Скачать презентацию Что мы знаем о раке и как используем Скачать презентацию Что мы знаем о раке и как используем

Что такое рак.pptx

  • Количество слайдов: 99

Что мы знаем о раке и как используем эти знания для победы над этой Что мы знаем о раке и как используем эти знания для победы над этой болезнью С. А. Тюляндин Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина Москва 04. 2015 S. Tjulandin Са 1

Ежегодно в мире заболевают злокачественными опухолями 15 млн. человек и 8, 5 млн. больных Ежегодно в мире заболевают злокачественными опухолями 15 млн. человек и 8, 5 млн. больных умирают от этого заболевания В 2025 году эти цифры составят 19, 3 млн. и 11, 4 млн. Основная причина смерти – отдаленные метастазы IACR, 2014 04. 2015 S. Tjulandin Са 2

Рак – это не одна болезнь, а множество заболеваний, возникающие в любой ткани, любом Рак – это не одна болезнь, а множество заболеваний, возникающие в любой ткани, любом органе, в любом возрасте у любого человека. «Император всех недугов, владыка ужаса» S. Mukherjee 04. 2015 S. Tjulandin Са 3

• Химиотерапия – лечение различного рода заболеваний (инфекционных) химически синтезированными веществами; • Теория • Химиотерапия – лечение различного рода заболеваний (инфекционных) химически синтезированными веществами; • Теория «золотой пули» 04. 2015 S. Tjulandin Са 4

• 1942 год – год рождения химиотерапии злокачественных опухолей Gustav Lindskog 04. 2015 • 1942 год – год рождения химиотерапии злокачественных опухолей Gustav Lindskog 04. 2015 S. Tjulandin Са 5

Эффект сарколизина у больного метастатической семиномой яичка 24. 10. 1954 04. 2015 21. 12. Эффект сарколизина у больного метастатической семиномой яичка 24. 10. 1954 04. 2015 21. 12. 1954 Много лет спустя S. Tjulandin Са 6 С разрешения Н. Н. Переводчиковой

В качестве мишени химиотерапии выбрана ДНК опухолевой клетки, процесс ее синтеза, удвоения и репарации В качестве мишени химиотерапии выбрана ДНК опухолевой клетки, процесс ее синтеза, удвоения и репарации Химиотерапия Метастатическая болезнь 04. 2015 S. Tjulandin Са 7

Легочное метастазирование герминогенной опухоли яичка 04. 2015 S. Tjulandin Са 8 Легочное метастазирование герминогенной опухоли яичка 04. 2015 S. Tjulandin Са 8

Лечение резидуальной опухоли До химиотерапии После 6 курса После операции Пациент, 24 года, несеминомная Лечение резидуальной опухоли До химиотерапии После 6 курса После операции Пациент, 24 года, несеминомная герминогенная опухоль левого яичка, метастазы в забрюшинные лимфоузлы: ОФЭ, 4 курса ВЕР 2 курса ЕР, образование уменьшилось, выполнена операция в объеме забрюшинной лимфаденэктомии и нефрэктомии справа 04. 2015 S. Tjulandin Са 9

Продолжительность жизни больных с метастатическими герминогенными опухолями, в зависимости от гистологического варианта 89% 70% Продолжительность жизни больных с метастатическими герминогенными опухолями, в зависимости от гистологического варианта 89% 70% 04. 2015 S. Tjulandin Са 10

Др. Вильям Холстед Johns Hopkins (1898 год) • Метастазирование происходит в строгом порядке через Др. Вильям Холстед Johns Hopkins (1898 год) • Метастазирование происходит в строгом порядке через лимфатические сосуды в лимфатические узлы, что обосновывает en bloc диссекцию, в затем в кровоток; • Региональные лимфоузлы являются барьером на пути опухолевых клеток; • Кровоток не играет значительной роли в процессе диссеминации; • Опухоль автономна от организма • Операбельный рак - местнораспространенный процесс • Объем и техника операции – ключевой фактор успешного лечения 04. 2015 S. Tjulandin Са 11

