Бронхиальная астма у детей Желенина Л А СПб

Бронхиальная астма у детей Желенина Л. А. СПб ГПМА

Определение • Бронхиальная астма- заболевание, развивающееся на основе хронического воспаления бронхов, их гиперреактивности и характеризующееся периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции.

Определение БА • Астма- обратимое обструктивное заболевание легких( в тяжелых случаях- частично обратимое)

Факторы риска • Внутренние • Внешние Генетические: • Атопия • Гиперреактивность • Домашние аллергены • Пыльцевые аллергены • Курение • Поллютанты • Респираторные инфекции Пол Расовая принадлежность

Три основные группы генов кодируют следующие независимые друг от друга наследуемые признака, которые определяют предрасположенность к атопической БА • Продукция общего Ig. E • Выработка специфических Ig. E • Гиперреактивность бронхиального дерева

Общий Ig. E • Ген, кодирующий β-цепь высокоаффинного рецептора для Ig. E (FcεR 1β) картирован на длинном плече 11 хромосомы -11 q 13 • Данная мутация повышает активность Fc рецептора, потенцируя высвобождение тучными клетками IL 4, что в свою очередь, стимулирует Th 2 - тип реагирования и гиперпродукцию Ig. E • Именно с этой мутацией связывают атопию, передающуюся по материнской линии

Специфические Ig. E Ключевую роль в определении специфичности иммунного ответа отводят Ir-генам, находящимся в ассоциативной связи с некоторыми аллелями II класса главного комплекса гистосовместимости – DR, DQ, DP (6 q 21, 3), а также гену (или генам) длинного плеча 14 хромосомы (14 q), кодирующему α цепь Т-клеточного рецептора (TCR)

На длинном плече 5 хромосомы (5 q 31) идентифицирован кластер цитокиновых генов, играющих решающую роль в формировании аллергического воспаления: • IL 4 – ответственный за наследование высокого базального уровня Ig. E • IL 13 – эффекты совпадают с IL 4 • IL 5 – активирует эозинофилы • IRF 1 – фактор регуляции интерферона • CSF 2 – ген, кодирующий гранулоцитарномоноцитарный колониестимулирующий фактор • IL 3 - активатор пролиферации воспалительных клеток

В области генома 5 q 32 -q 33, кроме кластера генов IL 4 , расположены: • ген IL 9, активирующего тучные клетки • ген, кодирующий β 2 адренорецепторы • гены, осуществляющие контроль тонуса гладкой мускулатуры бронхов

Описаны три варианта мутации гена, кодирующего β 2 адренорецепторы, которые приводят к снижению регуляторной функции адренорецепторов и повышению чувствительности бронхов к метахолину, что ассоциируется с тяжелой неаллергической астмой и частыми ночными приступами удушья

На длинном плече 11 хромосомы аллель 168 в локусе D 11 S 527 ассоциирован с гиперреактивностью бронхов.

Ген, трансформирующий ростковый фактор – TGFβ 1 – способствует развитию у больных БА субэпителиального фиброза, влияя на формирование коллагеновых структур

Гены (как иммунных, так и неиммунных механизмов) расположены в разных хромосомах и ПЕРЕДАЮТСЯ ПО НАСЛЕДСТВУ НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА

РЕБЕНОК ПОЛУЧАЕТ РАЗЛИЧНЫЙ НАБОР ГЕНОВ ИЗ ГЕНОТИПОВ РОДИТЕЛЕЙ (ИММУННЫХ И НЕИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ), ЧТО И ОПРЕДЕЛЯЕТ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Гигиеническая гипотеза

БАЛАНС TH 1 – TH 2 ИММУННОГО ОТВЕТА: АНТАГОНИСТИЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Th 2 - ответ Th 1 - ответ Защита против вирусных, бактериальных, грибковых возбудителей и инфекций, вызываемых ИЛ-1, ИЛ-12, ИФпростейшими Защита против внеклеточных паразитов , ФНО- ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10 Ig A, G и M Ig E

Расовые различия наследования атопии • Ig. E- 11 Q , 5(5 q 31 -q 33)-Африканцы 8(8 p 023) 2 q 21, 13 q 32 -34 -Белые и т. д.

