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C NCER Aspectos básicos Israel Gomy HCFMRP-USP C NCER Aspectos básicos Israel Gomy HCFMRP-USP

C NCER 12% óbitos do mundo ~ 7. 000 Fonte: UICC, 2005 C NCER 12% óbitos do mundo ~ 7. 000 Fonte: UICC, 2005

C NCER BRASIL • 472. 000 casos novos (2006) • 141. 000 óbitos (2004) C NCER BRASIL • 472. 000 casos novos (2006) • 141. 000 óbitos (2004) • Homens: pulmão, próstata, estômago • Mulheres: mama, pulmão e intestino Fonte: INCA

C NCER Doença multifatorial C NCER Doença multifatorial

TUMORIGÊNESE Molecular Oncology 1(1): 26 -41, 2007 TUMORIGÊNESE Molecular Oncology 1(1): 26 -41, 2007

C NCER TUMORIGÊNESE 1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à C NCER TUMORIGÊNESE 1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990). 2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).

Alterações genéticas • Oncogenes • Genes supressores tumorais • Genes de reparo do DNA Alterações genéticas • Oncogenes • Genes supressores tumorais • Genes de reparo do DNA

ONCOGENES Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus) Oncogenes celulares (proto-oncogenes) controlam o ciclo ONCOGENES Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus) Oncogenes celulares (proto-oncogenes) controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal) C NCER oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex. : LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9; 22 fusão BCR-ABL 60 oncogenes celulares conhecidos Carro marcha engrenada; acelerador (ativado)

ONCOGENES ONCOGENES

GENES SUPRESSORES TUMORAIS Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação Mutações alteram GENES SUPRESSORES TUMORAIS Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação Mutações alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson, 1971) Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro perda dos freios dianteiros e traseiros

GENES SUPRESSORES TUMORAIS Mutação germinativa GENES SUPRESSORES TUMORAIS Mutação germinativa

p 53: Guardiã do Genoma Gene TP 53 mutações somáticas em ~50% de todos p 53: Guardiã do Genoma Gene TP 53 mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000). Proteína p 53 liga-se ao DNA regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose Mutações germinativas síndrome de Li. Fraumeni

p 53: Guardiã do Genoma p 53: Guardiã do Genoma

p 53: Guardiã do Genoma p 53: Guardiã do Genoma

GENES DE REPARO DO DNA Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por GENES DE REPARO DO DNA Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ ) Reparo do mau pareamento (MLH 1, MSH 2) Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA 1, BRCA 2, ATM) Carro estabilidade; mecânica

GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário) genes MMR GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário) genes MMR

GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários BRCA GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários BRCA 1 e 2

Alterações epigenéticas • Metilação do DNA • Modificação de histonas • Perda de imprinting Alterações epigenéticas • Metilação do DNA • Modificação de histonas • Perda de imprinting • Silenciamento gênico por RNA

Metilação do DNA Adição de um grupo metila- (CH 3 -) no carbono 5 Metilação do DNA Adição de um grupo metila- (CH 3 -) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo Cp. G. Expressão gênica, defesa contra seqüências virais. C NCER Hipometilação global ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas Cp. G) silenciamento de genes supressores tumorais

Modificação de Histonas Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA, recombinação Modificação de Histonas Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA, recombinação e replicação do DNA C NCER Acetilação de histonas ganho de função ativação de oncogenes Deacetilação de histonas silenciamento de supressores tumorais

Perda de imprinting Gametogênese e embriogênese lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou Perda de imprinting Gametogênese e embriogênese lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000) C NCER perda do imprinting expressão bialélica de genes “imprintados” reativação de alelos silenciados Ex. : IGF 2/H 19 expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms silenciamento do H 19 perda de imprinting e hiperexpressão IGF 2 (Feinberg e Tycko, 2004).

Silenciamento por RNA micro. RNA não codificador (20 -22 nt) Desenvolvimento, proliferação, diferenciação e Silenciamento por RNA micro. RNA não codificador (20 -22 nt) Desenvolvimento, proliferação, diferenciação e morte celular (Bartel, 2004) Oncogenes ou supressores tumorais regulam vários genes de diferenciação e proliferação.

C NCER Célula neoplásica mutação somática (oncogene ou supressor tumoral) vantagem seletiva de crescimento C NCER Célula neoplásica mutação somática (oncogene ou supressor tumoral) vantagem seletiva de crescimento expansão clonal novas mutações somáticas progressão tumoral

C NCER Cell 100: 57 -70, 2000 C NCER Cell 100: 57 -70, 2000

C NCER Cell 100: 57 -70, 2000 C NCER Cell 100: 57 -70, 2000

C NCER Molecular Oncology 1(1): 26 -41, 2007 C NCER Molecular Oncology 1(1): 26 -41, 2007