C NCER Aspectos básicos Israel Gomy HCFMRP-USP
C NCER 12% óbitos do mundo ~ 7. 000 Fonte: UICC, 2005
C NCER BRASIL • 472. 000 casos novos (2006) • 141. 000 óbitos (2004) • Homens: pulmão, próstata, estômago • Mulheres: mama, pulmão e intestino Fonte: INCA
C NCER Doença multifatorial
TUMORIGÊNESE Molecular Oncology 1(1): 26 -41, 2007
C NCER TUMORIGÊNESE 1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990). 2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).
Alterações genéticas • Oncogenes • Genes supressores tumorais • Genes de reparo do DNA
ONCOGENES Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus) Oncogenes celulares (proto-oncogenes) controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal) C NCER oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex. : LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9; 22 fusão BCR-ABL 60 oncogenes celulares conhecidos Carro marcha engrenada; acelerador (ativado)
ONCOGENES
GENES SUPRESSORES TUMORAIS Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação Mutações alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson, 1971) Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro perda dos freios dianteiros e traseiros
GENES SUPRESSORES TUMORAIS Mutação germinativa
p 53: Guardiã do Genoma Gene TP 53 mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000). Proteína p 53 liga-se ao DNA regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose Mutações germinativas síndrome de Li. Fraumeni
p 53: Guardiã do Genoma
p 53: Guardiã do Genoma
GENES DE REPARO DO DNA Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ ) Reparo do mau pareamento (MLH 1, MSH 2) Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA 1, BRCA 2, ATM) Carro estabilidade; mecânica
GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário) genes MMR
GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários BRCA 1 e 2
Alterações epigenéticas • Metilação do DNA • Modificação de histonas • Perda de imprinting • Silenciamento gênico por RNA
Metilação do DNA Adição de um grupo metila- (CH 3 -) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo Cp. G. Expressão gênica, defesa contra seqüências virais. C NCER Hipometilação global ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas Cp. G) silenciamento de genes supressores tumorais
Modificação de Histonas Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA, recombinação e replicação do DNA C NCER Acetilação de histonas ganho de função ativação de oncogenes Deacetilação de histonas silenciamento de supressores tumorais
Perda de imprinting Gametogênese e embriogênese lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000) C NCER perda do imprinting expressão bialélica de genes “imprintados” reativação de alelos silenciados Ex. : IGF 2/H 19 expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms silenciamento do H 19 perda de imprinting e hiperexpressão IGF 2 (Feinberg e Tycko, 2004).
Silenciamento por RNA micro. RNA não codificador (20 -22 nt) Desenvolvimento, proliferação, diferenciação e morte celular (Bartel, 2004) Oncogenes ou supressores tumorais regulam vários genes de diferenciação e proliferação.
C NCER Célula neoplásica mutação somática (oncogene ou supressor tumoral) vantagem seletiva de crescimento expansão clonal novas mutações somáticas progressão tumoral
C NCER Cell 100: 57 -70, 2000
C NCER Cell 100: 57 -70, 2000
C NCER Molecular Oncology 1(1): 26 -41, 2007
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