Бернард Фишер (1968 год) • Метастазирование происходит хаотично • Кровоток уже на ранних стадиях Бернард Фишер (1968 год) • Метастазирование происходит хаотично • Кровоток уже на ранних стадиях становится важным путем метастазирования • Региональные лимфоузлы не являются эффективным барьером для опухолевых клеток • Операбельный рак – системное заболевание • Вариации локальной терапии существенно не влияют на продолжительность жизни • Биологические свойства опухоли, взаимодействие с организмом-хозяином определяют эффективность метастазирования 04. 2015 S. Tjulandin Са 12

В качестве мишени химиотерапии выбрана ДНК опухолевой клетки, процесс ее синтеза, удвоения и репарации В качестве мишени химиотерапии выбрана ДНК опухолевой клетки, процесс ее синтеза, удвоения и репарации Химиотерапия Метастатическая болезнь Адъювантная терапия 04. 2015 Локальный и местнораспространенный процесс Неоадъювантная терапия S. Tjulandin Са Химиолучевая терапия 13

Химиотерапия Опухолевая клетка 04. 2015 S. Tjulandin Са Химиотерапия Опухолевая клетка 04. 2015 S. Tjulandin Са

Химиотерапия 04. 2015 S. Tjulandin Са Химиотерапия 04. 2015 S. Tjulandin Са

Химиотерапия Инактивация глютатионтрансфераза 04. 2015 S. Tjulandin Са Химиотерапия Инактивация глютатионтрансфераза 04. 2015 S. Tjulandin Са

Химиотерапия Репарация ДНК Обезвреживание глютатионтрансфераза 04. 2015 S. Tjulandin Са Химиотерапия Репарация ДНК Обезвреживание глютатионтрансфераза 04. 2015 S. Tjulandin Са

Восприимчивость к Figure 1 пролиферативным сигналам Невосприимчивость к супрессорам пролиферации Устойчивость к старению и Восприимчивость к Figure 1 пролиферативным сигналам Невосприимчивость к супрессорам пролиферации Устойчивость к старению и естественной смерти Активация инвазии и метастазирования Индукция ангиогенеза Репликативное бессмертие Отличительные признаки рака 04. 2015 Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg Cell 2011 144, 646 -674 S. Tjulandin Са 18

Figure 3 Изменение клеточного метаболизма Толерантность к противоопухолевому иммунитету Нестабильность генома Опухольассоциированное воспаление 04. Figure 3 Изменение клеточного метаболизма Толерантность к противоопухолевому иммунитету Нестабильность генома Опухольассоциированное воспаление 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. 02. 013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions S. Tjulandin Са 19

Рак – это болезнь генома 04. 2015 S. Tjulandin Са 20 Рак – это болезнь генома 04. 2015 S. Tjulandin Са 20

Гены, участвующие в канцерогенезе Онкогены Стимулируют пролиферацию газ Супрессоры Ингибируют пролиферацию Гены репарации Восстановление Гены, участвующие в канцерогенезе Онкогены Стимулируют пролиферацию газ Супрессоры Ингибируют пролиферацию Гены репарации Восстановление структуры ДНК 04. 2015 S. Tjulandin Са 21

Tаргетная терапия: определение • Мишень • Препарат, поражающий эту мишень, что реализуется в противоопухолевый Tаргетная терапия: определение • Мишень • Препарат, поражающий эту мишень, что реализуется в противоопухолевый эффект • Методика определения этой мишени (естьнет, много-мало, нормальнаямутированная и т. д. ), которая предсказывает эффект таргетной терапии. 04. 2015 S. Tjulandin Са 22

Аденокарцинома легкого: морфологически и клинически одинакова, генетически и биологически различна NSCLC: adenocarcinoma Аденокарцинома легкого: морфологически и клинически одинакова, генетически и биологически различна NSCLC: adenocarcinoma

