Циррозы печени Доцент к м н Клименко Алеся

Циррозы печени Доцент, к. м. н. Клименко Алеся Александровна

Лаэннек осматривает больного в присутствии студентов • Рене Лаэннек (1781 -1826) французский врач и анатом, изобретатель стетоскопа и метода аускультации, основоположник клиникоанатомического метода диагностики • он был учеником Жана Николя Корвизара (J. N. Corvisart, 17551821), личного врача Наполеона • первым описал цирроз печени

Цирроз печени • хроническое полиэтиологическое заболевание, характеризующееся некрозом и дистрофией гепатоцитов, разрастанием соединительной ткани (фиброзом) с нарушением ангиоархитектоники печени: ü образованием узлов-регенератов ü сосудистых анастамозов – вне- и внутрипеченочных портокавальных шунтов

Эпидемиология • В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35 -60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100. 000 населения

Этиология цирроза печени • Частые причины: алкогольное поражение печени хронические вирусные гепатиты • Редкие причины: первичный билиарный цирроз печени неалкогольный стеатогепатит хронический аутоиммунный гепатит • Очень редкие причины: метаболические поражения печени (гемохроматоз, болезнь Вильсона – Коновалова, дефицит а 1 -антитрипсина) первичный склерозирующий холангит криптогенный цирроз печени

Этиология гепатита определяет время развития цирроза печени • Алкогольный ЦП формируется в течение 10 -12 лет злоупотребления алкоголем • Вирусные ЦП – через 20 -25 лет от момента инфицирования • Наиболее быстро (за несколько месяцев) формируется ЦП у пациентов с билиарной обструкцией опухолевой этиологии и у новорожденных с атрезией желчных протоков

Выживаемость при циррозе печени в зависимости от этиологии Этиология цирроза Алкоголь Криптогенный Гепатит С Гемохроматоз Аутоиммунный гепатит Гепатит В Первичный билиарный ЦП 5 -летняя выживаемость, % 23 33 38 41 46 48 56

Патогенез ЦП определяется этиологическими особенностями, а также механизмами самопрогрессирования ЦП, общими для всех форм заболевания

Морфогенез цирроза печени Некроз и дистрофия гепатоцитов Обратимый процесс Фиброз печени Цирроз печени Необратимый процесс

Фиброз печени – динамический процесс Фибринолиз (матриксные металлопротеиназы) Фиброгенез (тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ)

Патогенез цирроза печени Повреждение гепатоцитов БАВ, перекиси, протеазы Активация клеток Купфера Активация эндотелия синусоидов NO, перекиси, эндотелин Il-1, TNFα Активация клеток Ито TGFβ 1 PDGF Превращение клеток Ито в миофибробласты и их пролиферация Выработка внеклеточного матрикса в пространстве Диссе ФИБРОЗ Синтез > расщепления экстрацеллюлярного матрикса

Клиническая картина ЦП Синдром печеночной Портальная недостаточности гипертензия Другие проявления Трофические нарушения за счет снижения белковосинтетической функции Нарушения свертывающей системы крови Прогрессирующая желтуха Печеночная энцефалопатия Повышенный риск развития ГЦК Гепаторенальный синдром Повышенная частота пептических язв Предрасположенность к инфекционным осложнениям Спленомегалия Гиперспленизм Варикозное расширение вен пищевода, желудка, прямой кишки с развитием кровотечений Отечно-асцитический синдром

Диагностика (1) • Состояние основных функций печени: синдром цитолиза – Ал. Т, Ас. Т, ЛДГ-5, синдром холестаза – ЩФ, ГГТП, билирубин, геморрагический синдром – коагулограмма, нарушение белково-синтетической функции – общий белок, альбумин • Оценка портальной гипертензии: ЭГДС, ректороманоскопия, УЗДГ • Выявление синдрома гиперспленизма: панцитопения –Тц, Эр, Лц, УЗИ селезенки – увеличена • Наличие асцита: осмотр, УЗИ, исследование асцитической жидкости – цитологический, биохимический, микробиологический анализы • Обнаружение печеночной энцефалопатии – ЭЭГ, психометрические тесты (тест связи чисел), осмотр психиатра, невролога