ФОРМИРОВАНИЕ АТОПИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА АГ IL 4 Th 1 IL-12 IFN-γ Th 0 АПК Th 2 IL- 4, 5, 10, 13 Антигены поступают в организм в очень низких дозах, что способствует индукции синтеза IL 4. Селективное накопление IL 4 в микроокружении Th 0 способствует их дифференцировке в Th 2 Ig. E

Факторы обострения и персистенции БА • • • Аллергены- 80% Респираторные инфекции* Физическая нагрузка* Холодный воздух* Изменения погоды* Эмоциональная нагрузка* ГЭР* Месячные* Беременность * ЛОР патология* Поллютанты* Индустрия (этилен диамин, соли платины) *Не приводят к развитию БА, но вызывают обострения

Аллергены Домашние аллергены • Клещи –пироглифиды (0, 5 мкг в 1 г пыли-значимо!)протеазы, амилазы. • Аллергены животных-Feld 1(слюна, моча, сальные железы, шкура, эпителий) Canf, Canf 2 (шкура, перхоть)-30%, грызуны(моча) • Тараканы Внешние аллергены • Пыльца-ветроопыляемые растения (аэробиологические исследования) Грибы- аэроаллергены (альтернария , пенициллум, аспергиллум, кладоспориум)-распыляют споры Насекомые(пчелы, осы) Пищевая аллергия Профессиональные сенсибилизаторы

Табакокурение • 4500 компонентов • Курение матери во время беременности увеличивают риск развития БА • Активное курение утяжеляет течение БА

Загрязнение воздуха • Внешние поллютанты: индустриальный смог(двуокись серы) и фотохимический смог(озон, окислы азота) • Поллютанты помещений: оксид озота, окислы азота, окись углерода, двуокись углерода, формальдегид, эндотоксин

Респираторные инфекции • • • Риновирус +++ Короновирус ++ Грипп + ПГ + РС + Адено +

Физическая нагрузка и гипервентиляция • Изменение погоды(гроза) • Чрезмерные эмоциональные нагрузкистресс, паника, смех, плач, ярость

Другие факторы • • ЛОР ГЭР Месячные Беременность

Клиника БА Признак Значимость Тахикардия Гипоксемия Тахипноэ Затянут выдох Гипоксемия Обструкция Свисты Турбулентность воздушного потока Вспомогательная мускулатура Тяжелые наругшения Цианоз Нарушение газообмена Парадоксальный пульс Разница систолического давления на вдохе и выдохе 20 мм Hg

Сравнение астмы, возникшей в детстве и у взрослых Ранняя БА Число мужчин Поздняя БА высокое низкое Сенсебилизация Более 50% Менее 50% Ремиссия Легкая, средняя Часто Средняя, тяжелая Редко Легочная функция Удовлетворительная Плохая Тяжесть

Классификация БА Симптомы Легкая интермиттирующая Легкая перистистирующая Сренетяжелая перистистирующая Тяжелая перистистирующая приступы Менее 2нед >2нед<1день >1 - 2день ежедневно частота редко часто постоянно физ. состоя ние не нарушено плохое Ночные приступы <2 мес >2мес 2 -3 нед постоянно Спиромет рия ПСВ >80% <20% >80% 20 -30% 60 -80% 20 -30% < 60% >30% БПП с РС 20 >20 мгмл РС 20 2 -20 мгмл РС 20 <2 мгмл хороший низкий плохой или нет ответа метахолином Ответ на лечение

Классификация БА по тяжести течения Легкое эпизодическое течение (интермиттирующее) • Кратковременные симптомы- 3 -4 раза в год • Короткие обострения (несколько часов или дней) • Ночные симптомы менее 2 раз в месяц • Нормальная ФВД между обострениями • ПСВ и ОФВ 1 боле или равно 80% должной величины • Разброс показателей ПСВ менее 20%

Критерии персистирующей астмы • • Использование Доз. игаляторов > 2 разнед Ночная симптоматика > 2 размес Системные кортикостероиды > 2 разгод Число использованных баллончиков ДИ > 1 в год

Легкое персистирующее течение • Симптомы от 2 -3 раза в месяц • Обострения могут снижать физическую активность и сон • Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц • ПСВ и ОФВ 1 боле или равно 80% должной величины • Разброс показателей ПСВ 20%-30%

Среднетяжелое течение (персистирующее) • Еженедельные, но не ежедневные симптомы • Обострения могут снижать физическую активность и сон • Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю • ПСВ и ОФВ 1 60%-80% должной величины • Разброс показателей ПСВ более 30% в сутки