EGFR сигнальный путь Р Р Иресса 04. 2015 Пролиферация Ангиогенез Миграция Инвазия S. Tjulandin EGFR сигнальный путь Р Р Иресса 04. 2015 Пролиферация Ангиогенез Миграция Инвазия S. Tjulandin Са 24

До лечения – 5 июля 2007 После 2 месяцев гефитиниба – 18 сентября 2007 До лечения – 5 июля 2007 После 2 месяцев гефитиниба – 18 сентября 2007 04. 2015 S. Tjulandin Са 25

Основные механизмы резистентности к TKI • Обходной (bypass) маневр • Повторная мутация Повторная биопсия Основные механизмы резистентности к TKI • Обходной (bypass) маневр • Повторная мутация Повторная биопсия опухоли при развитии резистентности к ТКИ 04. 2015 S. Tjulandin Са 26 Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 ASCO.

04. 2015 S. Tjulandin Са 27 04. 2015 S. Tjulandin Са 27

Рецептор EGF - мишень противоопухолевой терапии Shc PI 3 -K Grb 2 Sos-1 Ras Рецептор EGF - мишень противоопухолевой терапии Shc PI 3 -K Grb 2 Sos-1 Ras AKT Raf MEKK-1 m. TOR MKK-7 MEK ERK JNK 04. 2015 Апоптоз Ангиогенез Пролиферация S. Tjulandin Са Метастазирование 28

Рецептор EGF - мишень противоопухолевой терапии Shc PI 3 -K Grb 2 Sos-1 Ras Рецептор EGF - мишень противоопухолевой терапии Shc PI 3 -K Grb 2 Sos-1 Ras AKT Raf MEKK-1 m. TOR MKK-7 MEK ERK JNK 04. 2015 S. Tjulandin Са 29

Sos-1 PI 3 -K Grb 2 Shc MEK Ras Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK Sos-1 PI 3 -K Grb 2 Shc MEK Ras Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK AKT 04. 2015 S. Tjulandin Са Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center. 30

Где же мишень? Sos-1 PI 3 -K Grb 2 Shc MEK Ras Raf MEKK-1 Где же мишень? Sos-1 PI 3 -K Grb 2 Shc MEK Ras Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK AKT 04. 2015 S. Tjulandin Са Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center. 31

Основные механизмы резистентности к TKI • Обходной (bypass) маневр • Повторная мутация Повторная биопсия Основные механизмы резистентности к TKI • Обходной (bypass) маневр • Повторная мутация Повторная биопсия опухоли при развитии резистентности к ТКИ 04. 2015 S. Tjulandin Са 32 Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 ASCO.

B-Raf ингибитор вемурафениб 04. 2015 S. Tjulandin Са 33 B-Raf ингибитор вемурафениб 04. 2015 S. Tjulandin Са 33

04. 2015 S. Tjulandin Са 34 04. 2015 S. Tjulandin Са 34

Мишени, для которых существует таргетная терапия • Рецепторы стероидных гормонов: ER+ РМЖ, pак простаты Мишени, для которых существует таргетная терапия • Рецепторы стероидных гормонов: ER+ РМЖ, pак простаты и лимфомы • EGFR: НМРЛ • HER 2: РМЖ и рак желудка • ALK: НМРЛ • CD 20: Лимфомы • bcr/Abl: ХМЛ • c-Kit: ГИСТ • Hedgehog: базальноклеточный рак кожи и медуллобластома • RET: медуллярный рак щитовидной железы • b-RAF: меланома 04. 2015 S. Tjulandin Са 35

Таргетная терапия • Мишени-драйверы обнаружены лишь при отдельных опухолях у отдельных больных (stupid cancer) Таргетная терапия • Мишени-драйверы обнаружены лишь при отдельных опухолях у отдельных больных (stupid cancer) • Таргетирование лишь одной мишени часто сопровождается развитием резистентности • Большинство опухолей – умные (smart cancer) 04. 2015 S. Tjulandin Са 36

