Челябинская государственная медицинская академия Кафедра Патологической физиологии «Механизмы активации протоонкогенов» Выполнил: Федосов Прохор Сергеевич, студент 270 группы Челябинск, 2012 год
Протоонкогены. Определение • Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНКсодержащих вирусов (ретровирусов), несущих в составе своего генома трансформирующие гены. • Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов.
Активация протоонкогена – механизмы и результаты
1. Точечные мутации • В клетках солидных опухолей точечные мутации чаще всего активируют гены (протоонкогены) семейства RAS . Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря , играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии. • Мутации одного из генов RAS ( HRAS , KRAS 2 или NRAS ) обнаруживают примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека. • Исследование гена KRAS 2 (главным образом при раке легкого и раке толстой кишки ) позволило выявить характерные мутации. В отличие от гена BRCA 1 , который имеет множество мутантных аллелей, большинство избыточно активных генов RAS содержат точечные мутации в 12 -м или 61 -м кодоне, обусловливающие резистентность к инактивирующему влиянию нейрофибромина.
Ряд исследователей обнаружили в небольшом количестве случаев базальноклеточного рака точечные мутации онкогенов H-ras и K-ras.
2. Амплификация участков ДНК • Амплификация участков ДНК приводит к активации онкогенов за счет усиления их экспрессии. Увеличение числа копий фрагмента ДНК может сопровождаться появлением специфических хромосомных аберраций, которые выявляются цитогенетически как равномерно окрашиваемые участки обычных хромосом или как дополнительные пары маленьких хромосом, так называемые двойные микрохромосомы. • Предполагают, что амплификация ДНК определенного локуса в опухолевой клетке дает ей преимущество перед нормальными клетками, что проявляется в ускорении роста или повышении устойчивости к противоопухолевым средствам. • Существует много примеров амплификации различных протоонкогенов в клеточных линиях, выделенных из разнообразных типов опухолей: ген c-myc амплифицирован 20 кратно в линии лейкозных клеток и в нейробластомах; ген c-abl амплифицирован 10 -кратно в клетках миелоидного лейкоза.
3. Активация путем транслокации • Хромосомные аберрации (в частности, транслокации) составляют значительную часть генетических нарушений, ведущих к опухолевой трансформации. В настоящее время лучше всего изучена цитогенетика гемобластозов , хотя транслокации встречаются и в клетках солидных опухолей. • При некоторых транслокациях разрывы хромосом нарушают структуру клеточных протоонкогенов.
• Транслокации особенно характерны для опухолей лимфоидной ткани, поскольку в лимфоцитах перестройка ДНК - часть нормального процесса формирования иммуноглобулинов и антигенраспознающих рецепторов. • Действительно, гены, кодирующие эти белки, нередко вовлекаются в транслокации, то есть нарушение нормальной регуляции перестроек этих генов может быть причиной развития опухоли.
• Хромосомные аберрации чаще всего затрагивают гены, кодирующие факторы транскрипции, но могут вызывать повреждения и других компонентов, участвующих во внутриклеточной передаче сигнала. • В солидных опухолях человека (особенно при раке) встречаются разнообразные хромосомные перестройки, что затрудняет выявление специфических аберраций; напротив, для гемобластозов характерны определенные, часто реципрокные, хромосомные транслокации.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Челябинская государственная медицинская академия Кафедра Патологической физиологии Механизмы
Механизмы активации протоонкогенов.ppt