Цитогенетика человека Хромосомные мутации и механизмы их образования

Цитогенетика человека: Хромосомные мутации и механизмы их образования 1

Структурные перестройки хромосом (хромосомные мутации) — нарушения кариотипа, сопровождающиеся (или не сопровождающиеся) дисбалансом генетического материала в пределах одной или нескольких хромосом (внутрихромосомные и межхромосомные перестройки, соответственно). 2

Межхромосомные перестройки К межхромосомным перестройкам относятся транслокации (t) — перемещения генетического материала между хромосомами. Типы транслокаций: Реципрокные транслокации Нереципрокные транслокации Робертсоновские транслокации Инсерции 3

Межхромосомные перестройки: Реципрокные транслокации (rcp) — взаимный обмен, т. е. обмен фрагментами между двумя (реже — тремя или более) негомологичными хромосомами — не сопровождаются изменением числа хромосом и дисбалансом генетического материала 4

Межхромосомные перестройки: Нереципрокные транслокации — обмен хромосомными фрагментами, обычно приводящие к несбалансированному кариотипу Инсерции (ins) — перемещение фрагмента одной хромосомы внутрь другой. 5

Межхромосомные перестройки: Робертсоновские транслокации (rob), или центрические слияния хромосом — воссоединение плеч двух акроцетрических хромосом в околоцентромерных районах. При этом число хромосом в кариотипе уменьшается на одну, так как обычно одна из центромер и короткие плечи двух акроцентриков с локализованными в них ядрышкообразующими районами утрачиваются. 6

Внутрихромосомные перестройки: представлены несколькими типами: Пробелы (g) (ахроматические, то есть неокрашенные области) и разрывы — могут быть хроматидными и хромосомными. Делеции (del) — утрата части хромосомы (концевые и интерстициальные) Дупликации (dup) — удвоение части хромосомы. Инверсии (inv) — переворот фрагмента хромосомы на 1800 : - парацентрические – фрагмент не содержит область центромеры - перицентрическая – фрагмент затрагивает область центромеры 7

Внутрихромосомные перестройки: Изохромосома (i) — метацентрическая (моно- или дицентричекая, idic) хромосома с генетически идентичными плечами (то есть удвоенными только длинными или только короткими). Кольцевые хромосомы (r) представляют собой одиночные (реже — двойные) замкнутые кольца с одной или двумя центромерами (моно- или дицентрические, соответственно). 8

Внутрихромосомные перестройки Хромосомные фрагменты (fr) и маркерные хромосомы (mar) –сверхчисленные производные хромосом: мелкие ацентрические (ace) (т. е. не содержашие центромеру) или содержащие 1– 2 центромеры. Маркерные хромосомы могут быть результатом как внутри-, так и межхромосомных перестроек. 9

Хромосомные мутации: Общие положения В подавляющем большинстве случаев хромосомные мутации передаются потомству одним из родителей, в кариотипе которого присутствует сбалансированная хромосомная перестройка. Наличие в кариотипе родителей сбалансированных хромосомных перестроек неминуемо сопряжено с нарушениями сегрегации соответствующих хромосом в мейозе, следствием чего является закономерное возникновение генетически несбалансированных гамет и, соответственно, эмбрионов с делециями и дупликациями соответствующих сегментов (частичными моно- и трисомиями). Частота возникновения генетически неполноценных гамет зависит от типа хромосомных перестроек, пола носителя и некоторых других факторов. Значительно реже конституциональные структурные аберрации возникают de novo в гаметогенезе, либо в раннем эмбриогенезе. В последнем случае они могут быть представлены в клетках зародыша мозаичной формой. 10

Механизмы возникновения хромосомных мутаций Основным механизмом возникновения структурной перестройки любого типа является наличие разрывов (в одной или нескольких хромосомах) с последующим воссоединением образовавшихся фрагментов. Разрывы могут возникать в интерфазном ядре как до, так и после репликации ДНК. В результате разрыва, возникшего в фазе G 1, поврежденными оказываются обе хроматиды метафазной хромосомы. В итоге (после репликации) - хромосомный, или изохроматидный разрыв. В результате разрыва, возникшего в фазе S или после репликации поврежденной оказывается только одна хроматида. В итоге - хроматидный разрыв. 11

