ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Лекарственные средства действующие

• ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ • Лекарственные средства, действующие на периферическую нервную систему • ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Цель лекции • научить на основе анализа взаимодействия лигандов с холинорецепторами прогнозировать эффекты лекарственных средств, выбирать оптимальные холинергические средства при различных соматических заболеваниях.

План лекции: 1. Строение и функционирование холинергического синапса. 2. М, Н – холиномиметики. Фармакологические эффекты. 3. Антихолинэстразные средства. 4. М, Н – холинолитики. Фармакологические эффекты.

ЭФФЕРЕНТНЫЙ ОТДЕЛ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ - представлен нервными волокнами и синапсами. Эфферентная иннервация включает: • 1) вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) • 2) двигательные нервы скелетных мышц.

• Соединение между окончаниями аксона и нервной клеткой, мышечной клеткой или клеткой железы носит название СИНАПС. У человека имеются - химические синапсы, то есть передающие возбуждение (потенциал действия) с помощью химического вещества, медиатора. Передача импульса в синапсах осуществляется посредством медиаторов и основными этапами данного процесса являются: • Синтез и депонирование медиатора. • Выделение медиатора в синаптическую щель. • Взаимодействие медиатора с рецептором. • Ферментативное разрушение медиатора. • Обратный нейрональный захват медиатора.

ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА • парасимпатическая система – нейромедиатором является ацетилхолин (АХ) • симпатическая система – нейромедиаторами являются: дофамин, норадреналин, адреналин

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ЭТО СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА I. БИОСИНТЕЗ МЕДИАТОРА II. ВЫСВОБОЖДЕНИЕ МЕДИАТОРА III. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ХОЛИНОРЕЦЕПТОРАМИ IV. ИНАКТИВАЦИЯ МЕДИАТОРА

Строение синапса

БИОСИНТЕЗ МЕДИАТОРА АХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется АХ в синаптических пузырьках (везикулах)

ВЫСВОБОЖДЕНИЕ МЕДИАТОРА Нервный импульс вызывает высвобождение АХ (Са ++ зависимый ) пресинаптическими окончаниями в синаптическую щель

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ХОЛИНОРЕЦЕПТОРАМИ Выделившийся АХ взаимодействует с холинорецепторами, расположенными на постсинаптической мембране

ИНАКТИВАЦИЯ МЕДИАТОРА После взаимодействия с рецепторами выделившийся АХ в синаптической щели подвергается гидролизу под действием фермента холинэстеразы. Холин, образующийся при гидролизе АХ в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза АХ

ПОНЯТИЕ О ХОЛИНОРЕЦЕПТОРАХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОР (ХР) – БЕЛКОВАЯ, КОНФОРМАЦИОННО-ПОДВИЖНАЯ МАКРОМОЛЕКУЛА, ИЗБИРАТЕЛЬНО ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩАЯ С АХ. ЭТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВЫЗЫВАЕТ КРАТКОВРЕМЕННОЕ ИЗМЕНЕНИЕ ФИЗИКО -ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЕМБРАНЫ, В КОТОРУЮ ВСТРОЕН ХР

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ • М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХР) – мускариночувствительные • Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (Н-ХР) – никотиночувствительные

Локализация холинорецепторов М-холинорецепторы 1. Исполнительные органы, получающие парасимпатическую иннервацию 2. Потовые железы и некоторые сосуды скелетной мускулатуры 3. ЦНС М 1 - обкладочные клетки желудка; - вегетативные ганглии ЦНС М 2 - сердце; - пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон М 3 - гладкая мускулатура, - большинство экзокринных желез; - эндотелиальные клетки крове- носных сосудов N-холинорецепторы 1. Ганглии симпатической и парасимпатической систем 2. Скелетная мускулатура 3. Хромафинные клетки надпочечников 4. Рецепторы синокаротидной рефлексогенной зоны 5. ЦНС Nn - ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, - энтерохромафинные клетки надпочечников, - рецепторы синокаротидной рефлексогенной зоны Nm – скелетная мускулатура

Холинергические средства воздействуют либо прямо на ХР, стимулируя М-ХР (Мхолиномиметики) или Н-ХР (Нхолиномиметики), либо увеличивают уровень АХ (антихолинэстеразные средства) Другая группа препаратов блокирует холинорецепторы: М-холиноблокаторы Н-холиноблокаторы(ганглиоблокаторы и миорелаксанты)

