Целиакия у детей Лекция профессора кафедры педиатрии ИДПО

Целиакия у детей Лекция профессора кафедры педиатрии ИДПО БГМУ Ахметовой Рузы Ангамовны

Определение Целиакия (глютеновая энтеропатия) – хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндоспермы зерна некоторых злаковых культур с развитием атрофической энтеропатии и связанного с нею синдрома мальабсорбции

Определение (ESPGHAN 2012 – европейское общество педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания) Целиакия – иммуноопосредованное системное заболевание, которое возникает в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов генетически предрасположенными индивидуумами и характеризуется наличием широкой комбинации глютен-зависимых клинических проявлений, специфических антител (антител к тканевой трансглутаминазе TG 2, антител к эндомизию (EMA), антител к деамидированным пептидам глиадина (DGP), наличием HLA-DG 2 или HLA –DG 8 гаплотипов и энтеропатии

Не ешь того, чего/кого не можешь переварить! «Пища, которая не переваривается, съедает того, кто ее съел» . Абу-Аль-Фарадж

КОД МКБ - 10 К 90. 0 – Целиакия (coeliakia; греч. : koilikosкишечный, глютеновая болезнь, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера

Патогенез Целиакия – генетическидетерминированное заболевание, ассоциированное с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (MCH II) HLA-DQ 2 и HLA-DQ 8

Патогенез Пептиды глиадина связываются с HLADQ 2/DQ 8 -молекулами с последующей презентацией их глютенспецифическим CD 4+ T-лимфоцитам и возникает иммунно-воспалительный процесс в слизистой оболочке тонкой кишке.

Патогенез Аллели HLA, ассоциированные с целиакией: Гаплотип DQ 2: DQA 1*0501 (0505)/DQB 1*0201 (0202); DQA 1*0201/DQB 1*0202 (201); Гаплотип DQ 8: DQA 1*0301/DQB 1*302

Патогенез Гаплотив DQ 7: DQA 1*0505(0501)/DQB 1*0301 Популяционные генетические исследования продемонстрировали, что в Европе гаплотипы HLADQ 2/DQ 8 выявляются практически у 100% больных целиакией, при этом у 90 -95% пациентов выявляется гетеродимер DQ 2(DQA 1*0501 (0505). DQB 1*0201 (202), а у остальных 5 -10% - DQ 8 (DQA 1*0301/DQB 1*302).

Атрофическая энтеропатия • Полная или частичная атрофия кишечных ворсин с гиперплазией крипт и увеличением лимфоцитарной инфильтрации эпителия, что характерно для нелеченой целиакии

«Токсичные» проламины злаковых • Спирторастворимые протеины, богатые глютамином и пролином (глиадин пшеницы, секалин ржи и хордеин ячменя), • авенин овса?

Распространенность целиакии • Частота целиакии в большинстве стран Европы и Северной Америки достигает 1%, при этом соотношение между диагностированными и недиагностированными случаями составляет 1: 5 – 1: 13 (скрининг высокочувствительными серологическими методами).

Этиология и патогенез (1) • Ведущую роль играет глютен (белок пшеницы, ржи, ячменя, овса? ) у генетически предрасположенных лиц после употребления в пищу этих продуктов. В 2002 году из рекомбинантного a 2 -глиадина выделен 33 -мерный пептид-инициатор иммунновоспалительного ответа.

Этиология и патогенез (2) • Мультифакториальное заболевание - сочетание генетических и внешних факторов, а также триггерных (внутриутробная гипотрофия, курение матери во время беременности). • Связывание глиадина HLA DQ 2 и DQ 8 -молекулой для презентации антигена Т-клеткам (CD 4) собственной пластинки. • Фермент тканевая трансглутаминаза (ТТГ) селективно деамидирует глутаминовые остатки глиадина.

Этиология и патогенез (3) • Антитела к ТТГ ингибируют трансформирующий фактор роста-ß, в результате чего подавляется дифференцировка эпителиальных клеток. • Резкое уменьшение пищеварительной функции кишки (атрофия кишечных ворсин + ↓активнсть кишечных и панкреатических ферментов + нарушение гормональной регуляции пищеварения) → синдром мальабсорбции.

