CARD-1071042 -0001 08 2013 Роль комбинированной терапии

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

CARD-1071042 -0001; 08 2013 Роль комбинированной терапии в лечении гиперлипидемии

Повышению риска развития ишемической болезни сердца способствует множество факторов 1 Возраст Пол Наследственность 1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002; 106: 3143– 3421. МОДИФИЦИРУЕМЫЕ Атерогенная диета Повышенное артериальное давление Сахарный диабет Гиперлипидемия Ожирение Физическая активность Курение CARD-1071042 -0001; 08 2013 НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ 2

Риск ИБС связан с наличием Apo. B -содержащих липопротеинов § Apo. B является основным аполипопротеином всех атерогенных липопротеинов, включая ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, Lp(a) и хиломикроны1, 2 – В каждой частице атерогенного липопротеина имеется один apo. B 3 – Как правило, ~90% всех apo. B плазмы крови входит в состав частиц ЛПНП 4 Повышение риска ИБС тесно связано с наличием частиц Apo. B 1 Apo. B-содержащие липопротеины1, 2, 5 Хиломикроны ТГ Остатки хиломикронов ТГ ЛПОНП ТГ ЛППП ТГ Apo. A-1– содержащие липопротеины1, 6 Крупные плавучие частицы ЛПНП Х Мелкие плотные частицы ЛПНП Х Lp(a) х ЛПВП х apo. Bapo. B-48 apo. A-1 apo. B-48 100 100 100 3 Адаптировано с разрешения Walldius G et al. Apo = аполипопротеин; ИБС =ишемическая болезнь сердца; ЛПОНП = липопротеин очень низкой плотности; ЛППП – липопротеин промежуточной плотности; Lp(a) = липопротеин (a); ТГ = триглицерид; Х = холестерин. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § 1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002; 106: 3143– 3421. 2. Rana JS et al. Curr Opin Cardiol. 2010; 25: 622– 626. 3. Walldius G et al. J Intern Med. 2004; 255: 188– 205. 4. Mudd JO et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1735– 1741. 5. Chapman MJ et al. Eur Heart J Suppl. 2004; 6(suppl A): A 43–A 48. 6. Barter P. In: Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Saunders, an imprint of Elsevier Inc; 2009: 387– 395. 3

атеросклерозе Модель «ответ на удержание» 1, 2 1 § Удержание Apo. B-липопротеинов Apo. B липопротеины в плазме 2 § Модификация липопротеинов Фиброзное утолщение 3 § Воспалительный ответ – Рекрутинг макрофагов 1 – Формирование пенистых клеток ГМК 4 2 3 Факторы роста 4 § Прогрессирование Модифицированный липопротеин Макрофаг Apo =аполипопротеин; ГМК = гладкомышечная клетка. 1. Tabas I et al. Circulation. 2007; 116: 1832– 1844. 2. Sherer Y et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006; 2: 99– 106. Пенистая клетка Некроз бляшек с кристаллами холестерина CARD-1071042 -0001; 08 2013 – Миграция ГМК – Формирование фиброзного утолщения – Некроз макрофагов Цитокины 4

ХС ЛПНП является фактором риска ИБС § Многочисленные доказательства (полученные в исследованиях у животных, лабораторных, эпидемиологических, контролируемых исследованиях, а также при изучении генетических форм гиперхолестеринемии) свидетельствуют о наличии мощной причинно-следственной связи между повышением уровня ХС ЛПНП и развитием ИБС 1 1 -3 ХС ЛПНП ТГ Х apo. B-48 ЛПОНП apo. B-48 ЛППП ТГ Х apo. B 100 Крупные плавучие частицы ЛПНП Х apo. B 100 Мелкие плотные частицы ЛПНП х Х apo. B 100 Lp(a) apo. B 100 ЛПВП 1, 4 х apo. A-1 Адаптировано с разрешения Walldius G et al. 5 ИБС – ишемическая болезнь сердца; ТГ – григлицерид; Apo =аполипопротеин; ЛПОНП – липопротеин очень низкой плотности; ЛППП – липопротеин промежуточной плотности; Lp(a) = липопротеин (a); Х =холестерин. 1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002; 106: 3143– 3421. 2. Rana JS et al. Curr Opin Cardiol. 2010; 25: 622– 626. 3. Chapman MJ et al. Eur Heart J Suppl. 2004; 6(suppl A): A 43–A 48. 4. Barter P. In: Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Saunders, an imprint of Elsevier Inc; 2009: 387– 395. 5. Walldius G et al. J Intern Med. 2004; 255: 188– 205. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Остатки Хиломикроны хиломикронов 5

Частота сердечно-сосудистых событий, % событий в зависимости от уровня ХС ЛПНП 1 80 ИБС + диабет 70 60 50 40 ИБС + МС или НГН 30 ИБС, нет МС, нет НГН 20 Диабет, нет ССС 10 Нет диабета, нет ССЗ 0 0 0, 5 1, 0 1, 5 2, 0 2, 5 3, 0 3, 5 4, 0 4, 5 5, 0 ЛПНП, ммоль/л ИБС – ишемическая болезнь сердца; МС – метаболический синдром; НГН =нарушенная гликемия натощак; ССЗ = сердечно-сосудистые заболевания. 1. Robinson JG et al. Am J Cardiol. 2006; 98: 1405– 1408. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Положительный эффект эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не доказан (изучается в исследовании IMPROVEIT) Преимущество эзетимиба/симвастатина перед монотерапией симвастатином в отношении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на сегодняшний день четко не доказано (изучается в исследовании IMPROVE-IT) 6

Пропорциональное снижение частоты сердечно-сосудистых событий (95% ДИ), % CTT мета-анализ: Пропорциональное снижение частоты серьезных сосудистых событий и абсолютное снижение ХС ЛПНП 1 30 25 Статин vs контроль (21 исследование) Больше vs меньше (5 исследований) 20 15 22% снижение риска на 1 ммоль/л (39 мг/дл) р<0, 0001 10 5 0 0 0, 5 1, 0 Положительный эффект эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не был пока доказан. Преимущество эзетимиба/симвастатина перед монотерапией симвастатином в отношении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на сегодняшний день доказано не было CTT = объединенная группа исследователей холестерина (Cholesterol Treatment Trialist); ДИ = доверительный интервал. 1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010; 376: 1670– 1681. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Средняя разница в уровне ХС ЛПНП между группами лечения, мг/дл 7