04. 2015 S. Tjulandin Са 37 04. 2015 S. Tjulandin Са 37

04. 2015 S. Tjulandin Са 38 04. 2015 S. Tjulandin Са 38

04. 2015 39 04. 2015 39

«Умные» опухоли: Сочетаются с геномных хаосом Трудный анализ и интерпретация многочисленных геномных нарушений «Умные» опухоли: Сочетаются с геномных хаосом Трудный анализ и интерпретация многочисленных геномных нарушений Отсутствие «волшебной пули» Требуется воздействие на многочисленные мишени 04. 2015 S. Tjulandin Са 40

Индивидуализация (персонализация): рассматривает каждого больного как уникальную биологическую систему Уникальный больной Уникальная болезнь Индивидуальное Индивидуализация (персонализация): рассматривает каждого больного как уникальную биологическую систему Уникальный больной Уникальная болезнь Индивидуальное лечение 04. 2015 S. Tjulandin Са 41

BIOLOGICAL SYSTEM COMPLEXITY: BIOINFORMATICS 26, 707 Genes 38, 944 Transcripts 80, 675 Proteins Post-translational BIOLOGICAL SYSTEM COMPLEXITY: BIOINFORMATICS 26, 707 Genes 38, 944 Transcripts 80, 675 Proteins Post-translational modifications Even not estimated Number of canonical pathways – 184, 000. This machinery deals with small molecules And depends on SNPs 1, 252, 204 6, 573, 789 04. 2015 S. Tjulandin Са 42 Courtesy of T. Nikolskaya

04. 2015 S. Tjulandin Са 43 04. 2015 S. Tjulandin Са 43

Больная П. , 70 лет Метастазы колоректального рака в печень и легкие k-RAS –mutant Больная П. , 70 лет Метастазы колоректального рака в печень и легкие k-RAS –mutant Резистентна к стандартной ХТ и бевацизумабу 04. 2015 S. Tjulandin Са 44

Проведенный анализ экспрессии 1636 генов выявил, что наибольшей активностью обладают следующие значимые для выживания Проведенный анализ экспрессии 1636 генов выявил, что наибольшей активностью обладают следующие значимые для выживания опухолевой клетки молекулы сигнальных путей: 1) EGFR - сигнальный путь (активирующая мутация в гене kras) 2) C-Myc 3) Pi 3 K 4) AKT 5) m. TOR 6) Integrin, Fak 7) Wnt, Beta-catenin 04. 2015 S. Tjulandin Са 45

Взаимосвязь различных сигнальных путей Больная П. 04. 2015 S. Tjulandin Са 46 Взаимосвязь различных сигнальных путей Больная П. 04. 2015 S. Tjulandin Са 46

Взаимосвязь различных сигнальных путей Больная П. талидомид селуметиниб МК-226 04. 2015 S. Tjulandin Са Взаимосвязь различных сигнальных путей Больная П. талидомид селуметиниб МК-226 04. 2015 S. Tjulandin Са сорафениб 47

Взаимосвязь различных сигнальных путей Больная П. талидомид PTEN селуметиниб МК-226 сорафениб egr 1 04. Взаимосвязь различных сигнальных путей Больная П. талидомид PTEN селуметиниб МК-226 сорафениб egr 1 04. 2015 S. Tjulandin Са 48

Динамика онкомаркеров Дата РЭА СА 19 -9 21. 03. 12 (начат сорафениб) 3870 55 Динамика онкомаркеров Дата РЭА СА 19 -9 21. 03. 12 (начат сорафениб) 3870 55 27. 03. 12 3621 75 04. 12 3022 97 12. 04. 12 (начат селуметиниб) 2226 84 19. 04. 12 (начат MK-2206) 2397 119 26. 04. 12 (начат талидомид) 1997 102 04. 05. 2012 04. 2015 1956 S. Tjulandin Са 86 49