Этиология и патогенез (4) • Повреждение гликокаликса, щеточной каемки энтероцитов с мембранными ферментами ( лактаза, сахараза, мальтаза, изомальтаза, дипептидазы) → непереносимость соответствующих пищевых веществ. • Нарушение барьерной функции тонкой кишки → попадание во внутреннюю среду большого количества нерасщепленных белков с антигенными свойствами.

Этиология и патогенез (5) • Изменение состава кишечной микрофлоры → аллергические реакции; • «Дефицитные» синдромы: остеопения, остеопороз, анемия, геморрагический синдром, нарушение трофики кожи и волос и т. п. ; • Нарушение трофики ЦНС, аутоиммунных механизмов с поражением гипофиза → снижение уровня соматотропного гормона и стойкая задержка роста у детей

Классификация целиакии (1) • Формы: симптомная, характеризуется наличием гастроэнтерологических симптомов и внекишечными проявлениями, • бессимптомная (скрытая) – отсутствуют проявления заболевания, диагноз заболевания устанавливается в ходе скрининговых обследований или при обследовании родственников; • Потенциальная? целиакия – повышенный уровень специфических антител и характерных генетических маркеров при нормальной структуре СОТК • Рефрактерная целиакия - отсутствие ответа (клинического, серологического, морфологического) на безглютеновую диету не характерна для детей и требует дальнейшего диагностического поиска

Классификация целиакии (2) – Периоды: 1 -латентный, 2 -клинической манифестации (активный), 3 -ремиссии (начальной ремиссии-3 -6 мес. БГД; неполной ремиссии-клинико-серологическая-после 3 -6 мес. строгой БГД; полной ремиссии (клиникосерологическая, морфологическая ремиссия) не ранее 1 -1, 5 года строгой БГД), 4 -декомпенсации.

Диагностика (1) • Характерные клинические проявления и данные анамнеза; • Специфические данные гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК); • Положительные результаты серологического исследования (anti-t. ТG, ЕМА, а. DPG), POC testsбыстрый тест; • HLA-типирование; Морфологическое исследование верхнего отдела СОТК (2 и 3 А-С тип по Marsh M, N, ) +серология = целиакия

Антиглиадиновые антитела AGA ? Антиглиадиновые антитела (AGA) могут появляться у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, различными вариантами пищевой аллергии и др. AGA недостаточно специфичны и не рекомендуются в комплексе диагностических мероприятий целиакии.

Диагностика (2) • Недопустимо назначать безглютеновую диету до того как диагноз целиакии будет подтвержден с помощью морфологического исследования биопсии тонкой кишки и серологии!

Диагностика (3) • Этапы первичного диагностического обследования (при верификации диагноза до назначения безглютеновой диеты): 1 этап. Клинико-анамнестический 2 этап. Серологический 3 этап. Гистологический 4 этап. Генетический (при необходимости)

Диагностика (4) • Диагностика в группах генетического риска (родственники 1 степени родства): 1 этап. Генетический 2 этап. Клинико-анамнестический 3 этап. Серологический 4 этап. Гистологический

Клиника симптомной (типичной) целиакии (1) • Манифестация в 6 -8 мес. (типично - в течение первых двух лет): изменение аппетита и поведения ребенка (раздражительность, негативизм, депрессия, эмоциональная лабильность), беспричинная рвота, учащение стула, полифекалия, стеаторея, увеличение окружности живота на фоне снижения массы тела, истончение подкожного жирового слоя, снижение мышечного тонуса, утрата ранее приобретенных навыков и умений, гипопротеинемические отеки.