Механизмы возникновения хромосомных мутаций Единичный хромосомный разрыв, не затрагивающий центромеры, приводит к появлению делетированной хромосомы и фрагмента, который, будучи ацентрическим (лишенным центромеры), обычно утрачивается в следующем делении клетки. При наличии двух точек разрыва происходит либо восстановление (репарация) целостности хромосомы, либо образование различных типов перестроек - внутрихромосомных (если разрывы локализованы в одной хромосоме) и межхромосомных (при наличии разрывов в разных, гомологичных и негомологичных хромосомах). 12

Делеция— утрата участка хромосомы при воссоединении точек разрыва, локализованных в одной хромосоме. Для образования концевой или терминальной делеции (утраты дистального участка хромосомы) достаточно одного разрыва. При образовании интерстициальной делеции (утраты внутреннего сегмента) необходимо наличие двух точек разрыва. Образование интерстициальной делеции del(5)(q 14~q 23). 13

46, XY, 9 phpat, der(10)de novo Кариотип в цитотрофобласте хориона 47, XY, +7, der(10), 9 ph 14

Del(5 p) - Синдром "крика кошки" CRI-DU-CHAT SYNDROME Two infants with cri-du-chat syndrome. Note a round face with full cheeks, hypertelorism, epicanthal folds, and apparently low-set ears. Cri-du-chat syndrome in an older child and a teenager showing a long and narrow face. 15

Синдром, учитывая основной его признак - крик кошки, связанный с изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или необычная складчитость слизистой, уменьшение надгортанника), стали называть синдромом “кошачьего крика” или по цитогенетической картине – “ 5 р-”. По данным многих авторов данный синдром встречается с частотой 1 на 45000 рождений. Цитогенетические исследования показывают выраженный полиморфизм: от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы 5. Потери всего короткого плеча или небольшого его фрагмента встречаются редко. Показано, что клиническая картина синдрома связана лишь с небольшим участком короткого плеча хромосомы 5 (5 р15. 1 -р15. 2). В основном, этот синдром связан с типичными делециями у больного, реже при клинике этого синдрома встречаютя кольцевые хромосомы – 5(r), изредка отмечается мозаицизм и потеря хромосомного материала в клетках больного как результат родительской транслокации. Корреляция частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей не выявлена. Девочки встречаются несколько чаще мальчиков. Продолжительность жизни больных точно не установлена. В большинстве случаев смерть наступает от присоединившейся инфекции, пневмонии и дыхательной недостаточности. Дети рождаются с несколько сниженной массой тела - 2500 г. Характерными признаками являются: специфический плач, отставание умственного и физического развития, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие и гипотония мышц. У трети больных обнаруживают атрофию зрительного нерва. Такие диагностические признаки, как луннообразной формы лицо, “кошачий крик”, мышечная гипотония с возрастом постепенно исчезают, а, напротив, микроцефалия, косоглазие, отставание умственного и физического развития прогрессируют. Из пороков внутренних органов чаще всего встречаются пороки сердца (дефекты перегородок, незаращение баталлова протока). В отдельных случаях при аутопсии обнаруживают микроцефалию, аринэнцефалию, микрогирию больших полушарий, гипоплазию мозжечка, внутреннюю гидроцефалию. Непостоянны пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Генетический прогноз в семье зависит от цитогенетических данных у родителей, при сбалансированных транслокациях с участием хромосомы 5 он высок. 16

Критический регион 5 р15. 1 -р15. 2 (1970 -80 е гг. ) 17

WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME A patient with Wolf-Hirschhorn syndrome at different ages showing characteristic facial features consisting of prominent glabella, hypertelorism, beaked nose, and frontal bossing, collectively described as “Greek warrior helmet” facies. 18 18