Терапия будущего Индивидуализация на основании персональных свойств генома Получение образцов опухоли и стромы на Терапия будущего Индивидуализация на основании персональных свойств генома Получение образцов опухоли и стромы на каждом этапе лечения Биоинформатика в реальном времени Объединение баз данных различных институтов для формирования групп больных с похожими генетическими нарушениями И многое другое 04. 2015 S. Tjulandin Са 50

Универсальные механизмы канцерогенеза • Высокая пролиферативная активность (репликация ДНК) • Неоангиогенез • Метаболизм (анаэробный Универсальные механизмы канцерогенеза • Высокая пролиферативная активность (репликация ДНК) • Неоангиогенез • Метаболизм (анаэробный гликолиз) • Противоопухолевый иммунитет 04. 2015 S. Tjulandin Са 51

Только для совета экспертов Targeting immune checkpoints with CTLA-4 and PD-1 blocking antibodies in Только для совета экспертов Targeting immune checkpoints with CTLA-4 and PD-1 blocking antibodies in cancer immunotherapy. TCR - T-cell receptor MHC - major histocompatibility complex 04. 2015 S. Tjulandin Са CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), is a protein receptor that downregulates the immune system 52

04. 2015 S. Tjulandin Са 54 04. 2015 S. Tjulandin Са 54

04. 2015 S. Tjulandin Са 55 04. 2015 S. Tjulandin Са 55

04. 2015 S. Tjulandin Са 56 04. 2015 S. Tjulandin Са 56

Иммунотерапия: эффективность анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PDL-1 • • Меланома Рак почки Рак легкого Рак Иммунотерапия: эффективность анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PDL-1 • • Меланома Рак почки Рак легкого Рак головы и шеи Рак мочевого пузыря Рак желудка Лимфогрануломатоз Рак молочной железы (тройной негативный) 04. 2015 S. Tjulandin Са 57

Sledge G, ASCO Presidential Address, 2011 Oncologist = Clinical cancer biologist and immunologist 04. Sledge G, ASCO Presidential Address, 2011 Oncologist = Clinical cancer biologist and immunologist 04. 2015 S. Tjulandin Са 58

Хирургия Иммунотерапия 04. 2015 Лучевая терапия Химио – и таргетная терапия S. Tjulandin Са Хирургия Иммунотерапия 04. 2015 Лучевая терапия Химио – и таргетная терапия S. Tjulandin Са 59

36 лет 37 лет Эмпирическая онкология 1979 1942 Химиотерапия Молекулярная биология Онкоиммунология 2000 Таргетная 36 лет 37 лет Эмпирическая онкология 1979 1942 Химиотерапия Молекулярная биология Онкоиммунология 2000 Таргетная терапия 2015 Иммунотерапия Персонализированная терапия 04. 2015 S. Tjulandin Са 60

Спасибо: • Alma mater! • Моим учителям, первыми из которых были преподаватели Ярославского мед. Спасибо: • Alma mater! • Моим учителям, первыми из которых были преподаватели Ярославского мед. института! • Моим институтским друзьям! • Моим коллегам и сотрудникам! • Моей семье! Благодарю за внимание! 04. 2015 S. Tjulandin Са 61

04. 2015 S. Tjulandin Са 62 04. 2015 S. Tjulandin Са 62

04. 2015 S. Tjulandin Са 63 04. 2015 S. Tjulandin Са 63

Благодарю за внимание! 04. 2015 S. Tjulandin Са 64 Благодарю за внимание! 04. 2015 S. Tjulandin Са 64

Только для совета экспертов T-cell activation requires co-stimulation • T-cell activation requires two signals: Только для совета экспертов T-cell activation requires co-stimulation • T-cell activation requires two signals: ü T-cell receptor binding to antigen bound to MHC ü Binding of CD 28 (transmits a stimulatory signal) to B 7 molecules (CD 80 and CD 86) CD 80 or CD 86 CD 28 APC + Intracellular vesicle Signal 1 TCR MHC Peptide Naïve or resting T cell 04. 2015 S. Tjulandin Са 65 Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252– 264