Клиника симптомной (типичной) целиакии (2) • Дефицитные состояния: рахитоподобный синдром, синдром остеопении, боли в костях ночные и при физической нагрузке, патологические переломы костей, судорожный синдром, поражение зубной эмали, кариес зубов, раздражительность, агрессивное поведение, неспокойный сон, анемия, полиурия, полидипсия, дистрофические изменения и ломкость ногтей, повышенная кровоточивость, нарушение сумеречного зрения, фолликулярный гиперкератоз, витилиго, стойкие фурункулезы, хейлиты, глосситы, рецидивирующие стоматиты, парестезии с потерей чувствительности, , периферическая нейропатия, обмороки, упорные головные боли, выпадение волос, а также бесплодие и повторные выкидыши у взрослых женщин.

Клиника целиакии

Клиника целиакии

Клиника целиакии

«Клиника» бессимптомной (атипичной) целиакии (3) • Атипичные формы проявляются поздно, основные симптомы заболевания при этом не связаны с поражением кишечника. Это железодефицитная анемия, повышение печеночных трансаминаз, частые боли в животе, гипоплазия зубной эмали, герпетиформный дерматит или задержка роста.

Герпетиформный дерматит Кожная болезнь, характеризующаяся наличием сильно зудящих повреждений кожного покрова в типичных местах (напр. , логти и колени). Одно из клинических проявлений целиакии.

«Клиника» латентной целиакии (4) • Латентные формы целиакии диагностируются у внешне здоровых людей при случайном контроле их состояния здоровья. При этом многие случаи целиакии только кажутся бессимптомными, так как после начала лечения отмечается улучшение психофизического состояния пациентов.

«Клиника» потенциальной целиакии (4) • Это те случаи, при которых у пациента присутствуют положительные серологические маркеры и нормальная биопсия кишечника. Если не регулировать питание таких пациентов, то у них со временем может развиться заметное поражение кишечника. Целиакия, часто замаскированная, нередко встречается у людей с аутоиммунными заболеваниями (особенно с инсулинозависимым сахарным диабетом и тиреоидитом), с врожденными генетическими заболеваниями (с-м Дауна, с. Тернера, с. Вильямса) или иммунодефицитом Ig. A.

Рефрактерная целиакия • Отсутствие ответа (клинического, серологического, морфологического) на безглютеновую диету – требует продолжения диагностического поиска

Синдром Вильямса • Генетическое заболевание, характеризующееся типичным выражением лица, часто сопровождается врожденной кардиопатией и умственной отсталостью различной степени.

Ассоциированные с целиакией заболевания Опухоли ЖКТ и другой локализации Аутоиммунные заболевания: СД 1 типа, аутоиммунный гепатит, герпетиформный дерматит, первичный билиарный цирроз печени, атаксия с антителами к клеткам Пуркине, кардиомиопатии

Группы риска по целиакии: • Лица с хроническими поносами и СРК; • Отставанием физического и/или полового развития, невынашиванием беременности; • С остеопорозом; • ЖДА или мегалобластной анемией; • Близкие родственники (родители и сибсы) больных целиакией; • Пациенты с «ассоциированными» аутоиммунными заболеваниями; • Дети с синдромом Дауна, Вильямса и Шерешевского. Тернера Им рекомендуется обследование с целью исключения целиакии.

Эндоскопические признаки целиакии: • ФГДС и биопсия СО из луковицы и нисходящего отдела 12 п. к. – 4 биоптата • Уплощение или отсутствие складок (кишка в виде «трубы» ), поперечная исчерченность или ячеистый рисунок( «пчелиные соты» ) и микронодулярной структуры слизистой

Гистологические признаки: • Субатрофия или атрофия ворсинок с увеличением глубины крипт- «гиперрегенераторная атрофия» ; • Значительная межэпителиальная лимфоцитарная и лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СО тонкой кишки (иммунологический процесс с повреждением энтероцитов ворсин); • Увеличение митотического индекса энтероцитов в криптах; • Уплощение эпителиального пласта; • Уменьшение числа бокаловидных клеток. Желательно проведение морфометрии.