Диагностика (2) • Золотой стандарт – биопсия с гистологическим исследованием (НО! «ошибки попадания» иглы при пункционной биопсии) • Неинвазивные методы: Ø УЗИ печени, допплерография сосудов печени и селезенки – фиброскан Ø Биохимические маркеры фиброгенеза

Классификация хронических гепатитов/циррозов печени • Этиологическая форма • Морфологическая классификация • По активности процесса – гистологический индекс активности • Степень тяжести печеночной недостаточности по Чайлд-Пью (компенсация, субкомпенсация, декомпенсация) • Стадия фиброза (шкала Metavir)

МКБ Х пересмотра регламентирует клинические формы ЦП • К 70. 3 Алкогольный цирроз печени • К 71. 7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом • К 72. 1 Хроническая печеночная недостаточность • К 74 Фиброз и цирроз печени • К 74. 3 Первичный билиарный цирроз • К 74. 4 Вторичный билиарный цирроз • К 74. 5 Билиарный цирроз неуточненный • К 76. 6 Портальная гипертензия

Морфологическая классификация ЦП • Мелкоузловой ЦП – небольшие одинаковые узлы паренхимы диаметром 3 -5 мм, окруженные неширокими прослойками соединительной ткани. Эти узлы обычно занимают 1 дольку. Характерен для алкогольного ЦП, билиарной обструкции, гемохроматоза… • Крупноузловой ЦП – узлы-регенераты имеют разную величину (до 2 -3 см), могут состоять из нескольких долек печени. Фирозные прослойки между узлами широкие, включают триады портальных трактов, сосуды, желчные ходы, лимфоцитарные инфильтраты. Характерен для вирусного гепатита • Смешанный ЦП (крупно- и мелкоузловой)

Основные критерии индекса гистологической активности ХГ (Desmet V. et al. , 1994) КРИТЕРИИ Перипортальные некрозы с наличием мостовидных некрозов или без них Интралобулярная дегенерация и фокальный некроз Портальное воспаление § § ЦИФРОВОЙ ИНДЕКС 0 -10 0 -4 1 -3 балла – ХГ с минимальной активностью 4 -8 баллов – слабо выраженный ХГ 9 -12 баллов – умерено выраженный ХГ 13 -18 баллов – тяжелый ХГ

Полуколичественные методы оценки фиброза печени: Knodell R. G. (1981) Ishiak (1995) METAVIR (1996) Цифровой индекс Стадия (по шкале METAVIR) F 0 Фиброз отсутствует F 1 Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ F 2 Расширение портальных трактов с единичными септами F 3 Многочисленные порто-центральные септы без цирроза F 4 Цирроз

Неинвазивные методы диагностики фиброза: Ø Эластометрия Ø Фибротесты

Непрямая ультразвуковая эластометрия печени – метод оценки эластичности (плотности в к. Па) органа по скорости пропускания УЗ-волны через печень Аппарат Fibro. Scan французской компании Echo. Sens Клиническая интерпретация данных эластометрии печени

Фибротесты Б/х показатели α 2 -макроглобулин Фибро. Тест Актитест х х Гаптоглобин (отражает стимуляцию клеток печени интерлейкинами) х х Аполипопротеин А 1 (снижается при фиброзе, т. к. нарушается его синтез гепатоцитами) х х ГГТ (признак фиброза, вызванного поражением желчных канальцев) х х Общий билирубин х х (активирует клетки Ито) (проявление печеночноклеточной недостаточности) АЛТ (чувств и специф маркер некроза гепатоцитов) х Преимущества фибротеста перед биопсией: 1. Малоинвазивный метод (нужен только забор крови) 2. При биопсии печени получение фрагмента ткани осуществляется локально 3. Более высокая точность фибротеста – обнаруживает самые незначительные функциональные нарушения в печени 4. Незаменимый метод при наличии противопоказаний к ПБП