развития ИБС § ХС не-ЛПВП включает все apo. B-содержащих липопротеины, включая ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, Lp(a), а также хиломикроны и остатки хиломикронов 1, 2 – ХС не ЛПВП = общий холестерин – ХС ЛПВП 1 § При уровне ТГ ≥ 200 мг/дл, показатель ХС не-ЛПВП лучше характеризует концентрацию всех атерогенных липопротеинов, чем показатель ХС ЛПНП 1 В многочисленных проспективных когортных исследованиях показано, что определение уровня ХС не-ЛПВП имеет более показательное значение, чем ХС ЛПНП, для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний 3 ХС не-ЛПВП 1, 3, 4 Хиломикроны ТГ Х apo. B-48 Остатки хиломикронов ТГ Х apo. B-48 ЛПОНП ЛППП ТГ Х ХС ЛПВП 1, 5 Крупные плавучие частицы ЛПНП ТГ Х apo. B 100 Мелкие плотные частицы ЛПНП apo. B 100 ЛПВП х х Х apo. B 100 Lp(a) apo. B 100 apo A 1 Адаптировано с разрешения Walldius G et al. 6 К другим серьезным факторам риска (кроме дислипопротеинемии) относятся курение, артериальная гипертензия и наличие в семейном анамнезе ранней ИБС – ишемическая болезнь сердца; Apo. B = аполипопротеин B; ЛПОНП – липопротеин очень низкой плотности; ЛППП = липопротеин промежуточной плотности; Lp(a) = липопротеин (a); ТГ – триглицерид, Х - холестерин. 1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002; 106: 3143– 3421. 2. Rana JS et al. Curr Opin Cardiol. 2010; 25: 622– 626. 3. Hoenig MR. Vasc Health Risk Manag. 2008; 4: 143– 156. 4. Chapman M et al. Eur Heart J Suppl. 2004; 6(suppl A): A 43–A 48. 5. Barter P. In: Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Saunders, an imprint of Elsevier Inc; 2009: 387– 395 6. Walldius G et al. J Intern Med. 2004; 255: 188– 205. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § 8

Содержание § Роль липопротеинов в развитии атеросклероза § Цели терапии при лечении гиперлипидемии и проблема недостижения целевых уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП CARD-1071042 -0001; 08 2013 § Дополняющая роль абсорбции и синтеза холестерина в лечении гиперлипидемии 9

Целевые уровни ХС ЛПНП и ХС не. ЛПВП 1 Нормализация уровня ХС ЛПНП является основной целью терапии; a нормализация уровня ХС не-ЛПВП является дополнительной целью терапии (у больных с уровнем триглицеридов ≥ 5, 1 ммоль/л). Целевой уровень ХС не-ЛПВП на 0, 7 ммоль/л выше, чем ХС ЛПНП Категория риска Цель ХС ЛПНП Цель ХС не-ЛПВП <2, 5 ммоль/л <1, 8 ммоль/л (дополнительно) <3, 4 ммоль/л <2, 5 ммоль/л (дополнительно) <2, 5 ммоль/л <3, 4 ммоль/л Умеренно высокий риск Множественные (2+) факторы риска (10 -летний риск ИБС от 10% до 20%) <3, 4 ммоль/л <1, 8 ммоль/л (дополнительно) <4, 2 ммоль/л <3, 4 ммоль/л (дополнительно) Умеренный риск Множественные (2+) факторы риска (10 -летний риск ИБС <10%) <3, 4 ммоль/л <4, 2 ммоль/л Очень высокий рискb Высокий риск ИБС или эквивалентный риск ИБСc (10 -летний риск ИБС >20%) Низкий риск 0– 1 фактор риска <4, 2 ммоль/л <4, 8 ммоль/л a. Кроме пациентов с уровнем триглицеридов ≥ 500 мг/дл, где основная цель – снижение уровня триглицеридов в связи с риском развития панкреатита. 2 CARD-1071042 -0001; 08 2013 § b. Установленное ССЗ плюс множественные факторы риска (особенно диабет); серьезные и плохо контролируемые факторы риска (особенно курение); множественные факторы риска метаболического синдрома; пациенты с острым коронарным синдромом. c. Эквивалент риска ИБС =диабет, другие проявления атеросклероза (например, заболевания периферических артерий, >50% стеноз сонной артерии) или 10 -летний риск тяжелых сердечно-сосудистых событий (нефатального ИМ, смерти) >20%. NCEP ATP III = Третья группа экспертов по лечению взрослых Национальной Образовательной программы по холестерину США ИБС – ишемическая болезнь сердца; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание. 10 1. Grundy SM et al. Circulation. 2004; 110: 227– 239. 2. NCEP ATP III. Circulation. 2002; 106: 3143– 3421.

заболеваний 2012 г. : Очень высокий сердечно-сосудистый риск 1 Очень высокий риск характерен для пациентов, имеющих любое из следующих состояний: § Сердечно-сосудистое заболевание, диагностированное с помощью инвазивных или неинвазивных методов, перенесенный ранее инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реваскуляризацию коронарных артерий, другую процедуру реваскуляризации, ишемический инсульт, заболевание периферических артерий § Тяжелая степень хронический почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1, 73 м 2) § Рассчитанный 10 -летний риск по шкале SCORE ≥ 10% SCORE = шкала систематической оценки коронарного риска (Systematic Coronary Risk Evaluation) 1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012; 33: 1635– 1701. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § Сахарный диабет (тип 1 или 2) с одним или более сердечнососудистым фактором риска и/или повреждением органа-мишени (например, микроальбуминурия: 30– 300 мг/24 часа) 11

сердечно-сосудистых заболеваний 2012 г. : Высокий, умеренный и низкий сердечнососудистый риск 1 Высокий риск характерен для пациентов, имеющих любое из следующих состояний: § Выраженное увеличение одного из показателей риска (например, семейная дислипидемия или выраженная артериальная гипертензия) § Сахарный диабет (тип 1 или 2), но без сердечно-сосудистых факторов риска и повреждения органов-мишеней § Умеренная степень ХПН (скорость клубочковой фильтрации 30– 59 мл/мин/1, 73 м 2) § 10 -летний риск по шкале SCORE ≥ 5% и <10% для фатального сердечно-сосудистого заболевания Умеренный риск характерен для пациентов, имеющих: § 10 -летний риск по шкале SCORE ≥ 1% и <5% § 10 -летний риск по шкале SCORE <1% и отсутствие факторов, характерных для умеренного риска SCORE = шкала систематической оценки коронарного риска (Systematic Coronary Risk Evaluation) 1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012; 33: 1635– 1701. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Низкий риск характерен для пациентов, имеющих: 12

профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2012 г. : целевые уровни липидов 1 Целевой уровень ХС ЛПНП Очень высокий риск <1, 8 ммоль/л (~70 мг/дл) или ≥ 50% снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, при невозможности достичь целевого уровня Высокий риск <2, 5 ммоль/л (~100 мг/дл) Умеренный риск <3, 0 ммоль/л (~115 мг/дл) Уровень аполипопротеина B (если определяется) должен составлять < 80 мг/дл у пациентов с очень высоким риском и < 100 мг/дл у пациентов с высоким риском. § Целевые уровни ХС не-ЛПВП составляют на 0, 8 ммоль/л (30 мг/дл) выше, чем уровни ХС ЛПНП. 1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012; 33: 1635– 1701. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § 13