• CTLA-4 is expressed exclusively on T cells and negatively regulates the amplitude • CTLA-4 is expressed exclusively on T cells and negatively regulates the amplitude of T-cell activation, thus ensuring immune system regulation APC 1. Naïve or resting T cells express high levels of the co-stimulatory receptor CD 28, but do not express CTLA-4 on the cell surface CD 80 or CD 86 CD 28 + Signal 1 Intracellular vesicle TCR MHC Peptide Naïve or resting T cell 2. After the T-cell receptor is triggered by antigen encounter, CTLA-4 is transported to the cell surface 3. CTLA-4 to cell surface CTLA-4 binds to CD 80 and CD 86, delivering inhibitory signals to the T cell 4. APC + Signal 1 CTLA-4 outcompetes CD 28 in binding CD 80 and CD 86, dampening Tcell activation 04. 2015 − CTLA-4 S. Tjulandin Са 66 Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252– 264 Только для совета экспертов The role of CTLA-4 in T-cell inhibition

Только для совета экспертов Anti-CTLA-4: blocking inhibitory signals + Signal 1 − CTLA-4 B Только для совета экспертов Anti-CTLA-4: blocking inhibitory signals + Signal 1 − CTLA-4 B 7 ligand Tremelimumab (Anti-CTLA-4) Blocking binding of CTLA-4 to B 7 ligands (CD 80 and CD 86) enhances T-cell activation resulting in antitumour activity Tremelimumab is a fully human Ig. G 2 monoclonal antibody with high specificity for CTLA-4; by blocking CTLA-4 binding to its ligands, tremelimumab enhances the activation of effector T-cells and may also effect regulatory T-cells. Targeting both checkpoint pathways provides the potential for additive or synergistic effects, as the mechanisms of activation for PD-1 and CTLA-4 are non-redundant 04. 2015 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 S. Tjulandin Са 67 Tarhini AA. Immunotherapy 2013; 5(3): 215 -29

Только для совета экспертов Rationale for anti-PD-L 1 and anti-CTLA-4 combination • Promotion of Только для совета экспертов Rationale for anti-PD-L 1 and anti-CTLA-4 combination • Promotion of T-cell activity as a result of CTLA-4 inhibition during the priming phase of a T-cell response within lymph nodes 1 04. 2015 • Blockade of PD-1–PD-L 1 interaction during the effector phase of the T-cell response in the peripheral tissues, resulting in preferential activation of T cells with specificity for the tumour 1 S. Tjulandin Са 68 1. Ribas A. N Engl J Med 2012; 366: 2517 -9

04. 2015 S. Tjulandin Са 69 04. 2015 S. Tjulandin Са 69

(+) Activating receptors (−) Inhibitory receptors CTLA-4 CD 28 MEDI 6469 PD-1 OX 40 (+) Activating receptors (−) Inhibitory receptors CTLA-4 CD 28 MEDI 6469 PD-1 OX 40 Cell GITR MEDI 0680 TIM-3 PD-L 1 CD 137 VISTA CD 27 CD 40 04. 2015 Tremelimumab MEDI 4736 LAG-3 S. Tjulandin Са 70 Adapted from Mellman I, et al. Nature 2011; 480(7378): 480 -9 Только для совета экспертов T-cell targets for immunoregulatory antibody therapy

Только для совета экспертов T-cell activation requires co-stimulation • T-cell activation requires two signals: Только для совета экспертов T-cell activation requires co-stimulation • T-cell activation requires two signals: ü T-cell receptor binding to antigen bound to MHC ü Binding of CD 28 (transmits a stimulatory signal) to B 7 molecules (CD 80 and CD 86) CD 80 or CD 86 CD 28 APC + Intracellular vesicle Signal 1 TCR MHC Peptide Naïve or resting T cell 04. 2015 S. Tjulandin Са 71 Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252– 264