Ориентировочные морфометрические признаки атрофической энтеропатии при целиакии (1) • Показатель в N: 1. Высота ворсинок (мкм) 325 -400; 2. Глубина крипт (мкм) 150200; 3. Толщина слизистой оболочки (мкм) 525 -650; 4. Соотношение ворсинка/крипта 1, 6 -2, 7 • Целиакия (манифестация, до лечения): 1. 0 -250 2. 200 -600 3. 350 -650 4. 4. 0 -0, 8

Ориентировочные морфометрические признаки атрофической энтеропатии при целиакии (2) • Показатель в N: 5. Лимфоцитарная инфильтрация эпителия (межэпителиальные лимфоциты, % по отношению к числу эпителиоцитов) – 15 -27; 6. Плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки (баллы по 4 -бальной шкале) – 0, 5 -1 • Целиакия (манифестация, до лечения): 5. 40 – 150; 6. 3 - 4

Гистологическая картина при целиакии Гистологическая диагностика целиакии основана на оценке элементарных повреждений v увеличение количества межэпителиальных T лимфоцитов (МЭЛ) vструктурные изменения (укорочение ворсинок и гиперплазия крипт)

Гистологические признаки: • Общепринятой классификацией энтеропатий при целиакии являются критерии Marsh M. N. (1992) в модификации Oberhuber G. (1999). Диагноз достоверен при деструктивной стадии (тип 3 по Marsh M. N. ) или 2.

Гистологическая классификация энтеропатий по Marsh M. N. Oberhuber G. (1992) • Тип: Фаза (стадия): Гистоморфология: 0. 1. Преинфильтративная; Инфильтративная; 2. Гиперпластическая; 3. Деструктивная: а) b) c) 4. Гипоплатическая (атрофическая) 0. Норма 1. Нормальная архитектура ворсинок, нормальная глубина крипт, увеличение МЭЛ; 2. Нормальная архитектура ворсинок, увеличение МЭЛ, гиперплазия крипт; 3. Субатрофия или атрофия ворсинок, гипертрофия крипт, МЭЛ увеличены: а) легкое уплощение ворсинок; b) Выраженное уплощение ворсинок; c) Полная (тотальная) атрофия ворсинок 4. Атрофия ворсинок, нормальная глубина крипт, нормальное число МЭЛ

Серологическое обследование • Антитела к тканевой трансглутаминазе (анти-ТТГ) и эндомизию (анти-ЕМА) класса Ig. A/G • Антиглиадиновые антитела (АГА) – считаются не специфичными • Антитела к деамидированным пептидам глиадина (a. DPG) • У 10% больных целиакией имеется селективный дефицит Ig. A (поэтому Ig. A-АГА и Ig. A-анти-ТТГ у них недостоверны) ИФА метод количественного определения аутоантител класса А и G к тканевой трансглютаминазе (ЗАО !Вектор-бест-Агидель» , представительство в Уфе: тел. /факс 347) 274 -28 -43, тел. 264 -18 -14, E-mail: vbestagidel @ ufacom. ru

Серологическое обследование POC-test (Point of Care Test) – «быстрый тест» - тест-полоски для определения антител к тканевой трансглутаминазе в капиллярной крови

Генетическое исследование • Определение аллелей HLA – DQ 2/DQ 8. Отрицательный результат позволяет исключить целиакию у большинства пациентов, но у 30% здорового населения он м. б. положительным. • Для формирование групп генетического риска

Система HLA (Human Leucocyte Antigens) - Комплекс генов, расположенных на 6 хромосоме, от которого зависит синтез белков, выполняющих главную роль в иммунологической реакции. Главный комплекс гистосовместимости (МНС) у людей

Провокационный тест (нагрузка глютеном) показания: 1. Обследование проведено с опозданием (спустя более чем 2 -3 месяца от начала строгой БГД); 2. У детей с малой продолжительностью глютеновой нагрузки в анамнезе; 3. У детей с малой в количественном отношении нагрузкой глютеном в анамнезе 4. Подсыпать глютеновый порошок в пищу. Биопсия через 6 мес, 2 года, динамическое наблюдение