Руководство Канадского сердечно-сосудистого общества 2012 г. : целевые уровни липидов 1 ХС ЛПНП является основной целью терапии; apo. B и ХС не-ЛПВП являются альтернативными целями Альтернативная Категория риска Начало терапии, если Высокий риск • Клинические проявления атеросклероза (коронарные, цереброваскулярные, или заболевания периферических артерий) • Аневризма брюшной аорты • ФШР ≥ 20% • Диабет в возрасте >40 лет; диабет с ССЗ или микроангиопатиями; диабет длительностью 15 лет и возраст >30 лет • ХПН с высоким рискомa • АГ с высоким рискомb Начинать лечение у всех больных Промежуточный риск Отсутствие признаков высокого риска ФШР 10%– 19% Низкий риск Отсутствие признаков высокого риска ФШР <10% • • ХС ЛПНП ≥ 3, 5 ммоль/л Для ХС ЛПНП <3, 5 ммоль/л начинать при: Apo. B ≥ 1, 2 г/л или ХС не-ЛПВП ≥ 4, 3 ммоль/л • • ХС ЛПНП ≥ 5, 0 ммоль/л Генетическая дислипидемия (например, семейная гиперхолестеринемия) Цель ХС ЛПНП ≤ 2 ммоль/л или ≥ 50% снижение† ≤ 2 ммоль/л или ≥ 50% снижение цель • • Apo. B ≤ 0, 8 г/л ХС не-ЛПВП ≤ 2, 6 ммоль/л ≥ 50% снижение CARD-1071042 -0001; 08 2013 § *Модификация образа жизни/статины. †ХС ЛПНП <1, 8 ммоль/л у некоторых пациентов с рецидивирующим сосудистым заболеванием или очень высоким риском (установленное сосудистое заболевание или множественные факторы риска). a. Скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1, 73 м 2 или соотношение альбумины/креатинин ≥ 30 мг/ммольl (≥ 300 мг/г). b. Артериальная гипертензия плюс три из следующих факторов: мужской пол, возраст >55 лет, курение, отношение общий холестерин/ХС ЛПВП >6, гипертрофия левого желудочка, ранняя ИБС в семейном анамнезе, нарушения на ЭКГ, микроальбуминурия. apo. B = аполипопротеин B; ФШР – Фрамингемская шкала риска. 14 1. Anderson TJ. Can J Cardiol. 2013; 29: 151– 167.

Частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП, % LTAP 2 (2006– 2007 гг. ): Многие пациенты, получавшие гиполипидемическую терапию, не достигли целевых уровней ХС ЛПНП 1, a (n=2066) (n=1959) (n=5930) (n=2334) Пациенты с низким риском = 0 или 1 фактор риска. Пациенты с умеренным риском = 2 и более факторов риска. Пациенты с высоким риском/ИБС = ИБС или другие проявления атеросклероза, диабет. Пациенты с очень высоким риском = ИБС с 2 и более факторами риска (цель ХС ЛПНП <70 мг/дл). a Исследуемая популяция: >10000 пациентов в 9 странах (США, Канада, Мексика, Бразилия, Испания, Нидерланды, Франция, Тайвань, Корея) в период между сентябрем 2006 и апрелем 2007 гг. Для каждой географической области использовалось соответствующее руководство (Руководство NCEP ATP III, Руководство объединенного Европейского общества 2003 г. , Руководство Канадской рабочей группы 2003 г. ). LTAP = Проект оценки эффективности гиполипидемической терапии (Lipid Treatment Assessment Project); ИБС – ишемическая болезнь сердца. 1. Адаптировано с разрешения Waters DD et al. Circulation. 2009; 120: 28– 34. CARD-1071042 -0001; 08 2013 75% пациентов получали терапию статинами 15

Частота достижения целевых уровней ХС не-ЛПВП, % LTAP 2 (2006– 2007 гг. ): Многие пациенты, получавшие гиполипидемическую терапию, не достигли целевых уровней ХС не-ЛПВП 1, a 79% пациентов получали терапию статинами a. Исследуемая популяция: >10000 пациентов в 9 странах (США, Канада, Мексика, Бразилия, Испания, Нидерланды, Франция, Тайвань, Корея) в CARD-1071042 -0001; 08 2013 Пациенты с низким риском = 0 или 1 фактор риска. Пациенты с умеренным риском = 2 и более факторов риска. Пациенты с высоким риском/ИБС = ИБС или другие проявления атеросклероза, диабет. Пациенты с очень высоким риском = ИБС с 2 и более факторами риска (цель ХС ЛПНП <70 мг/дл). период между сентябрем 2006 и апрелем 2007 гг. Для оценки ХС не-ЛПВП использовалось Руководство NCEP ATP III (на 30 мг/дл выше, чем ХС ЛПНП для каждой категории риска). LTAP = Проект оценки эффективности гиполипидемической терапии (Lipid Treatment Assessment Project); ИБС – ишемическая болезнь сердца. NCEP ATP III = Третья группа экспертов по лечению взрослых Национальной Образовательной программы по холестерину США 1. Santos RD et al. Atherosclerosis. 2012; 224: 150– 153. 16

Пациенты, не достигшие целевых уровней ХС ЛПНП, % DYSIS (2008– 2009 гг. ): Почти половина пациентов, получавших лечение статинами, не достигли целевых уровней ХС ЛПНП 1, a (n=21797) (n=17583) (n=4524) (n=10587) Все пациенты получали статины Высокий риск – пациенты с ССЗ, диабетом и/или оценкой по шкале ESC ≥ 5%. Европейских странах и Канаде. Все данных брались из медицинских карт и во время обследования в период между апрелем 2008 г. и февралем 2009 г. b. ХС ЛПНП ≥ 3 ммоль/л у пациентов с оценкой ESC <5%, и ХС ЛПНП ≥ 2, 5 ммоль/л у пациентов с оценкой ESC ≥ 5%, диабетом и/или ССЗ DYSIS = Международное исследование дислипидемии (Dyslipidemia International Study); ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ESC = Европейское кардиологическое общество (European Society of Cardiology). 1. Gitt AK et al. Eur J Prevent Cardiol. 2011; 19: 221– 230. CARD-1071042 -0001; 08 2013 a. Исследуемая популяция : 22063 амбулаторных больных, получавших статины в 2954 медицинских центрах в 11 17