• CTLA-4 is expressed exclusively on T cells and negatively regulates the amplitude • CTLA-4 is expressed exclusively on T cells and negatively regulates the amplitude of T-cell activation, thus ensuring immune system regulation APC 1. Naïve or resting T cells express high levels of the co-stimulatory receptor CD 28, but do not express CTLA-4 on the cell surface CD 80 or CD 86 CD 28 + Signal 1 Intracellular vesicle TCR MHC Peptide Naïve or resting T cell 2. After the T-cell receptor is triggered by antigen encounter, CTLA-4 is transported to the cell surface 3. CTLA-4 to cell surface CTLA-4 binds to CD 80 and CD 86, delivering inhibitory signals to the T cell 4. APC + Signal 1 CTLA-4 outcompetes CD 28 in binding CD 80 and CD 86, dampening Tcell activation 04. 2015 − CTLA-4 S. Tjulandin Са 72 Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252– 264 Только для совета экспертов The role of CTLA-4 in T-cell inhibition

Только для совета экспертов Anti-CTLA-4: blocking inhibitory signals + Signal 1 − CTLA-4 B Только для совета экспертов Anti-CTLA-4: blocking inhibitory signals + Signal 1 − CTLA-4 B 7 ligand Tremelimumab (Anti-CTLA-4) Blocking binding of CTLA-4 to B 7 ligands (CD 80 and CD 86) enhances T-cell activation resulting in antitumour activity Tremelimumab is a fully human Ig. G 2 monoclonal antibody with high specificity for CTLA-4; by blocking CTLA-4 binding to its ligands, tremelimumab enhances the activation of effector T-cells and may also effect regulatory T-cells. Targeting both checkpoint pathways provides the potential for additive or synergistic effects, as the mechanisms of activation for PD-1 and CTLA-4 are non-redundant 04. 2015 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 S. Tjulandin Са 73 Tarhini AA. Immunotherapy 2013; 5(3): 215 -29

Только для совета экспертов Targeting immune checkpoints with CTLA-4 and PD-1 blocking antibodies in Только для совета экспертов Targeting immune checkpoints with CTLA-4 and PD-1 blocking antibodies in cancer immunotherapy. TCR - T-cell receptor MHC - major histocompatibility complex 04. 2015 S. Tjulandin Са CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), is a protein receptor that downregulates the immune system 74

Только для совета экспертов Rationale for anti-PD-L 1 and anti-CTLA-4 combination • Promotion of Только для совета экспертов Rationale for anti-PD-L 1 and anti-CTLA-4 combination • Promotion of T-cell activity as a result of CTLA-4 inhibition during the priming phase of a T-cell response within lymph nodes 1 04. 2015 • Blockade of PD-1–PD-L 1 interaction during the effector phase of the T-cell response in the peripheral tissues, resulting in preferential activation of T cells with specificity for the tumour 1 S. Tjulandin Са 75 1. Ribas A. N Engl J Med 2012; 366: 2517 -9

04. 2015 S. Tjulandin Са 76 04. 2015 S. Tjulandin Са 76

04. 2015 S. Tjulandin Са 77 04. 2015 S. Tjulandin Са 77

04. 2015 S. Tjulandin Са 78 04. 2015 S. Tjulandin Са 78

04. 2015 S. Tjulandin Са 79 04. 2015 S. Tjulandin Са 79

04. 2015 S. Tjulandin Са 80 04. 2015 S. Tjulandin Са 80

04. 2015 S. Tjulandin Са 81 04. 2015 S. Tjulandin Са 81

04. 2015 S. Tjulandin Са 82 04. 2015 S. Tjulandin Са 82

04. 2015 S. Tjulandin Са 83 04. 2015 S. Tjulandin Са 83

04. 2015 S. Tjulandin Са 84 04. 2015 S. Tjulandin Са 84

04. 2015 S. Tjulandin Са 85 04. 2015 S. Tjulandin Са 85

04. 2015 S. Tjulandin Са 86 04. 2015 S. Tjulandin Са 86

Системность рака молочной железы подразумевает, что системная адъювантная терапия будет эффективна у всех больных, Системность рака молочной железы подразумевает, что системная адъювантная терапия будет эффективна у всех больных, независимо от размеров первичной опухоли и поражения подмышечных лимфоузлов 04. 2015 S. Tjulandin Са 87

