*Chemotherapy of Viral Infections *Химиотерапии вирусных инфекций *Вирустық инфекциялардың химиотерапиясы
Basic Mechanisms Основные Механизмы Негізгі тетіктері • Antiviral drugs specifically inhibit one or more steps of virus replication without causing unacceptable side effects. • Противовирусные препараты специфически подавляют один или более этапов репликации вируса, не вызывая неприемлемых побочных эффектов. • Вирусқа қарсы препараттар арнайы қолайсыз жанама әсерлер туындатпай, вирус идентификатор бір немесе бірнеше кезеңдерін тежейді.
Approved Antiviral Drugs • The approved antiviral drugs and the viruses and diseases they treat are • amantadine and rimantadine (influenza A virus), • ribavirin (respiratory syncytial virus), • idoxuridine and trifluridine (topical treatment of herpetic keratitis), • vidarabine and acyclovir (systemic treatment of herpes simplex virus and varicella-zoster virus infections), • famciclovir and valaciclovir (oral treatment of varicella-zoster virus infections), • ganciclovir and foscarnet (cytomegalovirus), and • zidovudine, didanosine, zalcitabine and stavudine (human immunodeficiency virus).
Утвержден Противовирусные Препараты • Утвержденные антивирусные препараты, вирусы и заболевания, которые они лечат являются • амантадин и римантадин (вирус гриппа А), • рибавирин (респираторно-синцитиальный вирус), • идоксуридин и трифлуридин (местное лечение герпетического кератита), • видарабин и ацикловир (системная обработка вируса простого герпеса и вируса ветряной оспы инфекции), • фамцикловир и валацикловир (оральное лечение вирус ветряной оспы инфекции), • ганцикловир и фоскарнет (цитомегаловирус), и • зидовудин, диданозин, ставудин и зальцитабин (вирус иммунодефицита человека).
Вирусқа қарсы препараттар бекітілді • Вирусқа қарсы препараттар мен ауруларды және олар емдеуге бекітілген • Амантадин және римантадин (A вирус тұмауы), • рибавирин (тыныс алу синцитиальды вирус), • идоксуридин и трифлуридин(герпестік кератит өзекті емдеу), • видарабин и ацикловир(қарапайым герпес вирусының және жел оспасының вирустық жұқпаларын жүйелі емдеу) • фамцикловир и валацикловир(жел вирусты оспасын ауызша арқылы емдеу), • ганцикловир и фоскарнет (цитомегаловирусты) • зидовудин, диданозин, ставудин и зальцитабин(адамның иммун тапшылығы вирусы).
Future Antiviral Drugs • To overcome the limitations of current antiviral drugs, more effective compounds are being developed that allow • greater inhibition of viruses, • greater selectivity for virus-specific functions, and • fewer side effects, and • may avoid emergence of resistant mutants.
Будущие противовирусные препараты • Чтобы преодолеть ограничения существующих противовирусных препаратов, более эффективные соединения разрабатываются, которые позволяют • • больше ингибирование вирусов, • • более высокая селективность для вирус- специфических функций, и • • меньше побочных эффектов, и • • может избежать появления резистентных мутантов.
Main Targets for Antiviral Drugs • Specific events in virus replication identified as targets for antiviral agents are • viral adsorption, • penetration, • uncoating, and • viral nucleic acid synthesis as well as • viral protein synthesis. • Specificity for infected cells may occur when virus-specified enzymes (e. g. , thymidine kinase-induced by herpes simplex virus or varicella-zoster virus) activate drugs (e. g. , acyclovir).
Основные цели для антивирусных препаратов • Конкретные мероприятия в репликации вируса, выявленные в качестве мишеней для антивирусных агентов • • вирусная адсорбция, • • проникновение, • • раздевание, и • • синтез вирусной нуклеиновой кислоты, а также • • синтез вирусных белков. • Специфика инфицированных клеток может происходить, когда вирус-определено ферменты (например, тимидинкиназы-индуцированной вирусом простого герпеса или вирус ветряной оспы) активировать препараты (например, ацикловир).
Limitations of Antiviral Drugs • Limitations include a • narrow antiviral spectrum, • ineffectiveness against the latent virus, • development of drug-resistant mutants and • toxic side effects.