STELLAR: Снижение ХС ЛПНП на фоне монотерапии статинами 1 Среднее изменение ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, % Правастатин Симвастатинa Аторвастатин Розувастатинb – 5 – 20% – 15 – 25 – 35 – 45 – 55 – 28% 10 мг – 37% – 4% – 6% 20 мг – 46% 80 мг – 7% – 4% 40 мг – 6% – 5% – 3% – 6% – 3% CARD-1071042 -0001; 08 2013 Многоцентровое рандомизированное открытое 6 -недельное исследование с параллельными группами, в котором сравнивалась эффективность разных доз розувастатина с эффективностью симвастатина, аторвастатина и правастатина в отношении снижения ХС ЛПНП у взрослых с гиперхолестеринемией (n=2431; в группе с одной дозой n=156– 167) после вводного периода диетотерапии. a. Среднее изменение ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, через 6 недель применения симвастатина 80 мг составило 46%. 1 Доза симвастатина 80 мг является единственной рекомендуемой дозой у больных с высоким сердечно-сосудистым риском , не достигших целей лечения на более низких дозах, а также когда ожидаемая польза превышает риски. 2 b. Во всех диапазонах доз: р<0, 001 для разницы между розувастатином vs правастатином, симвастатином и аторвастатином. 1 STELLAR = Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin (Оценка дозозависимого эффекта розувастатина с эффективностью других препаратов для снижения повышенного уровня липидов). 1. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2003; 92: 152– 160. 2. MSD. Worldwide product circular. IPC–MK 0733 -T-102012. 18

NCEP ATP III: Некоторым больным для достижения целевых уровней липидов может потребоваться комбинированная медикаментозная терапия § В руководстве NCEP ATP III утверждается, что «некоторым пациентам для достижения целевых уровней липидов, определенных ATP III, требуется применение комбинированной медикаментозной терапии» , когда недостаточно монотерапии статинами в стандартных дозах1, 2 – Дополнительного снижения ХС ЛПНП 1 – Достижения целевых уровней ХС не-ЛПВП 1 NCEP ATP III = Третья группа экспертов по лечению взрослых Национальной Образовательной программы по холестерину США. 1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002; 106: 3143– 3421; 2. Grundy SM et al. Circulation. 2004; 110: 227– 239. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § Комбинированная медикаментозная терапия может быть показана для: 19

Европейское руководство по профилактике сердечнососудистых заболеваний 2012 г. : Некоторым больным для достижения целевых уровней липидов может потребоваться комбинированная медикаментозная терапия 1 § Статины должны быть препаратами первого выбора у пациентов с гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией. § Статины должны применяться в максимально переносимых дозах для достижения целевых уровней ХС ЛПНП перед переводом на комбинированную медикаментозную терапию. § Статины в комбинации с другими препаратами, включая эзетимиб, могут использоваться для более выраженного снижения ХС ЛПНП, чем можно достичь на фоне монотерапии любым из препаратов. 1. Perk J et al. Eur Heart J. 2012; 33: 1635– 1701. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § У пациентов с дислипидемией, особенно с имеющимся сердечнососудистым заболеванием, диабетом и с высоким риском без наличия клинических симптомов, бывает сложно достичь терапевтических целей. Таким больным требуется назначение комбинированной медикаментозной терапии. 20

Эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина в тонком кишечнике 1 Эзетимиб: Механизм действия 3 Уменьшение печеночного пула холестерина 1 Подавление активности NPC 1 L 1 4 Увеличение экспрессии рецепторов ЛПНП 2 Сокращение поступления 5 Повышение клиренса ХС ЛПНП холестерина в печень ГМГ-Ко. А Холестерин Пул холестерина (Мицеллы) 3 NPC 1 L 1 X Печень Эзетимиб 4 Пул холестерина Экспрессия рецепторов ЛПНП Остатки рецепторов 1 5 Остатки ХМ 2 2 Кровь Атеросклеротическая бляшка NPC 1 L 1 = белок Ниманна-Пика типа С 1; ГМГ-Ко. А = 3 -гидрокси-3 -метилглутарил ацетил-коэнзим A; ХМ - хиломикроны. 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008; 4: 267– 278. CARD-1071042 -0001; 08 2013 ХС ЛПНП ХМ 22

Статины подавляют синтез холестерина 1 Статины: Механизм действия 1 Подавление активности ГМГ-Ко. А-резуктазы 3 Повышение экспрессии рецепторов ЛПНП 2 Уменьшение пула холестерина 4 Увеличение клиренса ХС ЛПНП в печени ГМГ-Ко. А Статины Пул холестерина (мицеллы) 2 NPC 1 L 1 X Печень 1 Холестерин 3 Пул холестерина Экспрессия рецепторов ЛПНП Остатки рецепторов 4 Остатки ХМ Кровь Атеросклеротическая бляшка ГМГ-Ко. А = 3 -гидрокси-3 -метилглутарил коэнзим A; NPC 1 L 1 = белок Ниманна-Пика типа С 1; ХМ - хиломикрон 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008; 4: 267– 278. CARD-1071042 -0001; 08 2013 ХС ЛПНП ХМ 23

Механизмы действия эзетимиба и статинов взаимодополняют друга 1 1 Снижение печеночного пула холестерина Комбинация эзетимиба и статинов вызывает: 2 Повышение экспрессии рецепторов ЛПНП 3 Увеличение клиренса ЛПНП плазмы ГМГ-Ко. А Статины Пул холестерина (мицеллы) 1 NPC 1 L 1 Эзетимиб X Печень X Холестерин 2 Пул холестерина Экспрессия рецепторов ЛПНП Остатки рецепторов 3 Остатки ХМ Кровь Атеросклеротическая бляшка ГМГ-Ко. А = 3 -гидрокси-3 -метилглутарил коэнзим A; NPC 1 L 1 = белок Ниманна-Пика типа С 1; ХМ - хиломикрон 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008; 4: 267– 278. CARD-1071042 -0001; 08 2013 ХС ЛПНП ХМ 24

CARD-1071042 -0001; 08 2013 Эффективность эзетимиба и комбинации эзетимиб/симвастатин для снижения уровня липидов

Эффективность эзетимиба и комбинации эзетимиб/симвастатин для снижения уровня липидов § Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии аторвастатином или розувастатином, по сравнению с удвоением дозы статинов: EZPATH 2; ACTE 3 § Перевод на эзетимиб/симвастатин, по сравнению с переводом на розувастатин: INCROSS 4 1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1084– 1091. 2. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008; 102: 1495– 1501. 3. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530. 4. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009; 63: 547– 559. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии статинами: 1 Gagné 2002 26

Gagné 2002 г. : Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии статинами у пациентов с первичной гиперхолестеринемией 1 Пациенты с гиперхолестеринемиейa Эзетимиб + Статин (n=379) Стабильная доза статинаb ≥ 6 недель Плацебо + Статин (n=390) Неделя 0 Скрининг Неделя 8 Двойной слепой период Рандомизация a. Исходный уровень ХС ЛПНП ≥ целевого уровня, рекомендованного NCEP ATP II для пациентов данной категории риска, уровень триглицеридов ≤ 350 мг/дл. b. Аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, ловастатин. 1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1084– 1091. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Визит 1 27

Gagné 2002 г. : Добавление эзетимиба к уже проводимой терапии статинами обеспечивало выраженное снижение уровня ХС ЛПНП 1 10 ХС ЛПНП 0 – 4% – 10 – 25% – 30 Эзетимиб + статин (n=379) (среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов = 138 мг/дл) 1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1084– 1091. р<0, 001 Плацебо + статин (n=390) (среднее значение ХС ЛПНП на фоне статинов = 139 мг/дл) CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно 28