Холиномиметики от греческого подражающий mimeticos – - Средства прямо возбуждающие ХР независимо от наличия или отсутствия АХ

Холинолитики от греческого lyticus – прекращающий, разрушающий препятствуют взаимодействию АХ и холиномиметических средств с холинорецептором

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Холиномиметические средства Прямого действия Средства, влияющие на М- и Н холинорецепторы: ацетилхолин, карбахолин, метахолин, бетанехол

Холиномиметические средства Прямого действия М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин Н-холиномиметики: никотин, цитизин, лобелина гидрохлорид

Холиномиметические средства Непрямого действия Антихолинэстеразные пр-ты • физостигмина салицилат (эзерин) галантамина гидробромид (нивалин) • прозерин (неостигмин) • дистигмина бромид (убретид) • армин

Холиноблокирующие средства Блокаторы М-холинорецепторов атропиноподобные средства: • • атропина сульфат скополамина гидробромид • гоматропина гидробромид • платифиллина гидротартрат

синтетические холинолитики: • • метацин ипратропиум бромид (атровент) пиренцепин (гастрозепин) центральные • • амизил тропацин циклодол норакин

Блокаторы Н-холинорецепторов Ганглиоблокаторы 1. Четвертичные аммониевые соединения: гексаметоний бензосульфат, азаметоний бромид, триметафан 2. Третичные амины: пемпидин тозилат, пахикарпин

Блокаторы Н-холинорецепторов Курареподобные средства 1. Недеполяризующие мышечные релаксанты а) конкурентного действия: тубокурарина хлорид, диплацин, панкурония бромид (павулон), пипекурония бромид (ардуак) б) неконкурентного действия: престонал 2. Деполяризующие мышечные релаксанты : суксаметоний (дитилин, листенон) 3. Вещества смешанного действия : диоксоний

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М - ХОЛИНОМИМЕТИКИ • ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД • АЦЕКЛИДИН

Механизм действия М-холиномиметиков М 1 и М 3 GS белок ДАГ и ИТФ 3 Са 2+ сокращение М 2 Gi аденилатциклазу ц. АМФ угнетение

Активация М-ХР Мишень Рецепт. ЦНС М 1 возбуждение М 3 миоз спазм аккомодации Глаз: цилиарная мышца Ответ

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ активация М-ХР Мишень Сердце: синоатриальный узел атривентрикулярный узел Рецептор М 2 Ответ брадикардия, отрицательный хронотропный эффект ухудшение проводимости – отрицательный дромотропный эффект; не действует на желудочки, волокна Пуркинье

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ активация М-ХР Мишень Рецептор Ответ Легкие: бронхиолы М 3 сокращение – бронхоспазм железы М 3 секреция

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ активация М-ХР Мишень ЖКТ: желудок железы кишечник Рецептор Ответ М 3 повышение сократимости – спазм М 1 секреция М 3 сокращение – диарея, непроизвольная дефекация

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ активация М-ХР Мишень Рецептор Ответ Мочевой пузырь М 3 Сокращение, непроизвольное мочеиспускание Матка М 3 Сокращение Железы М 3 Кровеносные сосуды М 3 Секреция – слюнотечение, потоотделение, слезотечение Расслабление (посредством NO)

ПРЯМЫЕ ХОЛИНОМИМЕТИКИ • Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное действие. Местное влияние на глаз: 1. Миоз (суживание зрачков) – результат сокращения круговой мышцы радужки (М 3 ХР). 2. Снижение внутриглазного давления – при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, что облегчает отток внутриглазной жидкости в Шлеммов канал

Местное влияние на глаз пилокарпина 3. Спазм аккомодации - при сокращении цилиарной мышцы (М 3 ХР) уменьшается натяжение цинновой связки и хрустаклик становится выпуклым (искусственная близорукость). 4. Макроскопия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Резорбтивное действие пилокарпина • обусловлено возбуждением (М 2 ХР) сердца, (М 3 ХР) гладких мышц и эндокринных желез и поэтому практически не применяется. • Таким образом, главное показание пилокарпина – глаукома. • Противопоказания. Бронхиальная астма, нарушения проводимости в миокарде, тяжёлые органические заболевания сердца, беременность, эпилепсия, гиперкинезы

Ацеклидин • Ацеклидин по фармакологическим свойствам близок к пилокарпину. • Это сложный эфир холина и уксусной кислоты. Вещество нестойкое. Как лекарственное средство ацетилхолин применения не находит.