Случаи делеции длинного плеча хромосомы 4 встречаются довольно редко. Цитогенетически случаи делеции 4 q разделяются на две группы: дистальные и интерстициальные. У большинства детей потеряна дистальная (или терминальная) часть длинного плеча хромосомы 4 (q 3 -->qter). Для больных с такими делециями характерна легкая пренатальная гипоплазия и умственная отсталость, которая у большинства детей выражена нерезко. При осмотре больных обнаруживают следующие фенотипические признаки: расщелина губы и неба (такая большая расщелина встречается только при этом синдроме), нос с широким переносьем и вздернутыми ноздрями, микроретрогнатия, гипоплазия языка, патология пальцев кистей (олигодактилия, клинодактилия пятого пальца). Обнаружены пороки сердца и почек (удвоение лоханок и мочеточников). При делеции терминального участка длинного плеча хромосомы 4 (q 33 ->qter) создается впечатление о более легкой клинической картине. Однако такие основные признаки, как расщелина неба, дефекты пальцев кистей, пороки сердца отмечены у детей. Высказывается предположение о том, что потеря хромосомного материала участка 4 q 33 -->q 34 является критическим для 4 q-. Сравнительное постоянство клинических характеристик в случаях дистальной моносомии 4 q- свидетельствует о наличие синдрома, связанного с такой делецией. 19

20

Микроделеции - Микроделеционные синдромы – комплексные нарушения развития, связанные с небольшими хромосомными делециями, затрагивающими один или несколько генов. - В большинстве случаев микроделеции нельзя выявить с помощью традиционной цитогенетики. делеция 22 q 11 - Для диагностики микроделеций можно использовать FISH на метафазных и интерфазных ядрах клеток. 21

Синдромы Ди. Джорджи и вело-кардио-фациальный (del 22 q 11. 2) Основные клинические проявления: • врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло, стеноз легочной артерии и. т. п. ) • некоторая задержка умственного развития, • расщелина или аномалии неба и лицевые аномалии, • гипокальциемия, • отсутствие или гипоплазия тимуса. Частота микроделеции 1 на 4 тыс. живых новорожденных в популяции. 22

Микроделеция 22 q 11 (синдром Ди Джорджи) 95% пациентов с синдромом Ди Джорджи несут делецию в регионе 22 q 11, содержащем гены N 25 and TUPLE 1. Делеция выявляется по отсутствию сигнала Spectrum. Orange ДНК-зонда LSI TUPLE 1 В дополнение к основному ДНК-зонду в большинстве коммерчески доступных наборов присутствует второй, контрольный зонд, меченый другим флуорохромом. 23

Синдромы микроперестроек: Синдромы Прадера–Вилли или Ангельмана в зависимости от родительского происхождения микроделеции в импринтированном районе 15 q 11 -q 13; Синдром Видемана–Беквита (дупликация сегмента 11 р15); Лангера–Гидиона (микроделеция 8 q 24. 11 q 24. 13); Ретинобластома (микроделеция 13 q 14); Миллера–Диккера (микроделеция 17 р13. 3); Синдром Вильямса (лицо «эльфа» ), (микроделеции 7 q 11 и реже — 11 q 13 -q 14 и 22 q-); Синдром Ди. Джорджи (микроделеция 22 q 11). 24

Концевые делеции del(Xp 11) Делеция 3 q del(Xq 22) Фирма "Abbot" 25

Субтеломерные ДНК-зонды FISH позволяет выявлять очень небольшие делеции субтеломерных участков хромосом GTG FISH 26

Делеция длинного плеча Х-хромосомы 46, XY WCP X, WCP Y 46, X, del(X)(q 11. 1) Шилова Н. В. , 2007 27

Инверсии - воссоединение двух точек разрыва в одной хромосоме с разворотом «вырезанного» участка на 180 10 der(10 ) 46, XY, inv(10)(p 11 q 21) парацентрическая инверсия inv(7)(q 31 q 33) перицентрическая инверсия inv(7)(p 12 q 21) 28

Инсерции Для образования (встраивание между точками разрыва участка другой хромосомы) необходимо наличие трех разрывов — один разрыв на хромосоме «реципиенте» и два других — для образования участка «донора» . Инсерция может осложняться инверсией «донорского» участка Образование инсерции der(16) вследствие межхромосомной перестройки. Хромосома-"реципиент" - прямая инсерция dir ins(16; 14)(q 22; q 21 q 23). Второй продукт перестройки (хромосома-"донор") – del(14)(q 21 q 23). 29