Ограничения противовирусных препаратов • Ограничения включают в себя • • узкая противовирусный спектр, • • неэффективность против латентного вируса, • • развитие резистентных мутантов и • • токсические побочные эффекты.
INTRODUCTION • We live in a time of rapid development of antiviral compounds. For selective chemotherapy of viral infections, a drug should inhibit virus replication when used at concentrations not detrimental to the host. A number of antiviral drugs have been formally licensed and are widely used for the chemotherapy of specific viral infections. Other antiviral agents are being developed. These fall primarily in three classes: • anti-herpesvirus, • anti-retrovirus, and, • to a lesser extent, anti-rhinovirus compounds. • The mechanisms of action targeting virus-specific events are being studied. Antiviral chemotherapy offers a decisive approach to the control of virus, notwithstanding some current limitations.
ВВЕДЕНИЕ • Мы живем в эпоху бурного развития противовирусных соединений. Для селективного химиотерапии вирусных инфекций, препарат должен ингибировать репликацию вируса при использовании в концентрации не влияет на хост. Количество противовирусных препаратов были официально лицензирована и широко используются для химиотерапии конкретных вирусных инфекций. В настоящее время разрабатываются другими противовирусными агентами. Они попадают в основном в трех классах: • • анти-вирус герпеса, • • антиретровирусной и, • • в меньшей степени, анти-риновирусов соединения. • Механизмы действия таргетирования вирус-специфические события изучаются. Антивирусная химиотерапия предлагает решающую подход к контролю вируса, несмотря на некоторые существующие ограничения.
Basic Mechanisms • Specificity against virus replication is the key issue in chemotherapy. Because of the close interaction between virus replication and normal cellular metabolism, it was originally thought too difficult to interrupt the virus replicative cycle without adversely affecting the host cell metabolism. It is now clear, however, that several events in the virus replicative cycle either do not occur in normal uninfected cells or are controlled by virus-specified enzymes that differ structurally and functionally from the corresponding host cell enzymes.
Основные механизмы • Специфика против репликации вируса является ключевым вопросом в химиотерапии. Из-за тесного взаимодействия репликации вируса и нормального клеточного метаболизма, он был первоначально предполагалось слишком сложно, чтобы прервать цикл вируса к репликации без отрицательного влияния на хост клеточный метаболизм. Это теперь ясно, однако, что несколько событий в вирусной репликативной цикла, либо не произойти в нормальных неинфицированных клеток или контролируются вирусом указано ферментов, которые структурно и функционально отличающихся от соответствующих клеток хозяина ферментов.
• Quite schematically, the virus replicative cycle can be divided into 10 steps (Fig. 52 -1): • adsorption, • penetration, • uncoating, • early transcription, • early translation, • replication of the viral genome, • late transcription, • late translation, • assembly, and • release of new virus particles.
• Довольно схематично, цикл вируса репликативной может быть разделена на 10 шагов (рис 52 -1. ): • (1) адсорбцией, • (2) проникновение, • (3) раздевание, • (4) в начале транскрипции, • (5) досрочное перевод, • (6) репликация вирусного генома, • (7) в конце транскрипция, • (8) в конце перевод, • (9) монтаж и • (10) выпуск новых вирусных частиц.
• Adsorption, penetration, and uncoating are typical examples of replicative events that are specific for virus infection and do not occur in uninfected cells (see Ch. 42). Examples of virus replication steps controlled by virus-specified enzymes are the transcription of positive-sense RNA to DNA (catalyzed by the reverse transcriptase associated with retroviruses), the replication of DNA to DNA (catalyzed by the DNA polymerases of herpesviruses), and the proteolytic cleavage of viral precursor proteins (catalyzed by the protease of human immunodeficiency virus).
• Адсорбция, проникновение, и раздевание являются типичными примерами репликативной событий, которые являются специфическими для вирусной инфекции и не произойти в неинфицированных клетках (см гл. 42). Примеры шагов репликации вируса, контролируемых вирусом указано ферментов транскрипции положительной смысловой РНК с ДНК (катализируемой обратной транскриптазы ретровирусов, связанных с), репликации ДНК к ДНК (катализируемой ДНК-полимераз вирусов герпеса), и протеолитическое расщепление вирусных белковпредшественников (катализируемой протеазы вируса иммунодефицита человека).