Новый протокол диагностики целиакии у детей (ESPGHAN, 2012) Диагноз целиакии м. б. установлен без биопсии детям с наличием характерных симптомов заболевания в случае повышения концентрации антител к тканевой трансглутаминазе более 10 норм, положительном титре антител к эндомизию и наличии у пациентов характерных генетических маркеров (уровень анти-ТТГ≥ 10 норм, анти-ЭМА+, HLA+)→БГД

Дополнительные исследования при целиакии: • ОАК • ОАМ • Биохим. ис-е крови: общий белок, белковые фракции, общие липиды, холестерин, глюкоза, alt и ast, ЩФ, билирубин и фракции, кальций, фосфор, натрий, калий, сывороточное железо; • УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек, щитовидной железы, органов малого таза у девочек, яичек у мальчиков пубертатного возраста; • Липидограмма крови; • Копрограмма, липидограмма кала; • D-ксилозный тест; • Денситометрия поясничного отдела позвоночника; • Исследование гормонов щитовидной железы, СТГ

Дифференциальная диагностика 1. Синдром мальабсорбции: муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда, недостаточность панкреатической липазы, аутоиммунная энтеропатия, врожденная лимфангиоэктазия кишечника (синдром Вальдмана), а-бета-липопротеинемия, недостаточность трипсин-энтерокиназы

Дифференциальная диагностика (2) 2. Задержка роста и развития ребенка: гипофизарный нанизм, синдромальные формы низкорослости 3. Гастроинтестинальная форма пищевой аллергии к пшенице

Примеры диагнозов 1. 2. 3. 4. 5. Целиакия, симптомная (типичная) форма, период манифестации; белково-энергетическая недостаточность питания (кахексия); синдром экссудативной энтеропатии Целиакия, симптомная, период манифестации, железодефицитная анемия Целиакия, симптомная, остеопения Инсулин-зависимый сахарный диабет. Целиакия. Аутоиммунный тиреоидит. Целиакия.

Диетическое лечение целиакии у детей (1): • Пожизненная строгая безглютеновая диета: исключить явный и скрытый глютен; • Можно нетоксичные злаки: рис, гречиха, кукуруза, пшено, амарант, квиноа, монтина, саго, сорго, тэфф. Мука и крахмал из картофеля, таписки, маниоки, батата, бобов, гороха, сои, различных орехов.

Диетическое лечение целиакии у детей (2): • Можно: мясо, рыбу, овощи, фрукты, яйца, молочные продукты, высшие сорта колбас и сосиски (требуется уточнение состава), бобовые, шоколад высших сортов, без добавления вафельной крошки, мармелад, некоторые крнфеты, зефир, некоторые сорта мороженого. • Практически все молочные смеси для детей первого года жизни и все лечебные смеси не содержат глютен. • Специальные продукты фирмы «Доктор Шер» (Италия) для старших детей.

Диетическое лечение целиакии у детей (3): • Детям до года с дистрофией и высокой степенью поливалентной сенсибилизации специализированные смеси на основе высоко гидролизированных белков с включением в жировой компонент среднецепочечных триглицеридов: «Прегестимил» , Мид Джонсон, «Альфаре» , Нестле, «Нутрилон-пепти-ТЦС» . Нутриция, «Нутрилакпептиди-СЦТ» , Нутритек. • От 1 года до 3 лет: «Пентамен-Юниор» , Нестле, «Нутрисорб» , Нутриция и т. п.

Медикаментозное лечение целиакии у детей (1): • Креон (коррекция метаболических нарушений на фоне синдрома малабсорбции); • Адсорбенты-мукоцитопротекторы (смекта) при диарее; • Коррекция нарушений микрофлоры (пре- и пробиотики); • Препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсосан, урсофальк-суспензия) при холестатическом синдроме;

Медикаментозное лечение целиакии у детей (2): • в/в капельно 10% р-р альбумина при гипопротеинемических отеках; • 5 -10% р-р глюкозы при гипогликемии с тканевыми метаболитами (аскорбиновая кислота и кокарбоксилаза); • Инфузионная терапия при дегидратации: изотонический р-р хлорида натрия и 5 -10% глюкозы; • 4 -7, 5% р-р хлорида калия при дефиците калия в/в капельно медленно; • Препараты кальция (при гипокальциемических судорогах) и витамин Д;