Дупликации Воссоединение точек разрыва сопровождается удвоением какого-либо участка хромосомы. Если удвоенные участки располагаются последовательно, то такая дупликация называется тандемной, если с разворотом на 180 — инвертированной. тандемная дупликация инвертированная дупликация dup(17)(q 21 q 23) 30 dup(17)(q 23 q 21)

Шилова Н. В. , 2007 46, XX, add(8)(p 23) ? 46, XX, t(8; ? )(p 23; ? ) 31

wcp 8 tel 8 p Spectrum. Green tel 8 q Spectrum. Orange “Аномалии” эухроматина без фенотипического эффекта (Gardner and Sutherland , 2004) 46, XX, dup(8)(p 23) Шилова Н. В. , 2007 Хром. 8 del p 23. 1/2 pter dup p 23. 1 p 23. 3 вариант* p 23. 1 * Дополнительный сегмент вследствие амплификации псевдогенов в генном кластере 32

Если утрачиваются оба теломерных участка одной хромосомы, то воссоединение открытых концов сопровождается образованием кольца. Судьба кольцевой хромосомы может быть различна. а) При нормальной репликации образуется 2 моноцентрических кольца (r) б) При одном обмене (или нечетном числе обменов) между сестринскими хроматидами – большое дицентрическое (dicr) кольцо, в) При двух обменах (или их четном числе) – 2 "сцепленных" моноцентрических кольца. Моноцентрические хромосомы сегрегируют в дочерние клетки без затруднений. Дицентрические и сцепленные моноцентрические кольца в анафазе обычно разрушаются и либо утрачиваются, либо видоизменяются в зависимости от вариантов воссоединения новых точек разрыва и репликации в следующем клеточном цикле. 33

Кольцевые хромосомы r(X) Х r(X)i r(X)a 34

Если разрывы затрагивают разные хромосомы, то обмен фрагментами возможен двояким образом: В случае сохранения центромеры в каждой из перестроенных хромосом, их сегрегация в анафазе происходит без каких-либо затруднений 35

Транслокации Аутосомные транслокации (пренатальная диагностика) 4 20 16 н. б. 46, XY, t(4; 20)(q 26~27; p 11. 2~12)de novo 47, XX, +der(15)mat Кариотип матери 46, ХХ, t(3; 15)(q 21; q 12) 11 н. б. 45, XX, der(7; 13) de novo 22 н. б. 36

45, Х мальчик с ихтиозом и прогрессирующей гидроцефалией mos 45, add(X)(p 22). ish der(X)(p 22)(SRY+, DYZ 1+, DXZ 1+, DYZ 3 -) [41]/45, X [9] DYZ 1+ SRY-37

Гоносомы и X-Y гомологичные гены PAR 1 имеет размер 2600 т. п. н. и содержит по крайней мере 29 генов, не подверженных инактивации. Высокая степень идентичности последовательностей (более 99%) и высокая частота рекомбинаций. 38

Транслокации Xp 22. 3/Yp 11. 3 PAR 1 SRY PRKX Y SRY+ SRY- der. Y del. Yp XY-инверсия пола X der. X XХ-инверсия пола 39

Уточнение структуры перестроенной Ххромосомы - кариотип 46, Xder(X) 40

Транслокации Х; Y t(X; Y)(p 22. 3; p 11) t(X; Y)(p 22; q 11) у пациента с дисгенезией гонад. у пациентки с синдромом ШТ. FISH c ДНК-зондами DXZ 1 и цельнохромосомной Y DYZ 1 и DXZ 1 41

Фенотип пробанда: возраст 4 года, задержка пробанда физического и психомоторного развития, низкий рост, короткая шея, микроцефалия, низкая линия роста волос, широкий лоб, гипертелоризм, птоз, короткий фильтр, рот «карпа» , кариес, микрогнатия, диспластичные уши, брахидактилия, левосторонний сколиоз. Наружные и внутренние гениталии в норме. Кариотип: 45, X, t(Y; 18)(p 11. 1; p 11. 1) SRY+ AMG/AMGL+ ZFY/ZFX + AZF + s. Y 1192 - (Yq 11. 23) Кариотипы родителей - N 42

