Что такое ФЕЙБА P L Turecek Hematology

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

Что такое ФЕЙБА? P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Производство ФЕЙБА плазма, обедненная криопреципитатом очистка (ионообменная хроматография) активация Вирусная инактивация (двухступенчатая обработка горячим паром при 60°C / 80°C) упаковка контроль качества Конечный продукт P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 ФЕЙБА

Активированный концентрат протромбинового комплекса (а. КПК) ФЕЙБА: Белковый состав ЗИМОГЕНЫ Протромбин Фактор VII Фактор IX Фактор X Протеин C 0. 9 – 1. 4 Е/Е ФЕЙБА КОАГУЛЯЦИОННЫЕ ЭНЗИМЫ Тромбин Фактор VIIa Фактор IXa Фактор Xa P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 0. 0004 – 1. 5 Е/Е ФЕЙБА

Наши результаты исследования и концепция стали получать подтверждение. . . Gallistl S, Cvirn G, Leschnik B, Muntean W Blood Coagulation and Fibrinolysis 13: 653 -655 (2002) Индивидуальная роль факторов II, VII, IX и X в прокоагулянтной активности ФЕЙБА „Наши исследования показали, что генерация тромбина в присутствии ФЕЙБА главным образом зависит от протромбина. “ P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Резюме: ключевые принципы действия ФЕЙБА l ФЕЙБА содержит проферменты белков протромбинового комплекса II, VII, IX, X и протеина С и небольшое количество их активированных форм Фермент-субстратный комплекс Xa и II, выделенный из плазмы в соотношении, аналогичном таковому в ФЕЙБА, достаточен для укорочения времени свертывания и индуцирования генерации тромбина в ф. VIII-дефицитной плазме с высоким титром ингибитора к ф. VIII при достаточном содержании ф. V контроля кровотечения у кроликов с индуцированной гемофилией А Сходный эффект может быть получен с рекомбинантным Xa и протромбиновым комплексом P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Какова функция и значение других компонентов ФЕЙБА? Каков их вклад в эффективность и безопасность ФЕЙБА? (продолжение). XI XII калли креин XIa X IX XIIa IXa VIII/VIIa Заблокирован при ингибиторной гемофилии X Xa V/Va II IIa Проферменты ФЕЙБА (IX/X/VII) повышают концентрацию «субстрата» для XIa и VIIa, и таким образом увеличивают уровень протеаз (IXa и Xa), приводящий к более быстрой генерации тромбина. P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Какова функция и значение других компонентов ФЕЙБА? Каков их вклад в эффективность и безопасность ФЕЙБА? (продолжение). X X P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 IIa ¬ HC II Биохимический «диалог» факторов внешнего и внутреннего пути свертывания объясняет, почему протромбиназозависимый механизм через тромбин, Xa и IXa по принципу обратной связи обеспечивает активность ФЕЙБА

Какова функция и значение других компонентов ФЕЙБА? Каков их вклад в эффективность и безопасность ФЕЙБА? (продолжение). Роль зимогенов протромбинового комплекса: London FS and Walsh PN, Biochemistry 39: 9850 -9858 (2000) Зимоген ф. IX потенциирует активирование ф. X малыми количествами ф. IXa как в присутствии так И ОТСУТСТВИИ ф. VIIIa. Доказательство биохимического «диалога» факторов внешнего и внутреннего пути свертывания: Wildgoose P and Kisiel W, Blood 73(7): 1888 -1895 (1989) ФIXa и ф. Xa активируют ф. VII на фосфолипидных мицеллах независимо от ф. VIII/VIIIa (фосфолипидные мицеллы ~ циркулирующие прокоагулянтные микрочастицы, активированные тромбоциты) Seligson U et al, J. Clin. Invest. 64: 1056 -1065 (1979) ф. VII был активирован в ф. VIII- и ф. V-дефицитной плазме и ф. XIIa и ф. IXa могут напрямую активировать ф. VII содержит все необходимые факторы для обеспечения прокоагулянтных процессов, необходимых P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 для достижения гемостаза ФЕЙБА

Какова функция и значение других компонентов ФЕЙБА? Каков их вклад в эффективность и безопасность ФЕЙБА? (продолжение). XIa ÄМножественные механизмы действия IX Образование протромбиназы Тромбин-зависимая активация по принципу обратной связи IXa VIIIa X VII/VIIa ФЕЙБА ф X/Xa-зависимый механизм ф VII/VIIa-зависимый механизм ф IX/IXa-зависимый механизм P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 X Xa Va XI X (VIII) V ПЛАЗМА II IIa

В ФЕЙБА «Естественный» баланс между факторами протромбинового комплекса необходим, чтобы достичь гемостаз не подвергая при этом пациентов с ингибиторами риску тромбоэмболических осложнений (При условии строгого соблюдения рекомендаций по лечению и дозированию!) Внутренний путь Внешний путь FEIBA IX X Тканевой фактор FEIBA Теназный комплекс IXa тромб. Ca++ VIIIa VIIa FEIBA Ca++ тромб. ТФ VII Протромбиназный комплекс FEIBA V Xa ф. Va тромбоциты Ca++ FEIBA P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 II IIa общий путь Гемостаз