Карбахолин • по химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолину, более активен и оказывает более продолжительное действие, так как не гидролизируется холинэстеразой. Стойкость препарата позволяет использовать его в виде глазных капель в офтальмологии для лечения глаукомы.

ПРЯМЫЕ ХОЛИНОМИМЕТИКИ ЛВ рецептор Гидролиз холинэстеразой Клиническое применение Ацетилхолин М и Н +++ Короткий Т 1/2 – не применяется Бетанехол М _ Постоперационная атония, атония мочевого пузыря Пилокарипн М _ Глаукома (местно), ксеростомия

Отравление М-холиномиметиками (мухомором) У отравившегося – брадикардия, гипотония, затрудненное дыхание, болезненная перистальтика кишечника, рвота, понос, резкое потоотделение, расширение кожных сосудов, слюнотечение, миоз, дальние предметы видно неясно и увеличено в размерах – макропия. Возможны возбуждение и судороги. Смерть от паралича дыхательного центра. Симптомы купируются М-холинолитиками.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Мускариновые блокаторы (М-холинолитики, парасимпатолитики) блокируют действие парасимпатической нервной системы на органы-мишени

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Механизм действия: блокада является обратимой и снимается повышенной концентрацией ацетилхолина или других мускариновых агонистов (конкурентная блокада)

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Выделяют неспецифические (действуют на все типы мускариновых рецепторов, например, атропин) и специфические блокаторы (действуют на определённый вид М-холинорецепторов, например, пирензепин, ипратропий действуют на М 1, М 3 -ХР)

КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ атропиноподобные средства: атропина сульфат, скополамина гидробромид платифиллина гидротартрат синтетические холинолитики гоматропина гидробромид, метоциний, тропикамид, ипратропий, пирензепин (гастрозепин) центральные • бенактизин, тригексифенидил гидрохлорид, ридинол, проциклидин.

По показаниям • A. Мидриатики • - homatropină • - tropicamidă • B. Спазмолитики • • - platifilină - metociniu - butilscopolamină - metilscopolamină • C. Противоязвенные - pirenzepina - telenzepină • D. Противоастматические - ipratropiu (atroveat) - oxitropiu (ventilat)

АТРОПИН Является прототипом антимускариновых средств. Содержится в Atropa belladonna и Datura stramonium. В эпоху итальянского ренесанса расширенные зрачки были модны, и экстракты растения использовались как косметические глазные капли. С тех пор и пошло название Belladonna

Фармакокинетика атропина сульфата: • липидорастворим и легко проходит через липидный бислой мембран • проникает в ЦНС • быстро всасывается при введении перорально и при закапывании в глаза • Т 1/2 = 2 часа

АТРОПИН Ткань Мозг Эффект Применение Блокирование М-ХР Болезнь Паркинсона в ЦНС. Отмечается двухфазное действие на функцию центральной нервной системы: в первую фазу возбуждающее действие, а во вторую – угнетающее. Сердечная мышца Блокирование вагуса. Увеличение ЧСС. Повышение AV-передачи Снижение парасимпатической стимуляции сердца, вызванной сердечными гликозидами

АТРОПИН Ткань Глаз Эффект Применение Расслабление Для оперативного m. constrictor pupillae мидриаза на 5 -7 дней Паралич цилиарной мышцы (циклоплегия). Зрение устанавливается на дальнюю точку видения (паралич аккомодации). Гладкая мускулатура бронхов Снижение бронхоконстрикции (расширение бронхов и секреция При лечении бронхиальной астмы

Атропин Ткань ЖКТ Эффект Снижение перистальтики и секреции Применение При повышенной перистальтики кишечника при печёночной, почечной, кишечной коликах. Мочевой пузырь Констрикция сфинктеров При недержании мочи Матка Расслабление При угрозе выкидыша

Атропин Ткань Железы Эффект Применение Снижение желудочной секреции При язвенной болезни Снижение секреции в ротовой полости В стоматологии Блокирование потовых Для снижения желез потоотделения

Атропин Ткань Общие парасимпатические эффекты Скелетная мускулатура Эффект Снижение мускариновых эффектов Применение При отравлении АХЭС Нет эффектов