• FIGURE 52 -1 Virus replicative cycle. • The various steps in the replicative cycle at which the virus deviates from normal host processes are potential targets for chemotherapeutic intervention. It is not yet possible to tailor new antiviral agents to virus-specific target molecules. The molecular modes and targets of action for some of the approved antiviral drugs remain to be better defined. • Approved Antiviral Drugs • Antiviral compounds that have been formally licensed for clinical use are amantadine, ribavirin, idoxuridine, trifluridine, vidarabine, acyclovir, ganciclovir, foscarnet, zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, famciclovir and valaciclovir (Fig. 52 -2). The clinical indications and dosage regimens for these drugs are presented in Table 52 -1. Their activity spectrum and mechanism of action are outlined in Tables 52 -2 and 52 -3.
Рисунок 52 -1 Вирус репликативная цикл. • Различные этапы в репликативной цикла, при котором вирус отклоняется от нормальных процессов узла являются потенциальными мишенями для вмешательства химиотерапевтического. Это не возможно, чтобы адаптировать новые противовирусные средства, чтобы вирус-специфических молекул-мишеней. Молекулярные режимы и цели действий для некоторых из утвержденных противовирусных препаратов остаются более четко определены. • Утвержденные противовирусные препараты • Противовирусные соединения, которые были официально лицензированных для клинического применения являются амантадин, рибавирин, идоксуридин Trifluridine, видарабин, ацикловир, ганцикловир, зидовудин, фоскарнет, диданозин, ставудин, зальцитабин, фамцикловир и валацикловир (рис. 52 -2). Клинические признаки и режимы дозирования для этих препаратов представлены в таблице 52 -1. Их спектр действия и механизм действия изложены в таблицах 52 -2 и 52 -3.
FIGURE 52 -2 Approved antiviral drugs.
Amantadine and Rimantadine • The clinical use of amantadine and rimantadine is restricted to the prophylaxis and early therapy of influenza A virus infections. Influenza prophylaxis is particularly indicated in immunodeficient patients, persons who are allergic to influenza vaccine, unvaccinated house contacts of high-risk patients, and residents of chronic care facilities where an outbreak of influenza A has been recognized. Amantadine is noted for its central nervous system side effects, such as hallucinations and disorientation, which lead, for example, to a risk of falling. Rimantadine causes fewer side effects than amantadine, when used at the same dosage (200 mg/day, perorally). Influenza A virus resistance to both amantadine and rimantadine has been described.
Амантадин и римантадин • Клиническое применение амантадин и римантадин ограничивается профилактики и ранней терапии гриппа А вирусных инфекций. Гриппа профилактика особенно показан при иммунодефицитных больных, лиц, которые имеют аллергию на вакцины против гриппа, непривитые дома контактов пациентов высокого риска, и жителей объектов хронических учреждениях, где вспышка гриппа A было признано. Амантадин известен своими центральной нервной системы побочных эффектов, таких как галлюцинации и дезориентации, которые приводят, например, к риску падения. Ремантадин вызывает меньше побочных эффектов, чем амантадин, когда используется в той же дозе (200 мг / день, перорально). Вирус гриппа А сопротивление как амантадин и римантадин было описано.
Ribavirin • Although active against ortho- and paramyxoviruses, ribavirin (Virazole) is approved only for the treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants. The drug is administered as a small-particle aerosol (particle diameter, 1 to 3 µm) so that it can reach the lower respiratory tract. Aerosolized ribavirin treatment results in more rapid cessation of viral shedding and resolution of clinical symptoms without signs of systemic toxicity.
Рибавирин Несмотря на то, активен в отношении орто- и парамиксовирусов, рибавирин (Virazole) одобрен только для лечения респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) инфекции у детей. Препарат вводят в виде аэрозоля малого частиц (диаметр частиц, от 1 до 3 мкм), так что он может достичь нижних дыхательных путей. Аэрозольных результаты лечения рибавирином в более быстром прекращении выделения вируса и разрешение клинических симптомов без признаков системной токсичности.
Idoxuridine and Trifluridine • Because of their myelosuppressive, mutagenic and teratogenic effects following systemic administration, idoxuridine and trifluridine are only suitable for topical use. Trifluridine is superior to idoxuridine when used in eyedrops for the topical treatment of herpetic keratitis. Idoxuridine can be formulated for topical treatment of herpetic skin lesions.