WCP 18 DXZ 1, DYZ 3, D 18 Z 1 (инвертированная DAPI) WCP Y 43

WCP X, WCP Y SRY 45, X, psu dic(18; Y)t(X; Y; 18)(p? ; q 12; p 11. 1)de novo 44

2. В случае локализации точек разрыва в р- или q-плечах разных хромосом образуется ацентрический фрагмент и дицентрическая хромосома. Ацентрический фрагмент утрачивается, а судьба дицентрика определяется особенностями поведения в анафазе. der (X) (pter→q 22: : q 22→pter) der(Х) (qter→q 10: : q 22→qter) dic der (Y) 45

Фенотип пробанда: Возраст 15 лет, ложный мужской гермафродитизм, гипоспадия, монорхизм Кариотип: mos 45, X[23]/46, XY[17] Делеция AZFc-локуса (s. Y 1192 – s. Y 1125) (Yq 11. 23) DXZ 1, DYZ 1 wcp. Y mos 45, X/ 46, X, psuidic(Y)(p 11. 1) DXZ 1, DYZ 3 46

Изохромосомы: 2 механизма образования Первый механизм — удвоение плеча хромосомы (длинного или короткого) вследствие аномального (поперечного) разделения центромеры. Второй механизм – удвоение плеча после образования изохроматидного разрыва в прицентромерном районе. Если разрыв происходит в плече около центромеры - возникают 2 фрагмента (ацентрический и центрический). В последнем случае образуется изодицентрик. Большинство изохромосом оказываются дицентрическими, однако функции кинетохора выполняет лишь одна центромера, тогда как вторая оказывается 47 репрессированной.

В определенном смысле изохромосома представляет собой гигантскую инвертированную дупликацию размером с целое плечо и делецию другого плеча. Возникающие вследствие этих внутрихромосомных перестроек изохромосомы являются истинными, так как оба плеча генетически идентичны. Именно эти способы образования изохромосомы считается наиболее распространенным. 48

В случае межхромосомной перестройки, то есть обмена между идентичными плечами гомологичных хромосом в центромерном районе (или разрыва в центромерах двух гомологичных хромосом с воссоединением двух одинаковых плеч по типу центрического слияния) возникает хромосома, которая морфологически не отличается от изохромосомы, однако ее плечи не являются генетически идентичными. 49

Some of the mechanisms proposed for isochromosome formation. *Because recombination occurs during normal meiotic cell division, the arms of an isochromosome formed during meiosis would be identical only for markers close to the centromere. 50

Образование изохромосом может быть результатом митотической рекомбинации, но чаще происходит в гаметогенезе и затрагивает Х -хромосому. Если аберрантная Х-хромосома имеет отцовское происхождение, то единственным механизмом ее возникновения может быть слияние генетически идентичных сестринских хроматид. Если изохромосома Х имеет материнское происхождение, то в ее формировании могут принимать участие как одна, так и две Ххромосомы. В первом случае механизм образования изохромосомы сходен с таковым в сперматогенезе, во втором случае нельзя исключить транслокацию или хроматидный обмен между гомологичными хромосомами. Сложности в определении механизма образования аберрации представляют и аутосомные изохромосомы. Установить природу аберрации (изохромосома или межхромосомный обмен) принципиально возможно молекулярными методами с использованием высокополиморфных маркеров. Истинная изохромосома будет гомозиготна по всем локусам обоих плеч, тогда как гетерозиготность будет свидетельствовать о вовлечении двух хромосом в образование изохромосомы. 51

i(Xq) idic (X) (pter→q 22: : q 22→pter) idic(Xq) idic(Yq) (Yqter→Yp 11. 1: : Yp 11. 3→qter) DYZ 3 idic(Yp) 46, X, itric(Y)(q 11. 1) 52