Естественная история развития рака молочной железы Диагноз 1 1013 109 30 делений 1 см Естественная история развития рака молочной железы Диагноз 1 1013 109 30 делений 1 см 3 12 лет James E. Talmadge and Isaiah J. Fidler Cancer Res 2010; 70: 5649 -5669. 04. 2015 1 кг 15 лет Смерть S. Tjulandin Са 88

Естественная история развития рака молочной железы Диагноз 1 см 12 лет 6 лет Сколько Естественная история развития рака молочной железы Диагноз 1 см 12 лет 6 лет Сколько угодно лет James E. Talmadge and Isaiah J. Fidler Cancer Res 2010; 70: 5649 -5669. 04. 2015 S. Tjulandin Са 89

Figure 2 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. Figure 2 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. 02. 013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions S. Tjulandin Са 90

Figure 4 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. Figure 4 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. 02. 013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions S. Tjulandin Са 91

Figure 5 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. Figure 5 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. 02. 013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions S. Tjulandin Са 92

Figure 6 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. Figure 6 04. 2015 Cell 2011 144, 646 -674 DOI: (10. 1016/j. cell. 2011. 02. 013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions S. Tjulandin Са 93

Что такое рак? Рак – это болезнь генома • Наследственные заболевания злокачественными опухолями – Что такое рак? Рак – это болезнь генома • Наследственные заболевания злокачественными опухолями – обнаружение герминальных изменений в геноме • Секвенирование - сделало возможным сравнение генома нормальной и опухолевой клетки – выявление соматических изменений в геноме 04. 2015 S. Tjulandin Са 94

Важнейшие свойства неопластической клетки Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам Отсутствие репликативного старения (“иммортализация”) Самодостаточность в Важнейшие свойства неопластической клетки Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам Отсутствие репликативного старения (“иммортализация”) Самодостаточность в пролиферативных сигналах Ослабление индукции апоптоза Изменения цитоскелета/локомоции (инвазия/метастазирование) Генетическая нестабильность Блокирование клеточной дифференцировки 04. 2015 Стимуляция неоангиогенеза S. Tjulandin Са 95 Hanahan D, Weinberg R. 2011, адаптация Копнина Б. П.

«Умные» опухоли: Сочетаются с геномных хаосом Трудный анализ и интерпретация многочисленных геномных нарушений «Умные» опухоли: Сочетаются с геномных хаосом Трудный анализ и интерпретация многочисленных геномных нарушений Отсутствие «волшебной пули» Требуется воздействие на многочисленные мишени 04. 2015 S. Tjulandin Са 96

Активность сигнальных путей может определять выбор терапии больных с «умными» опухолями. 04. 2015 S. Активность сигнальных путей может определять выбор терапии больных с «умными» опухолями. 04. 2015 S. Tjulandin Са 97

04. 2015 Sledge G, ASCO Presidential Address, 2011 S. Tjulandin Са 98 04. 2015 Sledge G, ASCO Presidential Address, 2011 S. Tjulandin Са 98

Универсальные механизмы канцерогенеза • Высокая пролиферативная активность (репликация ДНК) • Неоангиогенез • Метаболизм (анаэробный Универсальные механизмы канцерогенеза • Высокая пролиферативная активность (репликация ДНК) • Неоангиогенез • Метаболизм (анаэробный гликолиз) 04. 2015 S. Tjulandin Са 99

04. 2015 S. Tjulandin Са 100 04. 2015 S. Tjulandin Са 100