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Препараты Фармакологические свойства Показания Особенности АТРОПИНА СУЛЬФАТ Неселективный антагонист Премедикация (уменьшает секрецию, бронходилататор) Алколоид беладонны Побочные эффекты: Сухость во рту, изменение светоощущения, задержка мочи Хорошо всасывается через рот Стимулирует ЦНС При отравлении пилокарпином брадикардия

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Препараты Фармако. Показания логические свойства Особенности СКОПОЛАМИН Сходен с Как атропин ном Алколоид дурмана Угнетает ЦНС. В отличие от атропина вызывает седативное, снотворное действие. Для профилактики и лечения морской и воздушной болезни. Побочные эффекты как у атропина

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Препараты Фармакологические свойства Показания Особенности ИПРОТРОПИУМ Не угнетает мукоцилиарный клиренс в бронхах, Расслабляет бронхи Ингаляционно при астме, бронхитах Четвертичное аммониевое соединение, не проникает в ЦНС

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Препараты Фармакологические свойства Показания ПИРЕНЗЕПИН Селективный Язвен. М-холиноблокатор Угнетает желудочную секрецию ная болезнь Особенности Меньше побочных эффектов чем у других холиноблокаторов Умеренная активность

Отравление атропином Блокада ХР ЦНС: Клинические признаки: сухость во рту и глотке, расстройство речи и глотания, нарушение ближнего видения, диплопия, светобоязнь, сердцебиение, одышка, головная боль. Кожа красная, сухая, пульс частый, зрачки расширены, на свет не реагируют. Психическое и двигательное возбуждение, зрительные галлюцинации, бред, эпилептической формы судороги с последующей потерей сознания и развития комы

Неотложная помощь • При пероральном отравлении – промывание желудка через зонд; форсированный диурез • В коматозном состоянии – подкожно 1 мл 0, 05% раствор физостигмина • При возбуждении – 2 мл 2, 5% раствора хлорпромазина, 2 мл 1% раствора промедола; 5 -10 мг диазепама внутривенно • При резкой гипертермии 1 -20 мл 4% амидопирина в/м, лед на голову и паховые области, обертывание влажной простыней

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Офтальмология: расширение зрачка (глазные капли) тропикамид (2 -6 часов), гомотропин (15 -20 часов). • Неврология: предупреждение морской и воздушной болезни (скополамин через рот в комбинации с др. препаратами). • Паркинсонизм, особенно вызванный нейролептиками (циклодол, амизил).

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Астма (ипратропиум ингаляционно) • Премедикация: для уменьшения секреции (атропин) • ЖКТ: для расслабления гладкой мускулатуры (колики) и подавление желудочковой секреции (платифиллин, пирензепин) • При отравлении м-холиномиметиками и антихолинэстеразными препаратами. • Родовспоможение (расслабление шейки матки).

Побочные эффекты • Сухость во рту, затруднение глотания • Сухая горячая кожа • Паралич аккомодации • Тахикардия • Атония мочевого пузыря • Обстипация (запор) • Угнетение дыхания • Атаксия • Провокация глаукомы

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ • НИКОТИН • ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД • ЦИТИЗИН (ЦИТИТОН)

АКТИВАЦИЯ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ Мишень Рецептор Ответ Мозговое вещество надпочечников Нн Секреция адреналина Ганглии Нн Стимуляция парасимпатических и симпатических ганглий Нервномышечная передача Нм Стимуляция – судороги скелетных мышц

НИКОТИН • является алкалоидом, содержащимся в табачных листьях. Терапевтического применения не имеет. Однако рассмотрение его фармакологии целесообразно в связи с широким распространением курения табака. • Никотин легко всасывается со слизистых оболочек, период полувыведения – около 2 ч. В организме – преимущественно в печени – происходит его быстрое превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.

ДЕЙСТВИЕ НИКОТИНА • Никотин обладает двухфазным действием на нхолинорецепторы ганглиев и цнс, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с ацетилхолином). • В малых дозах никотин вызывает возбуждение дыхательного центра и, соотвественно, увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, возбуждает ЦНС, урежает ЧСС, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. • В больших дозах эффекты никотина прямо противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс.