Таким образом ФЕЙБА многокомпонентное терапевтическое средство с активностью, направленной на различные звенья системы свертывания, и имеющее множественные механизмы действия, как уже доказанные, так и предполагаемые ФЕЙБА имеет 30 -летнюю историю клинического применения. За это время накоплен огромный опыт по назначению лечения и дозированию препарата, проанализированы трудности терапии, противопоказания, успехи и неудачи. В заключение, . . . ФЕЙБА является хорошо апробированным препаратом, обладающим очевидным клиническим эффектом, независимо от обсуждения механизмов его действия! P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Фактор VIIa P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Производство рекомбинантного фактора VIIa Культура клеток почек детенышей хомячков (КПХ) Очистка и случайное активирование r. VII ? Трансфекция КПХ для получения одноцепочечного r. VII Удаление культуральной среды (каждые 24 часа) Размножение клеток P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 Ферментация

Производство r. VIIа не является полностью контролируемым процессом! „Очищенный одноцепочечный рекомбинантный ф. VII спонтанно активируется в отсутствие ингибиторов. “ „. . фактор VII самоактивируется in vitro на положительно заряженной поверхности. “ Pedersen AH, Lund-Hansen T, Bisgaard-Frantzen H, Olsen F, Petersen LC – Novo Research Institute, Bagsvaerd, Denmark. Самоактивация человеческого рекомбинантного фактора VII Biochemistry 1989, 28: 9331 -6 P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Описаны два механизма, объясняющих принцип действия изолированного r. VIIa Внешний путь: ТФ-зависимая активация фактора VII ФVIIa-зависимая активация фактора Х Тромбоцитарная активность: Независимая от тканевого фактора активность высоких доз фактора VIIa на эндогенных фосфолипидных поверхностях (моноциты, тромбоциты) Требуются сверх-высокие дозы для достижения гемостатического эффекта после единичного введения r. VIIa. В результате в клинической практике отмечается постоянное наращивание доз. P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

ФЕЙБА и Ново. Сэвен различны по биохимии и клиническому применению P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

ФЕЙБА и Ново. Сэвен: Количество флаконов в день для пациента весом 60 кг: ФЕЙБА 500 Е: 18 Ново. Сэвен 1. 2 мкг: 54 P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Препараты, шунтирующие ингибитор: суточная доза ф. VIIa р. ТФ-время свертывания ф. VIIa (мкг/кг) 1500 1440 мкг 1000 500 8 мкг 0 ф. VIIa ФЕЙБА Необходимо примерно в 200 раз больше активированного ф. VII в день для достижения такого же гемостатического эффекта, P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 как при использовании ФЕЙБА

ФЕЙБА и фактор VIIa Время свертывания человеческой ф. VIII-дефицитной плазмы с ингибитором Время свертывания (с) 10000 ф. VIIa 1000 ФЕЙБА 100 1 10 1000 нг ф. VIIa/мл P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 100000

Активность ф. VII: C (o, n) и ф. VIIa (¡ l) до и после введения , ФЕЙБА (100 Е на кг веса) и r. VIIa (96 мкг на кг веса) у больных гемофилией с аллоантителами (21 БЕ/мл) r. FVIIa (n, l) FEIBA (o, ¡ ) Grossmann et al. , Haemophilia 2001; 7: 589 -591 P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003

Уровень ф. VIIa, необходимый для остановки кровотечения после введения ф. VIIa (50 нмоль/л), в 500 раз выше, чем физиологические уровни ф. VIIa (0. 075 нмоль/л) и на несколько порядков выше требуемых для связывания с тканевым фактором. è Поэтому введенный ф. VIIa действует не только в местах повреждения сосудов, где образуется комплекс ф. VIIa/тканевой фактор. Споры о механизме действия ф. VIIa как лечебного препарата для пациентов с ингибиторами продолжаются до сих пор.

В ФЕЙБА «Естественный» баланс между факторами протромбинового комплекса необходим, чтобы достичь гемостаз не подвергая при этом пациентов с ингибиторами риску тромбоэмболических осложнений (При условии строгого соблюдения рекомендаций по лечению и дозированию!) ф. XIIa ф. XI Внутренний путь ф. VIII ФЕЙБА ф. IX, ф. IXa ФЕЙБА ф. VII, ф. VIIa ФЕЙБА ф. X, ф. Xa ф. XIa ФVIIa ФX ф. IXa Ca++-тр ф. VIIIa ТФ ФVII Внешний путь ФXa ФЕЙБА ф. II ф. Xa ф. II Свертывание крови ф. IIa (тромбин) ф. XIII ФЕЙБА ф. Xa/FII Механизмы обратной связи ФЛ = фосфолипиды ФЕЙБА ф. IIa ф. Va V Общий путь тромбообразования фибриноген ТФ = тканевой фактор P. L. Turecek – Hematology Workshop, June 13, 2003 ф. XIIIa фибрин Фибрин полимер сгусток

Скачать презентацию Что такое ФЕЙБА P L Turecek Hematology

ad00d8b995b5e3f005f44e0bd77afc78.ppt

Количество слайдов: 22