Идоксуридин и Trifluridine • Из-за их миелосупрессивной, мутагенные и тератогенные эффекты после системного администрирования, идоксуридин и Trifluridine пригодны только для местного применения. Trifluridine превосходит Idoxuridine при использовании в глазных капель для местного лечения герпетического кератита. Идоксуридин можно сформулировать для местного лечения герпетических поражений кожи.
Vidarabine • Vidarabine (Vira-A) is used for both topical and systemic treatment of herpes simplex virus (HSV) infections. A serious drawback is the poor solubility of this drug in aqueous media, which means that intravenous administration requires a large volume of fluid. When vidarabine and acyclovir were compared for efficacy in treating herpetic encephalitis and varicella-zoster virus (VZV) infection in immunocompromised hosts, acyclovir proved clearly superior to vidarabine. Vidarabine has various toxic side effects (i. e. , tremor, ataxia, seizures, myalgia, nausea, vomiting, and diarrhea). Acyclovir is now generally preferred over vidarabine in the treatment of HSV and VZV infections.
Видарабин • Видарабин (Vira-) используется как для местного и системного лечения вируса простого герпеса (HSV) инфекции. Серьезным недостатком является плохая растворимость этого лекарственного средства в водной среде, что означает, что внутривенное введение требует большого объема жидкости. Когда видарабин и ацикловир были сравнены для эффективности в лечении герпетической энцефалита и вирус ветряной оспы (VZV) инфекции в иммунодефицитами, ацикловир оказался явно превосходит Vidarabine. Видарабин имеет различные токсичные побочные эффекты (то есть, тремор, атаксия, судороги, миалгия, тошнота, рвота, диарея и). Ацикловир теперь вообще предпочтительнее видарабин в лечении HSV и VZV инфекции
Acyclovir, Valaciclovir and Famciclovir • Acyclovir (Zovirax) represents a major breakthrough in the treatment of herpesvirus infections. The main indications for its use are primary genital herpes, herpetic encephalitis and HSV and VZV infections in immunosuppressed patients. It can be used topically, intravenously, or perorally, although its oral absorption is only 20 percent. It offers limited benefit in the topical treatment of recurrent herpes labialis. It is also efficacious in preventing recurrent genital herpes, as well as in preventing HSV infections in renal allograft recipients. Based on an alteration of their thymidine kinase, HSV and VZV may develop resistance to acyclovir, particularly in immunocompromised patients. Valaciclovir (Valtrex) and Famciclovir (Famvir) represent two orally bioavailable compounds for the treatment of HSV and VZV infections. Their main indication is herpes zoster. Valaciclovir and famciclovir act as prodrugs of acyclovir and penciclovir, respectively. Penciclovir acts in a similar fashion as acyclovir, although it would generate higher intracellular levels of the triphosphate form, which is supposed to be the active metabolite for these compounds.
Ацикловир, валацикловир и фамцикловир • Ацикловир (Зовиракс) представляет собой прорыв в лечении герпесвирусной инфекции. Основные показания для его использования являются первичными генитальный герпес, герпетический энцефалит и HSV и VZV-инфекции в ослабленным иммунитетом пациентов. Он может быть использован местно, внутривенно, или перорально, хотя его пероральное поглощение только 20 процентов. Он предлагает ограниченное преимущество при местном лечении рецидивирующих губах герпеса. Это также эффективны в предотвращении рецидивирующим генитальным герпесом, а также в предотвращении HSV инфекций у реципиентов почечного аллотрансплантата. На основе изменения их тимидинкиназы ВПГ и VZV может развиваться устойчивость к ацикловиру, особенно у пациентов с иммунодефицитом. Валацикловир (Valtrex) и фамцикловир (Фамвир) представляют собой два устно биодоступные соединений для лечения HSV и VZV инфекции. Их основная индикация опоясывающий лишай. Валацикловир и фамцикловир действуют как пролекарства ацикловира и пенцикловира, соответственно. Пенцикловир действует аналогичным образом, как ацикловир, хотя он будет генерировать более высокие внутриклеточные уровни трифосфата форму, которая, как предполагается, активный метаболит для этих соединений.