Fish-диагностика сверхчисленных метацентрических маркерных хромосом 53

47, ХХ, i(7 p), i(7 q) (замершая беременность) 7 i(7 q) i(7 p) 54

Робертсоновские транслокации Разрывы в центромерных районах, сопровождающиеся обменами между целыми плечами разных хромосом или приводящие к разъединению двуплечей хромосомы на две акроцентрические — достаточно редкие события. Значительно чаще обмены в районе центромеры затрагивают акроцентрические хромосомы и приводят к их центрическому слиянию — Робертсоновской транслокации, названной так по имени автора У. Робертсона, впервые описавшего этот вид хромосомных перестроек у некоторых видов прямокрылых в 1916 году. Возникшая вследствие слияния двух акроцентриков метацентрическая или субметацентрическая хромосома обычно имеет одну центромеру, реже — две. В последнем случае одна из центромер может быть неактивна. 55

Центрическое слияние (образование Робертсоновской транслокации) 56

Короткие плечи акроцентриков могут сливаться с образованием моно- или дицентрической маркерной хромосомы. Иногда утрачивается лишь одно короткое плечо, а второе представлено отдельной мелкой маркерной хромосомой. Оба коротких плеча в виде маркерной хромосомы сохраняются реже. Чаще короткие плечи обоих акроцентриков теряются, поэтому число хромосом у гетерозиготного носителя робертсоновской транслокации становится на единицу меньше. При этом, однако, учитывая положение точек разрывов в околоцентромерных районах обеих хромосом, реальной утраты генетического материала не происходит. 57

Частота гетерозиготных носителей центрических слияний разных акроцентрических хромосом [Шеффер, 1983; цит. по Фогель, Мотульски, 1989]. хромосомы 13 13 14 15 21 22 Всего 101 8 10 6 125 8 45 3 56 17 3 20 17 17 29 218 14 15 21 22 Всего 101 16 72 45, XX, t(14; 15) 45, XX, t(13; 14) 45, XX, t(14; 21) 46, XX, t(13; 13)+13 46, XX, t(21; 21)+21 58

Установление происхождения маркерной хромосомы у плода idup(15 p) QFH Ag. NOR 59

Идентификация маркерных хромосом FISH с локус-специфичным ДНКзондом der(15) der(7&X) На препаратах с нормальным кариотипом der(7&X) На препарате 47, ХХ, +mar Обратная FISH с микродиссекционными ДНК-библиотеками маркерных 60 хромосом

Наследование маркерной хромосомы ! ! 6/7 н. 20 н. der(14 or 22) Мать пробанда (47, XX, +mar/46, ХХ) Пробанд (47, XX, +mar) der(13 or 21) Плод ( 47, XY, +mar) r. DNA 61 21/13

t(15; Y)(q 12; q 12) Маркерные хромосомы Частота маркерных хромосом (%) ПД 0, 077 -0, 15 новорожденн 0, 043 ые взрослые 0, 24 С нарушением репродукции Умственная отсталость 0, 171 Наиболее частые mar i(18)(p 10) 25% i(9)(p 10) 6% i(12)(p 10) 11% Invdup(22)(q 7% 11) Бисателлитные ~ 50% 0, 431 62

Алгоритм идентификации сверхчисленных маркерных хромосом. Сверхчисленная маркерная хромосома Ag-ЯОР окраска Ag--ЯОР Ag+-ЯОР FISH c r. DNA+ FISH с ДНК-зондами, специфичными к центромерным районам хромосом групп D и. G r. DNAFISH с ДНК-зондами, специфичными к центромерным районам всех хромосом набора cen+ cenmar <17 p FISH с локусспецифичными прицентромерными ДНКзондами mar >17 p Многоцветная FISH с районспецифичными ДНКзондами (МСВ) Тестирование сегментной ОРД • Микродиссекция и “обратная” FISH • Cравнительная геномная гибридизация (CGH) • Моногцветная гибридизация с хромосомспецифичными ДНКзондами (M-FISH) 63

Фенотип пробанда: Возраст 6 месяцев, задержка моторного развития, акроцефалия, уплощенные надбровья и глазницы, гипоплазия средней трети лица, узкое и высокое твердое небо, широкая плоская грудная клетка, воронкообразная ее деформация, укорочение плечей и бедер, брахидактилия. Каритип: 47, XY, +mar Кариотипы родителей - N Ag-окраска 64