Применение Н-холиномиметиков • используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для лечения никотиновой зависимости (например, никоретте, никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения, и имеет более низкие значения. • никотин входит в состав некоторых инсектицидах

ЛОБЕЛИН И ЦИТИТОН (ТАБЕКС) избирательно стимулируют н-холинорецепторы. Практическое значение имеет возбуждение рецепторов каротидных синусов, которое сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного центра. По фармакодинамическим эффектам препарат относится к рефлекторного дыхательный рефлекторно). дыхательным типа центр действия аналептикам (возбуждает продолговатого мозга

• Препараты алкалоидов никотиновой группы применяют для лечения никотиновой зависимости. Лобесил (содержит лобелин), Табекс (содержит цитизин) уменьшают явления абстиненции и облегчают отвыкание от курения табака.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ 1. Четвертичные аммониевые соединения: гексаметоний бензосульфат, азаметоний бромид, триметафан 2. Третичные амины: пемпидин тозилат, пахикарпин Классификация по длительности действия • Препараты длительного действия (6 -10 ч и более): пемпидин тозилат (пирилен). • Препараты средней продолжительности действия (26 ч): гексаметоний бензосульфат (бензогексоний), азаметоний бромид (пентамин), димехолин. • Препараты кратковременного действия (10 -15 мин): триметафан (гигроний).

Фармакодинамика ганглиоблокаторов • Ганглиоблокаторы блокируют Н-ХР и прерывают проведение нервного импульса через ганглии. • В результате блокады ганглиев сосудосуживающих симпатических нервов происходит расширение сосудов и понижение АД. Падению АД способствует и то, что препараты блокируют и Н-ХР мозгового слоя надпочечников, в результате уменьшается выход адреналина и содержание его в крови падает. • Блокируя ганглии блуждающего нерва, препараты уменьшают секрецию желудочного сока, ослабляют моторику и тонус органов желудочно-кишечного тракта, оказывают бронхорасширяющее и спазмолитическое действие.

Ганглиоблокаторы Эффектор Система Эффекты ганглиоблокаторов Артериолы Симпатическая Вазодилатация, гипотензия Вены Симпатическая Дилятация, снижение венозного возврата Сердце Парасимпатическая Тахикардия Радужная оболочка Парасимпатическая Мидриаз

Ганглиоблокаторы Эффектор Система Эффекты ганглиоблокаторов Цилиарная Парасимпатическая мышца паралич ЖКТ Парасимпатическая Снижение тонуса, обстипация Мочевой пузырь Парасимпатическая Атония

Ганглиоблокаторы Эффектор Система Слюнная железа Парасимпатическая Потовые железы Парасимпатическая Эффекты ганглиоблокаторов Ксеростомия

Показания к применению • При гипертонической болезни – как составной элемент комплексной терапии этого заболевания • При облитерирующем эндоартериите • Для получения так называемой искусственной гипотонии при травматических операциях на головном мозге, органах таза • При язвенной болезни желудка и 12 -перстной кишки • При слабости родовой деятельности (пахикарпин) • При остром отеке легких и мозга

Побочные эффекты • Отсутствие избирательности действия (денервация) • Ортостатический коллапс, то есть когда принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс). Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находиться 2 часа в постели. • Запор (обстипация) • Паралитический илеус • Мидриаз • Задержка мочи • Быстро развивается толерантность.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Миорелаксанты

МИОРЕЛАКСАНТЫ • Родоначальником этой группы лекарств считают кураре - стрельный яд южноамериканских индейцев, который представляет смесь экстрактов из нескольких видов тропических растений. Химический состав разных видов кураре неодинаков, но главным действующим началом кураре является алкалоид тубокурарин, выделенный в чистом виде Кингом в 1935 г.

Классификация миорелаксантов по механизму действия: • Миорелаксанты антидеполяризующего действия: тубокурарина хлорид, анатруксоний, пипекурония бромид (ардуан), мелликтин, диплацин • Миорелаксанты деполяризующего действия: суксаметоний йодид (дитилин, листенон). • Миорелаксанты смешанного действия: диоксоний.

Избирательно блокируют Н – ХР скелетных мышц, что обеспечивает расслабление поперечно-полосатой мускулатуры. Антидеполяризующие (недеполяризующие) миорелаксанты являются конкурентными антагонистами АХ, препятствуя контакту его с Н – ХР. Развитие деполяризации становится невозможным и нервно-мышечная передача блокируется. Этот блок устраняется при наличие в синапсах высоких концентраций АХ. Следовательно антагонистами этой группы препаратов являются антихолинэстеразные средства.

МИОРЕЛАКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛВ Тубокурарин Начало действия Медленно 5 мин Длительность Побочные эффекты Примечание 1 -2 час (длительно) Гипотензия (блокирует ганглии Алколоид, используется редко Бронхоспазм (выброс гистамина

МИОРЕЛАКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛВ Начало действия Длительность Побочные эффекты Примечание Панкуроний Немедленно (2 -3 мин) Длительно Легкая тахикардия Не снижает АД Широко используется Пипекуроний Аналогичный препарат

МИОРЕЛАКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛВ Начало действия Атроку- Немедроний ленно (2 -3 мин) Длитель- Побочные ность эффекты Примечание 30 минут Необычный механизм элиминации (химическое разрушение в плазме). Разрушение путем ацидоза. Широко применяется. Переходящая гипотензия (выброс гистамина

Показания к применению • расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств

Миорелаксанты деполяризующего действия: суксаметоний йодид • Большое структурное сходство препаратов этой группы с ацетилхолином позволяет вступать в естественное взаимодействие с Н-холинорецепторами, вызывая длительную деполяризацию мембраны, что нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу. • Основной эффект препаратов – релаксация скелетных мышц.

Суксаметоний йодид • - миорелаксант быстрого, но короткого действия (5 -7 мин). • Благодаря кратковременности релаксирующего действия, удобен для интубации больных. Дитилин применяют для управляемой релаксации при кратковременных операциях до 1 ч, для вправления вывихов и сопоставления костных отломков. При многократном применении суксаметоний вызывает переход деполяризующего нервно-мышечного блокатора в антидеполяризующий. Это приводит к осложнению - остаточной релаксации после операции (к задержке дыхания).

Расслабление скелетных мышц значительно облегчает: 1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием; 2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных обломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин); 3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют dтубокурарин для диагностики миастении); 4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живокости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц.

Непрямые холиномиметики АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

НЕПРЯМЫЕ ХОЛИНОМИМЕТИКИ Являются антихолинэстеразными средствами, т. е. ингибируют метаболизм ацетилхолина. Их эффекты схожи с эффектами холиномиметиков прямого действия.

КЛАССИФИКАЦИЯ • Обратимого действия Неостигмин (прозерин) Физистигмина салицилат Галантамина гидробромид Дистигмина бромид (убретид) • Необратимого действия • медикаменты: параоксон, армин. • фосфорорганические соединения: инсектициды, пестициды. • фосфорорганические соединения применяемые в военных целях: зорин, зоман.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ • в норме ацетилхолин быстро расщепляется в холинергических синапсах (Т 1/2 = 40 мс) • холиномиметики непрямого действия блокируют ферментативное расщепление ацетилхолина • они усиливают эффекты ацетилхолина и в зависимости от места действия приводят либо к мускариновым, либо к никотиновым эффектам

Обратимые ингибиторы: • Для большинства антихолинэстеразных препаратов характерно преобладание м-холиномиметических свойств (брадикардия, повышение тонуса бронхиальной мускулатуры, миоз, усиление секреции бронхиальных, слюнных, потовых, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника и др. ). • Для меньшего числа препаратов характерно превалирование н-холиномиметических эффектов (возбуждение ЦНС, повышение мышечной активности до судорог, резкая гипертензия). Антихолинэстеразные средства облегчают проведение возбуждения в нервномышечных синапсах и восстанавливают нервно-мышечную проводимость.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ Физостигмин Неостигмин Источник Алкалоид Калабарских бобов синтетический Химическая структура Энтеральное всасывание Третичные аммониевые соединения Хорошее Четвертичные аммониевые соединения Плохое

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ Физостигмин Действие на ЦНС Прямое действие на ХР Неостигмин Действует Не действует Отсутствует Имеется

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ Физостигмин Неостигмин Доминирующий эффект на Ганглии Скелетную мускулатуру Главное показание Глаукома Миастения

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ Физостигмин Доза Неостигмин 0, 5 - 1 мг per оs / 0, 5 – 2, 5 мг в/м // парентерально п/к 0, 1 -1% - глазные капли 15 -30 мг per os Продол- Системно 4 -6 часов 3 -4 часа житель- Местно (глаза) - 24 часа ность действия