Количественная оценка выраженности фиброза печени на основании Fibrotest Результаты теста Fibro. Test у больного с вирусным гепатитом

Адаптированная классификация степени тяжести цирроза по Чайлд-Пью Показатель 1 балл 2 балла 3 балла Энцефалопатия 0 I-II степень III-IV степень Асцит нет Мягкий, легко поддается лечению Напряженный, плохо поддается лечению Сывороточный билирубин, мкмоль/л Менее 34 34 -51 Более 51 Сывороточный альбумин, г/л Более 35 28 -35 Менее 28 МНО 1, 7 -2, 2 Более 2, 2 Класс А – 5 -7 баллов – компенсированный ЦП Класс В – 8 -10 баллов – субкомпенсированный ЦП Класс С – 11 и более баллов – декомпенсированный ЦП

С 2002 года из-за выявленных недостатков классификации по Чайлд-Пью: • эмпирический выбор показателей • субъективизм в оценке • не учитывается функция почек, уровень билирубина, значительно превышающий показатели в таблице была предложена новая шкала – шкала MELD (Model for End-Stage Liver Disease)оценки прогноза больных ЦП и постановки в лист ожидания трансплантации печени

Базируется на 3 показателях: креатинин мг/дл; общий билирубин мг/дл, МНО Шкала от 6 до 40 баллов – отражает статус больного: 8 – амбулаторное лечение, менее 20 – частые госпитализации, 24 -29 – постоянная госпитализация, 30 и более – ОРИТ, требуется трансплантация печени http: //www. mdcalc. com/meld-score-model-for-end-stage-liver-disease-12 -and-older/

Пример формулировки диагноза • Основное заболевание: Алкогольный цирроз печени (ИГА 16 баллов, F 4), декомпенсированный (класс С по Чайлд-Пью), MELD 30 баллов. Портальная гипертензия: ВРВП II степени, асцит, спленомегалия. Хроническая печеночная недостаточность: желтуха, печеночная энцефалопатия, тип С, III стадии. • Осложнения: Кровотечение из ВРВП. Спонтанный бактериальный перитонит. Острая постгеморрагическая анемия, среднетяжелая.

Цели лечения ЦП 1. Приостановить дальнейшее прогрессирование заболевания (этиологическое лечение и антифибротическая терапия) 2. Уменьшение или устранение клинических проявлений осложнений ЦП 3. Повышение качества жизни больных с ЦП (поддержка оптимального нутритивного статуса)

Этиологическое лечение Этиология гепатита/цирроза Этиологическое лечение Вирусная - HBV Ламивудин*+интерферонотерапия* - HCV Рибавирин*+интерферонотерапия* Аутоиммунная ГКС*+цитостатики Алкогольная Абстиненция, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силимарин* Первичный билиарный цирроз УДХК, холестирамин Неалкогольная жировая болезнь печени Снижение массы тела (диета, физ. упражн. , орлистат, сибутрамин). Сенситайзеры инсулина: метформин. * - обладают доказанной антифибротической активностью

Новые направления в противофибротической терапии – регуляция апоптоза звездчатых клеток и применение естественных ингибиторов веществ, стимулирующих апоптоз • HGF-препараты, блокирующие синтез пуриновых оснований с повышением активности ММП, что стимулирует деградацию экстрацеллюлярного матрикса • Препараты для блокирования рецепторов ангиотензина 2 • Силимарин (гепабене)

Нутритивная поддержка • Воздержание от алкоголя • Достаточная белковая диета - белок 1 -1, 5 г/кг, калорийность рациона 40 -50 ккал/кг • Ограничение употребления соли – до 2 г/сут • Обязательное назначение вит. группы В, фолиевой кислоты • Механически и химически щадящая пища • При анорексии – энтеральное зондовое питание или парентеральное (альбумин, гепасол-нео) белковыми препаратами