Gagné 2002 г. : Влияние на множественные показатели липидного обмена 1 10 Общий ХС Apo. Ba ХС не-ЛПВП ТГb ХС ЛПВП р<0, 05 3% 1% 0 – 2% – 3% – 4% – 3% – 10 – 14% – 20 – 17% р<0, 001 – 19% р<0, 001 – 30 – 23% р<0, 001 Эзетимиб + статин (n=379) Плацебо + статин (n=390) Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечнососудистой заболеваемости и смертности не определялось. an=375 для группы эзетимиб + статин, и n=386 для группы плацебо + статин. b. Mедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов. ХС – холестерин; apo. B = аполипопротеин B; ТГ = триглицериды. 1. Gagné C et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1084– 1091. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно 29

EZ-PATH: Добавление эзетимиба к аторвастатину 40 мг, по сравнению с удвоением дозы аторвастатина до 80 мг 1 Пациенты с гиперхолестеринемией с высоким риском (с ИБС или эквивалентным риском) Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=288) Аторвастатин 40 мг Аторвастатин 80 мг(n=291) Неделя 6 Неделя 0 Вводный период Рандомизация (ХС ЛПНП 70– 160 мг/дл и триглицериды ≤ 350 мг/дл) ИБС – ишемическая болезнь сердца. 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008; 102: 1495– 1501. Двойной слепой период CARD-1071042 -0001; 08 2013 Неделя от -5 до -4 EZ-PATH (1 -4) 30

EZ-PATH: Добавление эзетимиба к аторвастатину 40 мг приводило к более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП, чем удвоение дозы аторвастатина до 80 мг 1 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно 10 ХС ЛПНП 0 – 11% – 20 – 30 – 27% Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=277) (среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов = 89 мг/дл) 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008; 102: 1495– 1501. Титрация аторвастатина до 80 mg (n=279) (среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов = 90 мг/дл) CARD-1071042 -0001; 08 2013 р<0, 001 EZ-PATH (2 -4) 31

EZ-PATH: После добавления эзетимиба к аторвастатину 40 мг уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл достигло в два раза больше пациентов, чем после удвоения дозы аторвастатина до 80 мг 1 Пациенты, достигшие уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл на 6 неделе в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=277) Аторвастатин 80 мг (n=279) 32% 74% Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов : 89 мг/дл Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов: 90 мг/дл CARD-1071042 -0001; 08 2013 р<0, 001 Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 27% в группе эзетимиб + аторвастатин 40 мг и 11% в группе аторвастатина 80 мг; р<0, 001 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008; 102: 1495– 1501. EZ-PATH (3 -4) 32

EZ-PATH: Влияние на множественные показатели обмена липидов 1 Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно Общий ХС Apo. B ХС не-ЛПВП ТГa 0 ХС ЛПВП 0% – 1% – 7% – 10 – 8% – 6% р=NS – 9% – 12% – 20 – 17% р<0, 001 – 18% р<0, 001 – 30 Эзетимиб + аторвастатин 40 мг (n=277) – 23% р<0, 001 Титрация аторвастатина 40 мг до 80 мг (n=279) CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % 10 Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не определялось. а. Mедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов. ХС – холестерин; apo. B = аполипопротеин B; ТГ = триглицериды; NS = статистически не значимый. 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008; 102: 1495– 1501. EZ-PATH (4 -4) 33

5 или 10 мг, по сравнению с удвоением дозы розувастатина 1 Пациенты с гиперхолестеринемией и умеренно высоким риском ИБСa Эзетимиб + Розувастатин 5 мг (n=99) Розувастатин 5 мг (n=197) Страта I Розувастатин 10 мг (n=98) Эзетимиб + розувастатин 10 мг (n=122) Розувастатин 10 мг (n=243) Страта II Розувастатин 20 мг (n=121) Неделя -1 Неделя 0 Неделя 6 Визит 2 Визит 4 до скрининга Визит 1 Скрининг Открытый вводный период Визит 3 2 недели после исследования Двойной слепой активный период Адаптировано с разрешения Bays HE et al. 1 CARD-1071042 -0001; 08 2013 Неделя -5/-6 Неделя -4/-5 а. У пациентов с умеренно высоким и высоким риском без атеросклероза уровень ХС ЛПНП должен был составлять от 100 до Рандомизация 160 мг/дл до рандомизации; у пациентов с высоки риском ИБС с атеросклерозом уровень ХС ЛПНП должен был составлять от 70 до 160 мг/дл до рандомизации. ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe); ИБС – ишемическая болезнь сердца. 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530. ACTE (1 -6) 34

ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг привело к более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 или 20 мг 1 Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно Розувастатин Эзетимиб + розувастатин Страта Ia Страта IIb Эзетимиб Розувастатин 10 и + Розувастатин 10 мг 20 мг 10 мг 5 мг 10 мг (n=96) (n=121) (n=217) (n=219) (n=98) (n=121) -6% -6% -18% -21% р<0, 001 -24% р<0, 001 CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % Объединенная группа a. Среднее исходное значение ХС ЛПНП составляло 107 мг/дл в группе эзетимиб + розувастатин 5 мг и 102 мг/дл в группе розувастатина 10 мг. b. Среднее исходное значение ХС ЛПНП составляло 101 мг/дл в группе эзетимиб + розувастатин 10 мг и 98 мг/дл в группе розувастатина 20 мг. ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe); ACTE (2 -6) 35 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530.

ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг привело к значительному улучшению достижения целевых уровней ХС ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина 1, a Пациенты, достигшие целевых уровней ХС ЛПНП на 6 неделе в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП Объединенная группа розувастатина 10 или 20 мг (n=217) Объединенная группа Эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг (n=219) 31% 59% р<0, 001 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов: 98– 102 мг/дл CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов: 101– 107 мг/дл Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 21% в объединенной группе эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг и 6% в объединенной группе розувастатина 10 или 20 мг ; р<0, 001. a. Уровень ХС ЛПНП определен как <100 мг/дл для пациентов с умеренным риском и высоким риском без атеросклероза и <70 мг/дл для пациентов с высоким риском с атеросклерозом. ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe). ACTE (3 -6) 36 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530.

ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг значительно повысило частоту достижения уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл, по сравнению с удвоением дозы розувастатина 1 Пациенты, достигшие уровней ХС ЛПНП <70 мг/дл на 6 неделе в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП Объединенная группа Эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг (n=219) Объединенная группа розувастатина 10 или 20 мг (n=217) 18% 44% р<0, 001 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов : 98– 102 мг/дл CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов : 101– 107 мг/дл Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 21% в объединенной группе эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг и 6% в объединенной группе розувастатина 10 или 20 мг; р<0, 001. ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe). ACTE (4 -6) 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530. 37

ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатину 5 или 10 мг значительно повысило частоту достижения уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл, по сравнению с удвоением дозы розувастатина (продолжение)1 Пациенты, достигшие уровней ХС ЛПНП <70 мг/дл на 6 неделе в результате дополнительного снижения ХС ЛПНП Страта I Эзетимиб + розувастатин 5 mg (n=98) Страта II Розувастатин 10 мг (n=96) Эзетимиб + Розувастатин 10 мг (n=121) 13% Розувастатин 20 мг (n=121) 22% 32% 54% р<0, 001 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов: 102 мг/дл Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов : 101 мг/дл Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов: 98 мг/дл CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов: 107 мг/дл Среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 18% в группе эзетимиб + розувастатиин 5 мг и 6% в группе розувастатина 10 мг; среднее снижение уровня ХС ЛПНП, по сравнению с исходным, достигнутым на фоне статинов, составило 24% в группе эзетимиб + розувастатин 10 мг и 6% в группе розувастатина 20 мг; р<0, 001 для обоих сравнений. ACTE (5 -6) ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe). 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530. 38

ACTE: Влияние на показатели липидного обмена 1 Эзетимиб, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно Общий ХС Apo. B ХС не-ЛПВП ТГ a ХС ЛПВП 2% -3% -4% -5% -6% -1% р=NS -13% р<0, 001 -14% р<0, 001 -17% р<0, 001 Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не определялось. ACTE = исследование добавления эзетимиба к крестору (Add-on to Crestor Trial with Ezetimibe). ХС – холестерин; apo. B = аполипопротеин B; ТГ = триглицериды; NS =статистически не значимый. а. Mедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов. 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 523– 530. ACTE (6 -6) CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % Эзетимиб + розувастатин 5 или 10 мг (n=219) Розувастатин 10 или 20 мг (n=217) 39

IN-CROSS: Перевод на эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, по сравнению с переводом на розувастатин 10 мг 1 Пациенты с гиперхолестеринемией с высоким сердечно-сосудистым риском, a получающие монотерапию статинами Продолжение прежней терапии статинами Аторвастатин 10 или 20 мг Симвастатин 20 или 40 мг Правастатин 40 мг Флувастатин 80 мг Розувастатин 5 мг Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг (n=314) Розувастатин 10 мг (n=304) Неделя -6 Неделя 0 6 -недельная открытая вводная фаза стабилизации дозы статинов Неделя 6 6 -недельная двойная слепая фаза лечения a. Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском соответствовали 1 или более из следующих критериев: (1) наличие ИБС или атеросклероза сосудов; (2) сахарный диабет 2 типа с атеросклерозом или без него с высоким сердечно-сосудистым риском (поражение почек или клиренс креатинина <1, 002 мг/сек и/или 2 фактора риска ИБС по Фрамингемской шкале; (3) 10 -летний риск ИБС >20% по Фрамингемской шкале. ИБС – ишемическая болезнь сердца. . 1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009; 63: 547– 559. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Рандомизация Адаптировано с разрешения Farnier M et al. 1 (ХС ЛПНП 100– 160 мг/дл) 40

вызвал более значительное снижение ХС ЛПНП, чем перевод на розувастатин 10 мг 1 Эзетимиб/симвастатин, как дополнение к диете, когда только диеты и физической нагрузки недостаточно 0 ХС ЛПНП ТГ ХС не. ЛПВП 2% Apo. B 3% ТГa HDL-C – 5% – 10% – 14% – 17% – 20 – 18% р≤ 0, 001 – 30 – 28% – 11% р=NS – 18% р≤ 0, 001 – 23% р≤ 0, 001 Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг (n=301– 305) Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов = 124 мг/дл Розувастатин 10 мг (n=292– 297) Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов = 125 мг/дл Клиническое значение сравнительной разницы изменения липидов между препаратами неизвестно. Независимое влияние повышения ХС ЛПВП и снижения ТГ на риск коронарной или сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не определялось. а. Mедиана процента изменения, по сравнению с исходным значением, достигнутым на фоне статинов. ХС – холестерин; apo. B = аполипопротеин B; ТГ = триглицериды; NS =статистически не значимый 1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009; 63: 547– 559. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее изменение, по сравнению с исходным значением, полученным на фоне статинов, % р=NS 41

IN-CROSS: После перевода на эзетимиб/симвастатин 10/20 мг уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл и <70 мг/дл достигло больше больных, чем после перевода на розувастатин 10 мг 1 Пациенты, достигшие ХС ЛПНП <100 мг/дл Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг (n=305) Розувастатин 10 мг (n=297) Пациенты, достигшие ХС ЛПНП <70 мг/дл Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг (n=305) РОзувастатин 10 мг (n=297) 11% 56% 73% р≤ 0, 001 25% р≤ 0, 001 1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009; 63: 547– 559. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Среднее исходное значение ХС ЛПНП на фоне статинов : 124 мг/дл статинов : 125 мг/дл 42

CARD-1071042 -0001; 08 2013 Исследования клинических исходов применения эзетимиба/симвастатина

SHARP: Критерии включения § Хроническая почечная недостаточность в анамнезе – Не на диализе: повышение креатинина в двух анализах1 • мужчины: ≥ 1, 7 мг/дл (150 мкмоль/л) • женщины: ≥ 1, 5 мг/дл (130 мкмоль/л) – На диализе: гемодиализ или перитонеальный диализ 1, 2 § Возраст ≥ 40 лет1 § Отсутствие использования статинов, эзетимиба, ниацина или фибратов на момент начала вводной фазы с плацебо 2 SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек) 1. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192. 2. SHARP Collaborative Group. Am Heart J. 2010; 160: 785– 794. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § Отсутствие инфаркта миокарда или реваскуляризации коронарных артерий в анамнезе 2 44

SHARP: Дизайн исследования 1 11792 скрининг 9438 рандомизирова но 4193 Эзетимиб/ симвастатин 10/20 мг 6 -недельный вводный период с плацебо 1054 симвастатин 20 мг 4191 Плацебо 886 повторно рандомизирова но (через 1 год) Средний период Наблюдения = 4, 9 лет симвастатин 10/20 мг 4620 Плацебо Дизайн исследования не позволял сделать выводы относительно независимого вклада эзетимиба и симвастатина в общий эффект CARD-1071042 -0001; 08 2013 4650 Эзетимиб/ Группа, получавшая симвастатин в течение 1 года была включена, чтобы сравнить эффективность и безопасность эзетимиба/симвастатина и монотерапии симвастатином. 2 SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек) 1. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192; 2. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK 0653 A-T-102012. 45