Ganciclovir, Foscarnet • Ganciclovir (Cytovene) is the preferred drug for treating cytomegalovirus (CMV) infections in patients with acquired immune deficiency syndrome (AIDS) or other immunodeficiencies. It has very poor oral bioavailability (3 %), and, therefore, mostly given intravenously. Of the various clinical manifestations of cytomegalovirus infection in immunosuppressed patients, cytomegalovirus retinitis responds best to ganciclovir therapy, but recurs after treatment is stopped. The most frequent adverse side effects are granulocytopenia (neutropenia) and thrombocytopenia. Foscarnet (Foscavir) is the second drug used in the treatment of CMV infections, particularly CMV retinitis, in immunocompromised patients. It must be given intravenously, and it has proved effective in delaying progression of CMV retinitis compared to untreated controls.
Ганцикловир, Фоскарнет • Ганцикловир (Cytovene) является предпочтительным препаратом для лечения цитомегаловирус (ЦМВ) инфекции у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) или других иммунодефицитов. Он имеет очень низкую пероральную биодоступность (3%), и, следовательно, в основном внутривенно. Из различных клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммуносупрессией, цитомегаловирус ретинит лучше всего отвечает на ганцикловир терапии, но рецидивирует после прекращения лечения. Наиболее частые неблагоприятные побочные эффекты гранулоцитопения (нейтропения) и тромбоцитопения. Фоскарнет (Foscavir) второй препарат, используемый в лечении CMV инфекций, в частности CMV ретинита, у пациентов с иммунодефицитом. Он должен вводиться внутривенно, и он оказался эффективным в задержке прогрессирования ЦМВ ретинита по сравнению с необработанными контрольными.
Zidovadine, Didanosine, Zalcitabine and Stavudine • Zidovudine (Retrovir, AZT) is licensed for patients infected with human immunodeficiency virus type 1 or 2 (HIV-1 or -2), the agent of AIDS. It appears to impede progression of the disease, to lower the mortality rate and to diminish the frequency of opportunistic infections. The duration of the beneficial effects may be hampered by the emergence of resistant mutants. AZT is well absorbed orally (60 %) and readily crosses the blood-brain barrier. Serious side effects, particularly megaloblastic anemia and leukopenia, necessitate withdrawal of the drug in some patients. In addition to zidovudine, three other dideoxynucleosides, viz. didanosine (Videx, DDI), zalcitabine (Hivid, DDC) and stavudine (Zerit, D 4 T) have been licensed for the treatment of patients with HIV infection. All these compounds act in a similar fashion in that they are targeted at the reverse transcriptase. They all cause toxic side effects, particularly peripheral neuropathy (DDI, DDC and D 4 T) and pancreatitis (DDI). As these adverse reactions are not overlapping with those of AZT, both DDI and DDC have been used in combination with AZT in attempts to obtain better efficacy with lower toxicity.
Zidovadine, диданозина, Зальцитабин и Ставудин • Зидовудин (ретровир, зидовудин) лицензирован для пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2 (ВИЧ-1 или -2), агентом СПИДа. Похоже, чтобы препятствовать прогрессированию заболевания, чтобы снизить смертность и уменьшить частоту оппортунистических инфекций. Продолжительность положительных эффектов может быть затруднено в связи с появлением устойчивых мутантов. АЗТ хорошо всасывается в устной форме (60%) и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Серьезные побочные эффекты, в частности, мегалобластная анемия и лейкопения, требуют отмены препарата у некоторых пациентов. В дополнение к зидовудина, три других дидезоксинуклеозиды, а именно. диданозина (Видекс, DDI), зальцитабин (Hivid, DDC) и ставудин (Зерит, D 4 T) были лицензированы для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Все эти соединения действуют аналогичным образом в том, что они направлены на обратной транскриптазы. Все они вызывают токсические побочные эффекты, в частности, периферическая нейропатия (DDI, DDC и d 4 T) и панкреатит (DDI). Поскольку эти побочные реакции не перекрывается с тем, АЗТ, как DDI и DDC были использованы в комбинации с зидовудином в попытках получить более высокую эффективность с низкой токсичностью.