Причины декомпенсации цирроза печени • Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, язв/эрозий желудка • Инфекции органов грудной полости, мочевыделительного тракта, СБП • Злоупотребление алкоголем, избыточное употребление белка • Применение лекарств (избыточное применение диуретиков, опиоидов, седативных) • Развитие гепатоцеллюлярной карциномы

Осложнения цирроза печени Печеночная энцефалопатия Гепатопульмональный синдром ВРВ, кровотечения Цирроз Портальная гипертензия Гепатоцеллюлярная карцинома Асцит Спонтанный бактериальный перитонит Гепаторенальный синдром

Портальная гипертензия – группа симптомов, обусловленных повышением гидростатического давления в системе воротной вены. ПГ обусловлена нарушениями кровотока различного происхождения и локализации: в капиллярной портальной сети печени, в крупных венах портальной системы, в системе печеночных вен и нижней полой вены

Нормальный кровоток в печени Нижняя полая вена Печеночная вена (давление 4 мм рт. ст. ) Печень Печеночная артерия (давление 100 мм рт. ст. ) Воротная вена (давление 5 -6 мм рт. ст) Селезенка

Патогенез 1) механическое препятствие оттоку крови (надпеченочное – ХСН, тромбоз нижней полой вены, внутрипеченочное алкогольный, вирусные гепатиты…) 2) увеличение объемного кровотока в сосудах портальной системы 3) увеличение сопротивления сосудов воротной и печеночных вен 4) Наличие коллатералей между сосудами системы воротной вены и системным кровотоком - портокавальные анастамозы варикозное расширение вен пищевода, передней брюшной стенки, прямой кишки

Диагностика • Анамнез – хроническое заболевание печени • Осмотр – гепатоспленомегалия, асцит, ВРВ передней брюшной стенки • ЭГДС, УЗДГ печени, селезенки (ВРВП 1 степени менее 3 мм, 3 степени – более 5 мм) • КТ или МРТ брюшной полости

Лечение портальной гипертензии • Консервативное и/или хирургическое • Цель – снижение давления в системе портальной вены, предупреждение кровотечений из ВРВ, развития асцита 1. 2. 3. 4. 5. Профилактика кровотечений из ВРВП за счет снижения системного АД и сердечного выброса – неселективные БАБ – пропранолол 80160 мг или надолол 80 мг (снизить давление в портальной вене до 12 мм рт. ст. !) Уменьшение притока крови путем вазоконстрикции сосудов брюшной полости и внутренних органов – соматостатин и его аналоги (октреотид), вазопрессин и его аналоги (терлипрессин 1 мг в/в струйно, затем каждые 4 часа 2 суток – при кровотечении ), н. БАБ, изосорбида-5 -мононитрат – при непереносимости БАБ Эндоскопическое лигирование ВРВП, склеротерапия Шунтирующие операции или трансплантация печени Гемостатическая терапия – аминокапроновая кислота, викасол, дицинон

Профилактика портальной гастропатии и язвенного поражения желудка, 12 пк • Ингибиторы протонной помпы (омепразол 40 мг в/в с переходом на пероральный 40 мг 1 -2 раза в сутки, рабепразол 20 мг/сут, эзомепразол 40 мг/сут) 4 недели. Затем поддерживающая ½ дозы

Асцит и его осложнения • Это патологическое накопление свободной жидкости в брюшной полости • Неосложненный асцит – асцит, который неинфицирован и не сопровождается развитием гепаторенального синдрома • Осложненный асцит – спонтанный актериальный перитонит, диуретикорезистентный асцит, гипонатриемия разведения и гепаторенальный синдром

Степени асцита • 1 степень – определяется только при УЗИ • 2 степень – асцит вызывает умеренное симметричное растяжение живота • 3 степень – асцит приводит к выраженному растяжению живота (напряженный) Патогенез 1. Задержка натрия и воды некроз ГЦ, цирроз печени и печеночная недостаточность гипоальбуминемия и открытие анастамозов снижение ОПС активация РААС, САС, повышение АДГ повышение реабсорбции Na и воды повышение ОЦК асцит 2. Портальная (синусоидальная) гипертензия