SHARP: Исходные характеристики пациентов, распределенных в группы эзетимиба/симвастатина 10/20 мг и плацебо Все пациенты1 (n=9270) Средний возраст, 1 годы 62 Мужчины, 1 % 63 Белая раса, 2 % 72 Сахарный диабет, 1 % 23 Средний уровень ХС ЛПНП, 2, a мг/дл 108 Средняя СКФ, 2 мл/мин/1, 73 м 2 (n=6247) 26, 5 a. В исследовании не было критериев включения, связанных с уровнем липидов. 2 Образцы крови брались не натощак, уровень ХС ЛПНП определялся с помощью прямого метода. 1 n=9044 пациентов. 3 SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). СКФ – скорость клубочковой фильтрации. 1. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192. 2. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK 0653 A-T-102012. 3. SHARP Collaborative Group. Am Heart J. 2010; 160: 785– 794. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Пациенты, не находящиеся на диализе 1 46

SHARP: Влияние лечения на уровень ХС ЛПНП в группах через 1 год и 2, 5 годаa Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг -26% -38% Эзетимиб/симвастатин 10/20 мг -32% a. Образцы крови брались не натощак 2; пациенты, прекратившие принимать исследуемые препараты, были включены во все анализы уровней липидов. 1 b. Через 1 год уровни липидов измерялись у 10% больных. Средние изменения уровня ХС ЛПНП: +0, 8 мг/дл на фоне плацебо и -41, 8 мг/дл на фоне эзетимиба/симвастатина. 2 c. Через 2, 5 года уровни липидов измерялись у всех выживших пациентов. Средние изменения уровня ХС ЛПНП: -5, 8 мг/дл на фоне плацебо и -38, 7 мг/дл на фоне эзетимиба/симвастатина. 2 SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). 1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK 0653 A-T-102012. 2. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Симвастатин 20 мг 2, 5 года 1, c Среднее снижение ХС ЛПНП, по отношению к плацебо, % 1 год 1, b 47

SHARP: Исходы § Основной анализ в популяции с исходно назначенным лечением, определенный протоколом 1 – Серьезные сосудистые события (комбинированная конечная точка, включающая сердечную смерть, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт любого типа или реваскуляризацию любого типа) у пациентов, первоначально рандомизированных в группы эзетимиба/симвастатина 10/20 мг (n=4193) или плацебо (n=4191) – Серьезные атеросклеротические события (составная конечная точка, включающая коронарную смерть, нефатальный инфаркт миокарда, негеморрагический инсульт и реваскуляризацию любого типа) у всех пациентов, рандомизированных в группы эзетимиба/симвастатина 10/20 мг (n=4650) или плацебо (n=4620), включая больных, повторно рандомизированных через 1 год в группу монотерапии симвастатином SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). 1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK 0653 A-T-102012. 2. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § Основные исходы, определенные Научным комитетом 2 48

SHARP: Серьезные сосудистые события у пациентов, первоначально рандомизированных в группы эзетимиба/симвастатина или плацебо (основной анализ в популяции с исходно назначенным лечением)1 Плацебо (n=4191) Эзетимиб/симвастатин (n=4193) Снижение 16% лог-ранговый тест р=0, 001 Наблюдение в динамике, годы Серьезные сосудистые события зарегистрированы у 639 пациентов (15, 2%), получавших эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, и у 749 пациентов (17, 9%), получавших плацебо, что соответствует снижению относительного риска на 16% SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). ИМ – инфаркт миокарда 1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK 0653 A-T-102012. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Пациенты с событиями, % Нефатальный ИМ или сердечная смерть, инсульт, или реваскуляризация любого типа 49

SHARP: Крупные атеросклеротические события у всех пациентов, распределенных в группы эзетимиба/симвастатина или плацебо 1 20 Плацебо (n=4620) Эзетимиб/симвастатин (n=4650) 15 Снижение 17% (95% ДИ 6%– 26%) лог-ранговый тест р=0, 0021 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Наблюдение в динамике, годы Крупные атеросклеротические события зарегистрированы у 526 пациентов (11, 3%), получавших эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, и у 619 пациентов (13, 4%), получавших плацебо, что соответствует снижению относительного риска на 17% SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). ИМ – инфаркт миокарда, ДИ – доверительный интервал 1. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Пациенты с крупными атеросклеротическими событиями, % Коронарная смерть, нефатальный ИМ, ишемический инсульт или артериальная реваскуляризация 50

SHARP: Серьезные сосудистые события, в зависимости от исходного состояния функции почек 1 § Влияние эзетимиба/симвастатина 10/20 мг на крупные атеросклеротические события было слабее у пациентов, находившихся на диализе на момент начала исследования Исходное состояние функции почекa Отношение Тест на рисков ССС неоднородность (95% ДИ) между подгруппами На диализе (n=3023) 0, 94 (0, 80– 1, 09) р=0, 08 CARD-1071042 -0001; 08 2013 Не на диализе (n=6247) 0, 78 (0, 69– 0, 89) a. Анализ в популяции с исходно назначенным лечением у всех пациентов исследования SHARP, распределенных в группы эзетимиба/симвастатина или плацебо в начале исследования или через год после его начала. SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). ДИ – доверительный интервал; ССС –серьезные сосудистые события. 1. Data on file, MSD. 51

SHARP: Эффекты влияния лечения на мышцы и печень % пациентов Эзетимиб/ симвастатин 10/20 мг (n=4650) Плацебо (n=4620) Миопатия (КК >10 × ВГН с симптомами поражения мышц)1 0, 2 0, 1 Рабдомиолиз (миопатия с КК >40 × ВГН) 2 0, 09 0, 02 Боль в мышцах 21, 3 20, 8 0, 7 0, 6 Мышцы Печень АЛТ/АСТ в последовательных измерениях >3 ×ВГН 1 SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). КК - креатинкиназа; ВГН – верхняя граница нормы; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза. 1. MSD. Worldwide product circular. WPC–MK 0653 A-T-102012. 2. Baigent C et al. Lancet. 2011; 377: 2181– 2192. CARD-1071042 -0001; 08 2013 Частота серьезных нежелательных явлений, ставших причиной прерывания лечения, и серьезных нежелательных явлений, представлявших особый интерес (поражение скелетномышечной системы, изменение уровня печеночных ферментов, развитие рака), была аналогичной между пациентами, получавшими эзетимиб/симвастатин и плацебо. 1, 2 52