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ 1. Глаукома 2. Миастения. При этом тяжёлом заболевании, характеризующимся прогрессирующей мышечной слабостью. 3. Стимуляция перистальтики кишечника и мочевого тракта (неостигмин). 4. Остаточные явления мышечного расслабления после применения курареподобных средств в хирургии. Препаратом выбора считается прозерин. 5. Отравление атропином

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Постоперационный паралитический илеус • Атония мочевого пузыря • Болезнь Альцгеймера

Побочные эффекты • Брадикардия, • снижение артериального давления. Противопоказания: • Стенокардия, • бронхиальная астма, • нарушение сердечной проводимости, эпилепсия, • болезнь Паркинсона.

Отравление ФОВ • ФОВ могут поступить в организм через рот, кожу, дыхательные пути Наиболее высокие концентрации определяются в паренхиматозных органах.

Ферментативный гидролиз ФОВ является главным способом обезвреживания. Ведущим звеном в механизме действия ФОВ на организм человека является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз. Это приводит к накоплению эндогенного АХ и непрерывному возбуждению ХР. Токсическое действие ФОС связано с воздействием на М-ХР и Н=ХР (гиперкинезы хореического и миоклонического типа) центрального действия

При остром пероральном отравлении ФОВ имеет место расстройство ЦНС: астенический синдром, интоксикация, психоз, коматозное состояние. Миоз является одним из характерных признаков интоксикации ФОВ. Миоз служит критерием тяжести состояния больных.

• Миофибриляция – фибриллярные мышечные подергивания (гиперкинезы миоклонического типа). Миофибриляция языка, голени. Аспирационно-обтурационные расстройства вследствие истечения секрета бронхиальных желез до 1, 5 л. • Нарушение ритма и проводимости сердца • Резкая бледность кожных покровов • Цианоз слизистых оболочек • Падение АД • Одышка • Расстройство сознания

• Со стороны ЖКТ: выраженный спазм гладкой мускулатуры, тошнота, рвота, боли в животе, диарея • При беременности – наступление аборта или преждевременные роды • При перкутанном отравлении – мышечные фибрилляции в месте контакта с ядом.

Лечение отравления ФОВ • При попадании ФОВ на кожу пораженные участки обливают щелочными растворами • При ингаляции выводят пострадавшего из загрязненной зоны • Для удаления ФОВ из ЖКТ промывают желудок через зонд 10 -15 часов холодной водой (12 -150), активированный уголь, высокие сифонные клизмы

• Форсированный диурез • Искусственная детоксикация (гемосорбция, гемодиализ) • Так как ФОВ хорошо растворяются в липидах, начинать лечение надо как можно раньше

Специфическая терапия • Комбинированное применение атропина и реактиваторов холинэстеразы. Доза вводимого атропина – от 2 -3 мг (1 стадия) до 30 -35 мг (3 стадия) внутривенно. • Дипироксим внутримышечно 150 мг (курс – 450 мг до 1, 5 -2, 0 мг)

Реактиваторы холинэстеразы • Дипироксим • Аллоксим • Специфические антагонисты (сущность их действия заключаются в фосфорилировании ингибированной холинэстеразы, восстановлении ее активности. В результате быстрой реактивации ХЭ восстанавливается ее способность гидролизовать АХ

Симптоматическая терапия • Промывание бронхиального дерева 2% растовором гидрокарбоната натрия или натрия хлорида с добавлением 500 000 ЕД пенициллина для профилактики пневмонии – антибиотики • При экзотоксическом шоке – норадреналин, допамин • При возбуждении – хлопромазин, магния сульфат

ХОЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В СТОМАТ. ПРАКТИКЕ В стоматологической практике M-холиномиметики и Mхолиноблокаторы используются для регуляции секреторной функции слюнных желез. Пилокарпин иногда используется при неврозе, которая сопровождается сухостью во рту. Атропин, скополамин, платифиллин и др. препараты могут быть использованы в стоматологии для снижения слюноотделения, например, при обострении хронического воспаления слюнных желез при неврозе с повышенным слюноотделением. Атропин и скополамин используются также для премедикации в стоматологической хирургии перед челюстно-лицевыми операциями, для уменьшения слюноотделения и секреции слизи, спазма гладкой мускулатуры и уменьшения влияния блуждающего нерва на сердце, предотвращая остановку сердца при хирургических операциях.