Лечение асцита • Ограничение соли в пище (не более 1 г в сутки) – с учетом содержания соли в инфузионных препаратах!!! • Ограничить прием жидкости до 1 л/сутки • Диуретическая терапия – уменьшить вес на 3 кг в течение 3 дней (диурез +700 -1000 мл в сутки): Антагонист альдостерона – спиронолактон 50 -400 мг/сут – увеличивает натрийурез, снижает калийурез Петлевой диуретик – фуросемид 20 -160 мг/сут • Применение и. АПФ (моноприл) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (лозартан) • Лапарацентез – рефрактерный асцит, асцит 3 степени, неясная причина ухудшения – удаление 4001000 мл за 1 процедуру через катетер с восполнением потерь альбумина

Спонтанный бактериальный перитонит Патогенез • Грамотрицательные бактерии из ЖКТ путем пассажа через кишечную стенку попадают в мезентериальные л/у и колонизируют асцитическую жидкость • Гематогенно из очага инфекции мочевыводящих путей, органов дыхания • Наиболее часто – E. coli, Kl. pneumonia, Streptococcus Клиника – лихорадка, боль в животе, рвот, диарея, парез кишечника, энцефалопатия)+нейтрофилез более 250 в 1 мм 3 асцитической жидкости Лечение: Фторхинолоны (норфлоксацин 400 мг 2 р/д внутрь или ципрофлоксацин 400 мг 2 р/д в/в 7 дней, цефалоспорины III поколения – цефтриаксон 1 г/сут 7 дней, ванкомицин 1 -2 г • Профилактика – ципрофлоксацин, норфлоксацин, рифаксимин

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) обратимый нейропсихический синдром, проявляющийся расстройствами поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие печеночноклеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови

Патогенез ПЭ – 3 кита • Накопление эндогенных нейротоксических субстанций • Дисбаланс нейротрансмиттеров и аминокислот в ЦНС • Изменение чувствительности постсинаптических рецепторов и свойств гематоэнцефалического барьера

Патогенез ПЭ 1. ТОКСИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ (АММИАК, жирные кислоты, фенолы и меркаптан) NH 3, образующийся в толстом кишечнике, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитиновый цикл с образованием мочевины; оставшаяся часть NH 3 преобразуется в глутамин в перивенозных гепатоцитах - способствуют предотвращению попадания токсических веществ в системный кровоток) При ПЭ происходит ↓ скорости метаболизма NH 3 и др. токсинов в печени Действие NH 3 на ЦНС: NH 3 легко проникает через ГЭБ, мембраны нейронов и митохондрий нарушение энергетических процессов в нейронах (вследствие образования глутамина) ↓ скорости окисления глюкозы; осмотический отек

Патогенез ПЭ 2. ТЕОРИЯ ЛОЖНЫХ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ • Метаболизм ароматических аминокислот триптофана) осуществляется в печени (фенилаланина, тирозина, • Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА, преобразующийся в дофамин и норадреналин • ↑ в ЦНС уровня ложных нейротрансмиттеров способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии

Патогенез ПЭ 3. ТЕОРИЯ УСИЛЕННОЙ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ основывается на повышении активности ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса ГАМК, образующегося в кишечнике. ГАМК – основной тормозной нейромедиатр в головном мозге: связывается со специфическими ГАМК-рецепторами на постсинаптической мембране, являющимися частью большого молекулярного комплекса (здесь же имеются места для связывания с бензодиазепинами и барбитуратами). Блокирование одного из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов

Типы печеночной энцефалопатии Тип ПЭ Причина А Ассоциированная с острой печеночной недостаточностью В Ассоциированная с порто-системным шунтированием крови в отсутствии заболевания печени С Ассоциированная с порто-системным шунтированием крови и/или циррозом печени, портальной гипертензией * - соответствует стадиям комы по шкале Glasgow