LSI 21 WCP 12 47, XY, +der(12)t(12; ? )(p? 11; p 11. 1) de novo Инвертированная DAPI 65

Дицентрические хромосомы и кольца с двумя функциональными центромерами обычно нарушают деления клетки. Подавляющее большинство хроматидных разрывов и обменов, возникающих после репликации ДНК, также элиминируются в следующем митозе. Некоторые аберрантные хромосомы принимают участие в образовании специфических структур — микроядер. Микроядерный тест, а также учет мостов и фрагментов в анафазе и хромосомных и хроматидных разрывов и фрагментов в метафазе широко используется при оценке влияния мутагенных факторов на соматические клетки. 66

Более стабильными являются внутри- и межхромосомные перестройки с сохранением функций одной центромеры. Именно такие хромосомные аберрации совместимы с развитием и живорождением и сравнительно часто регистрируются при пренатальном и постнатальном кариотипировании. Точки разрыва могут быть локализованы практически в любом участке любой хромосомы, однако, частота их возникновения в разных сегментах варьирует. Кроме того, типы перестроек для отдельных хромосом проявляют определенную специфику. 67

Высокоспецифичной реципрокной транслокацией является Филадельфийская хромосома (аббревиатура Ph или Ph 1) — продукт транслокации хромосом 9 и 22 — der(22)t(9; 22)(q 34; q 11), которая закономерно возникает при хроническом миелолейкозе. Среди аберрантных Х-хромосом лидируют изохромосомы по длинному плечу и кольцевые Ххромосомы, которые клинически проявляются синдромом Шерешевского-Тернера. Высокая частота изохромосомы 18 по короткому плечу и кольцевой хромосомы 18, сопровождающиеся очерченной клинической картиной, позволили выделить эти хромосомные перестройки в отдельные синдромы, получившие название по типу хромосомной аберрации — синдром i(18 p) и синдром r(18). 68

Подавляющее большинство других типов перестроек (делеций, дупликаций, инверсий, инсерций и реципрокных транслокаций) характеризуются уникальностью точек разрыва и повторяемостью только в пределах одной родословной. В качестве исключения из этого правила можно привести относительно частые спорадические случаи делеций и дупликаций, которые по характерной симптоматике выделены в отдельные синдромы. 69

Делеционные синдромы: короткого плеча хромосомы 4 (синдром Вольфа–Хиршхорна); короткого плеча хромосомы 5 (синдром «крика кошки» ); короткого плеча хромосомы 9 (синдром Альфи), иногда в форме изохромосомы 9 по длинному плечу; длинного плеча хромосомы 13 (синдром Орбели); короткого и длинного плеч хромосомы 18 (синдромы 18 p- и 18 q-, соответственно); длинного плеча хромосомы 21 (синдром 21 q-); длинного плеча хромосомы 22 (синдром 22 q-). 70

Делеции 13 q-, 21 q- и 22 q- часто приводят к образованию кольцевых хромосом, поэтому их иногда обозначают синдромами кольцевых хромосом 13, 21 и 22. К разряду «синдромальных» относятся и дупликации сегментов некоторых хромосом: короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9 р ); длинного плеча хромосомы 14 (синдром 14 q ). 71

Заключение Хромосомные перестройки представляют собой обширный и гетерогенный класс мутаций. Механизмы возникновения структурных хромосомных перестроек многообразны и полиморфны. Первым этапом их возникновения являются хроматидные разрывы. Если эти повреждения ДНК не репарируются при следующем раунде репликации, возникают хромосомные разрывы, которые посредством рекомбинационного механизма приводят к образованию внутри- или межхромосомных перестроек. 72

Заключение Ошибки рекомбинации более характерны для мейоза, в котором обмены участками ДНК между бивалентами являются обязательными компонентами нормального процесса созревания гамет, в то время как митотический кроссинговер происходит существенно реже. Частота и спектр хромосомных мутаций в значительной степени определяется спецификой затронутых перестройкой сегментов, в частности, локус- и хромосомспецифичностью, а также другими факторами. 73