Медикаментозное лечение целиакии у детей (3): • в/в 25% р-р сульфата магния в дозе 0, 5 -0, 75 мл/кг массы тела; • Преднизолон 1 -2 мг/кг при тяжелом течение заболевания (гипотрофия 3 степени, коррекция надпочечниковой недостаточности); • Коррекция вторичного транзиторного гипотиреоза- Lтироксин 25 (5 мг/кг в сутки) до 1 мес. под контролем уровня ТТГ, Т 3 и Т 4; • В периоде ремиссии препараты цинка и селена, нестероидные анаболические препараты: калия оротат, глицин и др.

Диспансерное наблюдение (1) • Срок наблюдения пожизненно. • Кратность наблюдения: после установления диагноза в течение первых двух лет – 1 раз в полгода, с 3 -го года наблюдения при условии установления стойкой ремиссии и регулярных достаточных весоростовых прибавок – 1 раз в год.

Диспансерное наблюдение (2) Обследование в ходе диспансерного наблюдения: опрос, осмотр, измерение роста и массы, копрограмма, клиническое исследование крови, биохимическое исследование крови (общий белок, печеночные пробы, глюкоза, кальций, фосфор, железо, холестерин, триглицериды); • УЗИ органов пищеварения и щитовидной железы, у девочек старше 12 лет – УЗИ органов малого таза; • Денситометрия поясничного отдела позвоночника; • Серологическое обследование; • По показаниям ЭГДС с биопсией СО ТК, консультации специалистов (эндокринолога, стоматолога, остеолога и пр. )

Диспансерное наблюдение (3) • Серологическое исследование (Ig. G Ig. A анти-ТТГ) рекомендуется повторять ежегодно (контроль соблюдения БГД); • Эндоскопическое/гистологическое обследование при первом поступлении, в активном периоде заболевания, через 12 -18 мес. после первого обследования; • Родственникам больного – серологическое исследование, при повышенных уровнях антител полный комплекс обследования (эндоскопическое и гистологическое исследование)

Диспансерное наблюдение (4) • Противорецидивное лечение: пожизненная строгая безглютеновая диета + медикаментозное лечение по индивидуальным показаниям; • Профилактические прививки: проводятся в ремиссии; • Предоставление больным с целиакией инвалидности при декомпенсации или других мер материальной и социальной поддержки при ремиссии заболевания; • Безусловный отвод от обязательной службы в рядах Вооруженных сил

Диспансерное наблюдение (5) Родственникам больного рекомендуется провести серологическое исследование, а в случае выявления повышенных уровней специфических антител – провести полный комплекс обследования, включая эндоскопическое и гистологическое исследование

Исходы и прогноз Поздняя диагностика значительно увеличивает риск развития серьёзных осложнений, таких как бесплодие, остеопороз, неврологические нарушения и онкологические заболевания (в частности, Т-клеточной лимфомы тонкой кишки). При строгом пожизненном соблюдении безглютеновой диеты прогноз благоприятный

Исходы и прогноз При стогом соблюдении БГД более 5 лет риск онкологических заболеваний приближается к популяционному. Риск развития аутоиммунных заболеваний (в особенности аутоиммунного тиреоидита и СД 1 типа) и остеопороза остается повышенным, что необходимо учитывать при диспансерном наблюдении

Литература 1. Диагностика и лечение целиакии у детей. Методические рекомендации. Москва. - 2010. - 24 с. (РГМУ, Мухина. Ю. Г. , Бельмер С. В. , Боровик Т. Э. , Захарова И. Н. ) 2. Целиакия у детей. Под редакцией С. В. Бельмера и М. О. Ревновой. Издание второе переработанное и дополненное. – М. : ИД «МЕДПРАКТИКА-М» , 2013. -416 с.

Литература 3. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с целиакией. Минздрав России, Союз педиатров России. 2015 г. - 22 с.

Целиакия у детей Благодарю за внимание!