Стадии печеночной энцефалопатии Стадии ПЭ Психический статус Двигательные нарушения I легкое изменение личности, нарушение сна, снижение внимания, неспособность сосредоточится легкая атаксия и «хлопающий» тремор - астериксис, апраксия II Сонливость, дезориентация, неадекватное поведение Астериксис, дизартрия, рефлексы (сосательный, хоботковый), гипорефлексия, атаксия III Сопор, нечеткая речь, выраженная дезориентация Патологические рефлексы (Гордона), гиперрефлексия, нистагм, гипервентиляция IV Кома Миоклонии, гипервентиляция, децеребральная ригидность, снижение/отсутствие ответа на раздражители

Лечение ПЭ Главные цели лечения при ПЭ ü Устранить провоцирующие факторы ü Снизить поступление аммиака из желудочно-кишечного тракта ü Решить вопрос о необходимости долговременной поддерживающей терапии

Лечение ПЭ в зависимости от стадии § § СТАДИИ 1 -2 ПЭ Ограничение потребления белка (5070 г/сут) Лактулоза в дозе 20 -50 мл 3 р/сут Гепа-мерц 1 -3 пакетика 3 р/сут Антибиотики в подобранных дозах (неомицин 4 г/сут, амоксициллин 2 г/сут, ампициллин 4 г/сут, метронидазол 750 мг/ут, рифаксимин 1200 мг/сут) § § § Стадии 2 -4 ПЭ Ограничение потребления белка (1030 г/сут) Глюкоза 40% 100 -200 мл с 5% аскорбиновой к-той в/в кап Лактулоза в дозе 20 -50 мл 3 р/сут и клизма с 300 мл лактулозы на 1200 мл воды Гепа-мерц (концентрат для инфузий) до 40 г/сут внутривенно (5 г/час) Антибиотики в подобранных дозах Гипотония – мезатон 1% 1 мл п/к Искусственная печень – система «Марс»

Первичный билиарный цирроз печени - хроническое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию длительного холестаза и на поздних стадиях – циррозу печени • Этиология неизвестна • Чаще болеют женщины 40 -60 лет • Патогенез: Ведущее значение играют клеточные реакции по типу трансплантат против хозяина: роль трансплантата – печень больного, а мишень иммунной агрессии - антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков

Клиническая картина • Сначала появляется кожный зуд (на коже – экскориации), а затем – желтуха • На поздних стадиях – вокруг глаз и на разгибательных поверхностях ксантелазмы и ксантомы, гиперпигментация кожи открытых участков тела, гепатомегалия, болезненна при пальпации, спленомегалия • Синдром печеночной недостаточности • Недостаточность жирорастворимых витаминов: Вит А – куриная слепота, Вит К – удлинение протромбинового времени, Вит Е – неврологические расстройства (поражение задних столбов спинного мозга) с арефлексией, потерей проприоцепции и атаксией, Вит Д – у больных со стеатореей вследствие снижения концентрации желчных кислот в 12 п кишке (остеопороз)

Диагностика • Лабораторная диагностика: 3 -4 -х кратное увеличение ЩФ, умеренное повышение Ал. Т и Ас. Т, на поздних стадиях – повышение билирубина, повышение антимитохондриальных антител, наличие М 2 -антигена, ↑ Ig. M • УЗИ – определяют эхогенность печени, признаки портальной гипертензии, коллатерали • ЭГДС – ВРВП и желудка • Биопсия – пролиферация желчных протоков, лимфоидные агрегаты и образование гранулем

Лечение ПБЦП 1. Лечение холестаза: Холестирамин - приводит к уменьшению зуда и снижению концентрации желчных кислот в крови, увеличивает выделение желчных кислот с кишечным содержимым, предотвращая их всасывание 4 мг (смешанным с водой) во время или после еды; суточная доза составляет 12— 16 мг Урсодезоксихолиевая кислота (урсофальк, урсосан) стабилизирует мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, уменьшает содержание гидрофобных (потенциально токсичных) желчных кислот 250 мг - по 1 -2 капс 2 раза в день Плазмаферез (для удаления из крови желчных кислот)