Future Antiviral Drugs • The importance of virus infections and the early successes with some antiviral drugs have prompted the search for new agents. This search has been focused on compounds that are active against herpesviruses, retroviruses, and rhinoviruses (Table 52 -2). These antiviral drugs of the future are expected to be useful in clinical settings in which the approved antiviral drugs are not sufficiently efficacious. Among the yet to be approved antiviral compounds rank bromovinyldeoxyuridine (Helpin, BVDU) for the treatment of HSV-1 and VZV infections; cidofovir (Vistide, HPMPC) for the treatment of CMV infections (in particular CMV retinitis, where it confers a long-lasting suppression of the disease); and the HIV protease inhibitor saquinavir (Inverase) for the treatment of AIDS, where it may be combined with the dideoxynucleoside analogues (i. e. AZT and DDC) to achieve maximal benefit.
Будущие противовирусные препараты • Важность вирусных инфекций и ранних успехов с некоторыми антивирусными препаратами побудили к поиску новых агентов. Этот поиск был ориентирован на соединения, которые активны в отношении вирусов герпеса, ретровирусы, и риновирусы (табл 52 -2). Эти противовирусные препараты в будущем, как ожидается, будет полезно в клинических условиях, в которых утвержденные противовирусные препараты не эффективны достаточно. Среди еще не утвержден противовирусных соединений место bromovinyldeoxyuridine (Вход. В, BVDU) для лечения ВПГ-1 и VZV инфекции; цидофовир (Vistide, HPMPC) для лечения CMV инфекций (в частности, CMV ретинит, где он придает длительное подавление болезни); и ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира (Inverase) для лечения СПИДа, где он может быть объединен с dideoxynucleoside аналогов (т. е. AZT и DDC), чтобы достичь максимального эффекта.
Main Targets for Antiviral Drugs • For rational drug design, the molecular targets (i. e. , proteins or enzymes) should be identified first and then the drugs should be tailored on the basis of the molecular configuration and action of the target proteins. None of the antiviral drugs now available, or considered for clinical use, have been developed by rational drug design (except, to a certain extent, for the HIV protease inhibitors). Instead, their antiviral activity was found first, often by chance, and their molecular targets determined later.
Основные цели для антивирусных препаратов • Для рационального дизайна лекарств, молекулярные мишени (например, белки или ферменты) должны быть определены, а затем препараты должны быть адаптированы на основе молекулярной конфигурации и действием белков-мишеней. Ни один из противовирусных препаратов теперь доступны, или рассматриваться для клинического использования, не были разработаны рационального дизайна лекарств (за исключением, до некоторой степени, для ингибиторов протеазы ВИЧ). Вместо этого, их антивирусная активность была обнаружена во-первых, часто случайно, и их молекулярные мишени определена позднее.
Antiviral compounds can be divided into two categories • (1) those that can interact directly with their target • Those approved compounds that do not require such activation are: amantadine, rimantadine, foscarnet and viral protease inhibitors. They interact directly with their target (viral adsorption, penetration, uncoating, HIV-1 reverse transcriptase or HIV protease). • (2) those that must first be activated intracellularly by phosphorylation to the active (generally triphosphate) forms. In contrast, all nucleoside analogs, whether active as anti-herpesvirus agents (such as acyclovir, ganciclovir, penciclovir or bromovinyldeoxyuridine) or anti-retrovirus agents (such as zidovudine and other dideoxynucleoside analogs) must be activated through three consecutive phosphorylation steps (although only two phosphorylations are required for the acyclic nucleoside phosphonates) before they can interact with their target enzyme, the herpesvirus DNA polymerase or retrovirus reverse transcriptase. The triphosphates of the nucleoside analogs then compete with the natural substrates of the DNA polymerase or reverse transcriptase reaction. They can inhibit the incorporation of the natural substrates (e. g. , d. TTP and d. GTP) into the growing DNA chain or can themselves become incorporated into DNA. This has been clearly demonstrated with a number of nucleoside analogs, such as idoxuridine, bromovinyldeoxyuridine, acyclovir, penciclovir, ganciclovir and zidovudine. The incorporation of acyclovir, zidovudine and the other dideoxynucleosides into DNA leads to termination of chain elongation; therefore, these compounds act as chain terminators.
