4 – противовоспалительный цитокин, ростовой и дифференцировочный фактор Вклеток, стимулирует синтез Ig. E и Ig. G 4; подавляет активность НК, продукцию ИФН-γ, противоопухолевую активность макрофагов Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки, стромальные клетки костного мозга

ИЛ-5 - фактор роста и дифференцировки В-лф, активирует эозинофилы Клетки-продуценты: Тх2 ИЛ-6 - провоспалительный цитокин, стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лф и макрофагов, синтез белков острой фазы в печени Клетки-продуценты: мф, Т-, В-лф, фибробласты, остеоциты, эндотелиальные, эпидермальные, микроглиальные клетки

Функциональная активность интерлейкина-6

ИЛ-7 - ростовой фактор пре-Т и пре-В лимфоцитов в костном мозге Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, стромальные клетки костного мозга и тимуса ИЛ-8 - провоспалительный цитокин, вызывающий хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, моноциты, кератиноциты, гепатоциты ИЛ-10 - противоспалительный цитокин, угнетает выработку цитокинов Th 1 типа активированными макрофагами Клетки-продуценты: Тхо и Тх2, CD 8 -Тлф, макрофаги, дендритные клетки

ИЛ-12 – провоспалительный цитокин, регулятор клеточного иммунитета (стимулирует дифференцировку Thо лимфоцитов в Th 1), стимулирует рост и дифференцировку ЦТЛ и НК, продукцию ИФН-γ Клетки-продуценты: мон/мф, В-лф, ДК ИЛ-13 – противовоспалительный цитокин, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез Ig. E, Ig. G 4 Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки

ФНО (фактор некроза опухоли) Клетки-продуценты: мон/мф, НК, ДК, НФ, клетки эндотелия, кератиноциты, миоциты, остеокласты Системное действие (средние концентрации): • ЦНС (лихорадка) ü печень (синтез острофазовых белков) ü Резорбция костной и хрящевой тканей ü Сосуды (повышение проницаемости, экспресссии молекул адгезии, прилипание лейкоцитов, активация системы свертывания крови, тромбозы) ü Жировая ткань (активация липаз, распад адипоцитов, кахексия) ü медиатор септического шока (высокие концентрации)

ФНО-α: локальное воспаление (низкие концентрации) • Расширение сосудов, гиперемия, отек • Увеличение экспрессии молекул адгезии на эндотелии • Миграция НФ, моноцитов из крови в ткани • Активация фагоцитоза • Генерация активных форм кислорода и NO – радикалов МФ • Усиление синтеза простагландинов • Активация Т-, В-лф, NK

Роль ФНО в патологии (↑↑↑) • Септический шок • Кахексия • Хронический воспалительный процесс: рассеянный склероз ревматоидный артрит сахарный диабет 2 типа атеросклероз и инфаркт миокарда ВИЧ-инфекция гепатит С и алкогольный гепатит • Старение

ФНО и опухоль • Ингибирующий эффект (ФНО ↑↑↑): прямая цитотоксичность разрушение сосудов стимуляция врожденного иммунитета синергизм с противоопухолевыми препаратами при регионарном введении • Стимулирующий эффект (малые дозы ФНО): аутокринный фактор роста опухоли ингибиция апоптоза опухолевых клеток васкуляризация опухоли метастазирование

Интерфероны – 2 типа (1 тип - ИФН-α, ИФН-β; 2 типа - ИФН-γ) Интерфероны 1 типа (ИФН-α, ИФН-β) – оказывают противовирусные (ингибируют репликацию вирусов) и противоопухолевые эффекты (ингибируют пролиферацию клеток, усиливают цитотоксическое действие NK-клеток) Клетки-продуценты: лимфоидные, дендритные клетки Интерфероны 2 типа - ИФН-γ ( «иммунный ИФН» ) ü Стимулирует активность Т-, В-лф, мон/мф, НК ü Стимулирует дифференцировку Тхо в Тх1 ü Регулирует апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных клеток Клетки-продуценты: Тлф, НК

Цитокинзависимая иммунопатология Дефицит выработки цитокинов (недоношенные дети)

Цитокинзависимая иммунопатология Снижение активности цитокинов (под действием ингибиторов рецепторов цитокинов, аутоантител к цитокинам и др. ): СКВ, онкологические заболевания. Карцинома плоскоклеточная

Цитокинзависимая иммунопатология Избыточность выработки цитокинов (РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз) сепсис

Цитокинзависимая иммунопатология Дефект рецепторов цитокинов комбинированный иммунодефицит –ТКИН) (тяжелый

Цитокинзависимая иммунопатология • Дисбаланс Th 1/Th 2 (лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни) дерматомиозит

Диагностика нарушений в системе цитокинов 1. Биоанализ 2. Количественное определение цитокинов с помощью МКА (ИФА, проточная цитометрия) 3. ПЦР

Литература: 1. Хаитов Р. М. Иммунология: учеб. для студентов мед Вузов. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 311 с. 2. Хаитов Р. М. Иммунология. Норма и патология: учеб. для студентов мед Вузов и ун-тов. - М. : Медицина, 2010. - 750 с. 3. Иммунология: учебник / А. А. Ярилин. - М. : ГЕОТАР -Медиа, 2010. - 752 с. 4. Ковальчук Л. В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунололгии: учебник. – М. : ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 640 с. 5. Кетлинский С. А. , Симбирцев А. С. Цитокины. – СПб: ООО «Издательство Фолиант» , 2008. – 552 с.