с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени § § Через 1 год уровень ХС ЛПНП в этой популяции больных с ХПН снизился на 26% в группе монотерапии симвастатином и на 38% в группе эзетимиба/симвастатина 10/20 мг, по отношению к плацебо; через 2, 5 года среднее снижение уровня ХС ЛПНП в группе эзетимиба/симвастатина, по отношению к плацебо, составило 32%. – В анализ уровней липидов были включены все пациенты, прекратившие принимать исследуемые препараты. В ходе наблюдения в динамике, медиана которого составила 4, 9 лет, зарегистрировано снижение относительного риска развития серьезных сосудистых событий, равное 16%, у пациентов, изначально распределенных в группу эзетимиба/симвастатина 10/20 мг, по сравнению с плацебо. – Серьезные сосудистые события возникли у 17, 9% пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо, и у 15, 2% больных, изначально распределенных в группу эзетимиба/симвастатина. – При анализе частоты крупных атеросклеротических событий отмечено 17% снижение относительного риска у пациентов, когда-либо получавших эзетимиб/симвастатин 10/20 мг, по сравнению с плацебо. – Серьезные осложнения атеросклероза возникли у 13, 4% больных, когда-либо распределенных в группу плацебо, и у 11, 3% пациентов, когда-либо распределенных в группу эзетимиба/симвастатина. Влияние эзетимиба/симвастатина на крупные атеросклеротические события было слабее у больных, находившихся на диализе на момент начала исследования, по сравнению с пациентами, не получавшими диализ. § Частота серьезных НЯ, ставших причиной выбывания из исследования, и НЯ, представлявших особый интерес (поражение скелетно-мышечной системы, SHARP = Study of Heart and Renal Protection (Исследование защиты сердца и почек). НЯ – нежелательные явления. изменение уровня печеночных ферментов, развитие рака), была аналогичной в CARD-1071042 -0001; 08 2013 § 53

IMPROVE-IT: обзор исследования a. Симвастатин можно было титровать до 80 мг в обеих группах, если уровень ХС ЛПНП был >79 мг/дл 1; титрация CARD-1071042 -0001; 08 2013 Цель1 § Оценить клинические преимущества в отношении развития сердечно-сосудистых событий при лечении эзетимибом/симвастатином 10/40 мг, по сравнению с симвастатином 40 мг, у пациентов с ОКС (ИМСП ST, ИМБП ST, НС)a Популяция пациентов § 18141 пациентов со стабилизированным острым коронарным синдромом в течение 10 дней после поступления в стационар1, 2 – ХС ЛПНП 50– 125 мг/дл (или 50– 100 мг/дл при лечении статином до включения в исследование)1 – Медиана целевого уровня ХС ЛПНП: 66 мг/дл в группе симвастатина 40 мг и 52 мг/дл в группе эзетимиба/симвастатина 10/40 мг 3 Первичная конечная точка 1 § Время до развития первого события: сердечно-сосудистой смерти, серьезных коронарных событий (нефатального ИМ, зарегистрированной НС, требующей госпитализации, реваскуляризации коронарных артерий с ЧКВ или АКШ в течение ≥ 30 дней после рандомизации) или нефатальный инсульт прекращалась в июне 2011 г. , согласно протоколу исследования. 2 IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (международное исследование эффективности вирорина); ОКС – острый коронарный синдром; ИМСП ST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМБП ST – инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; НС – нестабильная стенокардия; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; АКШ – аорто-коронарное шунтирование. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008; 156: 826– 832. 2. NIH Clinical Trials Web site. http: //clinicaltrials. gov/show/NCT 00202878. 3. Califf RM et al. N Eng J 54 Med. 2009; 361: 712– 717.

Primary Endpoint — ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥ 30 days), or stroke HR 0. 936 CI (0. 887, 0. 988) p=0. 016 Simva — 34. 7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva — 32. 7% 2572 events 7 -year event rates 55

Primary and 3 Prespecified Secondary Endpoints — ITT Primary CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary #1 All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary #2 CHD/MI/Urgent Cor Revasc Secondary #3 CVD/MI/UA/All Revasc/CVA Simva* EZ/Simva* p-value 0. 936 34. 7 32. 7 0. 016 0. 948 40. 3 38. 7 0. 034 18. 9 17. 5 0. 016 0. 945 36. 2 34. 5 0. 035 0. 912 0. 8 1. 0 Ezetimibe/Simva Better 1. 1 Simva Better *7 -year event rates (%) UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization (≥ 30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization (≥ 30 days) 56

Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke All-cause death CVD HR 0. 99 Simva* EZ/Simva* p-value 15. 3 15. 4 0. 782 1. 00 6. 8 6. 9 0. 997 0. 96 0. 87 5. 8 14. 8 5. 7 13. 1 0. 499 0. 002 Stroke 0. 86 4. 8 4. 2 0. 052 Ischemic stroke 0. 79 4. 1 3. 4 0. 008 Cor revasc ≥ 30 d 0. 95 23. 4 21. 8 0. 107 UA 1. 06 1. 9 2. 1 0. 618 CVD/MI/stroke 0. 90 22. 2 20. 4 0. 003 CHD MI 0. 6 1. 0 Ezetimibe/Simva Better 1. 4 *7 -year event rates (%) Simva Better 57

Выводы IMPROVE-IT: Первое исследование демонстрирует поэтапный клинический эффект при добавлении эзетемиба к терапии статинами ДА: Без статина снижение LDL-C с эзетемибом снижает сердечно-сосудистые события ДА: Чем ниже тем лучше (достигнут средний LDL-C 53 vs. 70 mg/d. L за 1 год) ДА: подтвержден профиль безопасности эзетемиба Подтверждена LDL гипотеза: снижение LDL-C предупреждает сердечно-сосудистые события 58

Заключение: § Гиперлипидемия является основным фактором риска ИБС § На основании многочисленных доказательств, ХС ЛПНП остается основной целью терапии – ХС не-ЛПВП , возможно, более тесно связан с сердечнососудистым риском, и поэтому указывается в качестве дополнительной цели терапии во многих практических руководствах. § Эзетимиб в комбинации со статином, в качестве дополнения к диете и физической нагрузке, представляет собой эффективный метод снижения уровня ХС ЛПНП. ИБС – ишемическая болезнь сердца. CARD-1071042 -0001; 08 2013 § У многих пациентов, включая больных с высоким риском, получающих статины, не удается достичь терапевтических целей. 59

Эзетрол, показания к применению § — первичная гиперхолестеринемия; Эзетрол® назначают в комбинации с ингибиторами ГМГ-Ко. А-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (апо В) и триглицеридов (ТГ), а также для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией; § — гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; Эзетрол® в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС-ЛПНП; пациенты могут также получать дополнительное лечение, например ЛПНПаферез; § — гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия); Эзетрол® рекомендуется для снижения повышенного уровня 60

Инеджи, показания к применению — первичная гиперхолестеринемия. Препарат Инеджи® показан пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в дополнение к диете с целью снижения концентрации общего холестерина, ХС ЛПНП, апо В, ТГ, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП) и для повышения концентрации ХС ЛПВП. Для дальнейшего снижения концентрации ТГ, ХС не-ЛПВП и повышения ХС ЛПВП у пациентов со смешанной гиперлипидемией лечение препаратом Инеджи® может быть дополнено фенофибратом; — гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (Го. СГ): препарат Инеджи® показан для снижения повышенной концентрации общего холестерина и ХМ ЛРНР у пациентов с Го. СГ общего холестерина и ЛПНП, как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), так и при ее отсутствии. — профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек; Инеджи® показан для снижения риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). 61

Скачать презентацию CARD-1071042 -0001 08 2013 Роль комбинированной терапии

450e24b388160d24b44b71e79ba80213.ppt

Количество слайдов: 61