Противовирусные соединения могут быть разделены на две категории • • (1) те, которые могут взаимодействовать непосредственно с их цели • Эти утвержденные соединения, которые не требуют такого активацию являются: амантадин, римантадин, фоскарнет и вирусные ингибиторы протеазы. Они взаимодействуют непосредственно с их цели (вирусной адсорбции, проникновения, раздевания ВИЧ-1 обратной транскриптазы или протеазы ВИЧ). • • (2) те, которые сначала должны быть активированы внутриклеточно путем фосфорилирования в активную (обычно трифосфата) форм. Напротив, все аналоги нуклеозидов, является ли активным анти-герпеса агенты (такие как ацикловир, ганцикловир, пенцикловир или bromovinyldeoxyuridine) или анти-ретровирусных препаратов (таких как зидовудин и другие аналоги dideoxynucleoside) должны быть активированы с помощью трех последовательных стадий фосфорилирования (хотя только два фосфорилирования требуются для ациклических фосфонатов нуклеозидов), прежде чем они могут взаимодействовать с их целевого фермента, вирус герпеса ДНК-полимераза или обратная транскриптаза ретровируса. В трифосфатов этих аналогов нуклеозидов, то конкурировать с природными субстратами ДНК -полимеразы или обратной транскриптазы реакцию. Они могут ингибировать инкорпорацию естественных субстратов (например, д. ТТФ и д. ГТФ) в растущую цепь ДНК и сами могут стать включены в ДНК. Это было четко продемонстрировано с рядом аналогов нуклеозидов, таких как идоксуридин, bromovinyldeoxyuridine, ацикловир, ганцикловир, пенцикловир и зидовудина. Включение ацикловира, зидовудин и другие дидезоксинуклеозиды в ДНК приводит к прекращению удлинения цепи; Таким образом, эти соединения действуют в качестве агентов обрыва цепи.
• Antiviral selectivity may stem from the specific affinity of the antiviral compounds (or their activated forms) for their target protein (or enzyme). Alternatively, when phosphorylation is involved, antiviral selectivity may also evolve from the phosphorylation by a virus-encoded thymidine kinase. Herpes simplex virus and varicella-zoster virus encode such virus-specific thymidine kinase, and since acyclovir and bromovinyldeoxyuridine are excellent substrates for the viral enzymes but poor substrates for the cellular thymidine kinase, their preferential phosphorylation by virus-infected cells, as compared to uninfected cells, significantly contributes to their selectivity as antiherpetic agents.
• Противовирусная селективность может быть связано с конкретной сродством противовирусных соединений (или их активированных форм) для их целевого белка (или фермент). В качестве альтернативы, когда речь идет фосфорилирование, противовирусное селективность может также развиваться от фосфорилирования вирусной кодированных тимидинкиназы. Вирус простого герпеса и вируса ветряной оспы кодируют такой вирус-специфический тимидинкиназы, и так как ацикловир и bromovinyldeoxyuridine отличные субстраты для вирусных ферментов, но плохими субстратами для сотового тимидинкиназы, их преимущественное фосфорилирование клеток, инфицированных вирусом, по сравнению с неинфицированными клетки, в значительной степени способствует их селективности в противогерпетических агентов.
Limitations of Antiviral Drugs • As mentioned above, clinical use of the currently available antiviral drugs is limited by toxic side effects. There also some general limitations inherent in antiviral chemotherapy (Table 52 -4). • First, the more selective the antiviral drug the narrower its antiviral activity spectrum. • Second, since antiviral drugs target steps in virus replication, the latent phases characteristic of some viral (i. e. herpesviral) infections are not amenable to chemotherapy. This is particularly relevant for herpesvirus and retrovirus infections. Thus, eradication of latent virus infections is not feasible currently. • Third, antiviral drug treatment should be started early, before irreversible tissue damage occurs. Such timely treatment is not possible without early and accurate diagnosis, which is difficult for many viral infections (such as infections of the respiratory tract). • Fourth, perhaps inevitably for a specific antimicrobial agent, there is the risk of emergence of drug-resistant virus strains. This has been most dramatically demonstrated in AIDS patients from whom drug-resistant human immunodeficiency virus strains have been isolated against virtually all the drugs that have been tried so far. In the same patients treated with acyclovir for HSV or VZV infections, acyclovir-resistant HSV or VZV strains have been detected. The fact that these HSV and VZV mutants, as well as the resistant HIV strains, retained full susceptibility to other antiviral agents is reassuring. These findings indicate that on the one hand, combination therapy should be studied, particularly for the prevention of HIV drug resistance, and that, on the other hand, attempts to develop new antiviral agents should continue unabated.
Ограничения противовирусных препаратов • Как упоминалось выше, клиническое использование имеющихся в настоящее время противовирусных препаратов ограничена токсических побочных эффектов. Есть также некоторые общие ограничения, присущие противовирусной химиотерапии (табл 52 -4). • 1. Во-первых, более избирательно противовирусный препарат уже, его антивирусная активность спектра. • 2. Во-вторых, так как противовирусные препараты нацелены шаги в репликации вируса, скрытые фазы, характерные некоторых вирусных (т. е. герпеса) инфекции не поддаются химиотерапии. Это особенно актуально для герпес и ретровирусов инфекций. Таким образом, ликвидация скрытых вирусных инфекций не представляется возможным в настоящее время. • 3. В-третьих, противовирусное лечение препарат следует начинать рано, прежде, чем произойдет необратимое повреждение ткани. Такое своевременное лечение невозможно без раннего и точного диагноза, который является трудным для многих вирусных инфекций (например, инфекции дыхательных путей). • 4. В-четвертых, возможно неизбежно в течение определенного противомикробного агента, существует риск возникновения вирусных штаммов с лекарственной устойчивостью. Это было наиболее наглядно продемонстрирована в больных СПИДом, от которого штаммов вируса иммунодефицита человека лекарственно-устойчивые были изолированы от практически всех препаратов, которые были опробованы до сих пор. В тех же пациентов, получавших ацикловир для HSV или VZV инфекции, ацикловир устойчивостью HSV или VZV штаммов были обнаружены. Тот факт, что эти HSV и VZV мутанты, а также устойчивые штаммы ВИЧ, сохранил полный восприимчивость к другим противовирусным агентам является обнадеживающим. Эти результаты показывают, что, с одной стороны, комбинированная терапия должна быть изучена, в частности, для профилактики лекарственной устойчивости ВИЧ, и что, с другой стороны, попытки разработать новые противовирусные средства должны ослабевают.
REFERENCES • Bean B: Antiviral therapy: current concepts and practices. Clin Microbiol Res 5: 146, 1992 • Crumpacker CS: Molecular targets of antiviral therapy. New Engl J Med 321: 163, 1989 • De Clercq E. Antiviral agents: characteristic activity spectrum depending on the molecular target with which they interact. Adv. Virus Res 42: 1, 1993 • De Clercq E: Antiviral therapy of HIV infections. Clin Microbiol Rev, 8; 200, 1995 • Jeffries DJ, De Clercq E (Eds): Antiviral Chemotherapy. John Wiley & Sons, Ltd. , Chichester, Sussex, England, 580 p, 1995
Литература • Фасоль Б. Противовирусная терапия: современные концепции и практика. Клин Микробиологический Рез. 1992; 5: 146. [ПМЦ бесплатно статьи] [в pubmed] • Crumpacker в CS. Молекулярной мишенью для противовирусной терапии. Новые Есл Дж Мед. 1989; 321: 163. [В pubmed] • Де клерк Э. противовирусные препараты: характеристика спектра активности в зависимости от молекулярной мишени, с которыми они взаимодействуют. Дополнительно Вирус Рез. 1993; 42: 1. [В pubmed] • Де клерк е. Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Клин Микробиологический Откр. , 1995; 8: 200. [ПМЦ бесплатно статьи] [в pubmed] • Джеффрис диджей, де клерк Е (ЭДС): Противовирусная химиотерапия. Джон Уайли Энд Санз, Лтд. , Чичестер, Сассекс, Англия, 580 стр. , 1995.
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР: 1. К. Д. Пяткин «Микробиология» . Москва, «Медицина» , 1980. 511 бет, 406 -433 бб. 2. Ү. Т. Арықбаева, Г. Д Асемова, К. Х. Алмағамбетов “Микробиология және вирусология” жалпы бөлім. Астана, 2005. 205 бет, 45 -46 бб. 3. М. Н. Лебедева «Руководство к практическим занятиям по медицинской микробиологии» 311 бет, 246 -260 бб. 4. Медициналық микробиология Б. А. Рамазанова және Қ. Құдайбергенұлы Алматы-2010 жыл 5. http: //kk. wikipedia. org/wiki/Химиотерапия
Скачать презентацию Chemotherapy of Viral Infections Химиотерапии вирусных инфекций Вирустық
Chemotherapy_of_Viral_Infections.pptx