Тяжелое течение (персистирующее) • • • Постоянное наличие симптомов Частые ночные симптомы Ограничение физической активности ПСВ и ОФВ 1 менее 60% от должных Суточные колебания ПСВ более 30%

Физикальное обследование • • Прерывистая речь, возбуждение Вынужденное положение Учащение или урежение дыхания Сухие свистящие хрипы на выдохе, «немое» легкое

Исследование ФВД ( спирометрия, пикфлоуметрия)* • Снижение значений ОФВ 1 • Снижение ФЖЕЛ • Снижение и вариабельность значений пиковой скорости выдоха *-характерна обратимость бронхиальной обструкции после ингаляции ß 2 агонистов

Оценка Пикфлоуметрии • Зеленая зона > 80% Не нужна терапия • Желтая зона 50 -80% Нужно лечить • Красная зона < 50% Неотложная терапия

Оценка аллергологического статуса • Выявление аллергена (кожные пробы)прик-тест • Уточнение специфичности аллергена (провокационные пробы) • Уточнение роли атопии ( определение общего и специфичеcких Ig. E), 5, 11, 12, 13 хромосомы- атопия. Гиперреактивность бронхов

Степень тяжести определяется: • Частотой ночных симптомов в неделю • Частотой дневных симптомов • Кратностью применения ß 2 - агонистов короткого действия • Нарушением физической активности и сна • Значениями ПСВ и его соотношением к должным • Суточными колебаниями ПСВ • Объемом проводимой терапии

Дифференциальная диагностика БА • Механическая обструкция: инор. тело, сосудистое кольцо, опухоль, мембраны и перегородки • Дефекты гортани: дисфункция, маляция • БЛД • Инфекции • Сердечная патология • Муковисцидоз • Повторные аспирации

Цели лечения БА • Достижение и поддержание контроля над симптомами • Предотвращение обострений • Поддержание показателей ФВД в пределах нормы • Отсутствие ограничений физической активности • Отсутствие побочных явлений от применения лекарств • Предотвращение возникновения необратимой обструкции

СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В СООТВЕТСТВИИ СО СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ß 2 -агонисты короткого действия Кромоны ИГКС Комбинированная терапия Ступень 5 Ступень 4 Ступень 3 Ступень 2 Ступень 1 Легкая Среднеинтермиттир. персистир. тяжелая Тяжелая Очень тяжелая

Терапия БА • Терапия обострений: ß-2 агонисты, холинолитики • Терапия контроля ( базис): стероиды (ИКС, системные), лейкотриены, стабилизаторы тучной клетки( кромил, недокромил), метилксантины

Типичные режимы терапии БА • Легкая интермиттирующая: приступе ß-2 агонисты • Легкая и среднетяжелая персистирующая: противовоспалительная терапия пролонгированныые ß-2 агонисты, теофиллины • Тяжелая персистирующая: все перечисленное + Высокие доза противовоспалительных препаратов, системные кортикостероиды

Основой терапии для поддержания длительного контроля за течением БА являются ИГКС • Беклометазон дипропионат(БДП) • Будесонид (БУД) • Флутиказон пропионат(ФП) • Флунизолид (ФЛУ) • Триамцинолон ацетонид(ТА) • Мометазон фуроат(МФ)

Механизмы действия ИГКС • Противовоспалительный эффект • Стабилизация мембран • Повышение чувствительности ß 2 рецепторов гладкой мускулатуры • Синтез новых ß 2 рецепторов

Отличия системных и ИГКС • Местное действие- тропность к ГК рецептору • Липофильность(селективность и время действия) - наибольшая у будеснида и фликсотида • Быстрая инактивация • Короткий период полувыведения из плазмы крови • ***-Ингаляции системных ГКС неэффективны- только системное действие

Системное действие ИГКС • Пероральная биодоступность (абсорбция в ЖКТ)- активная форма только одна после прохождения печени беклометпазон 17 -монопропионат • Легочная биодоступность( абсорбция в легких легче происходит у форм с фреоном) • ***- доза меньше 800 мкг в сутки- безопасна, при более высокой дозе- остеопороз, при дозе до 400 мкг- нет угнетения надпочечников!

Побочные действия СГКС • • Остеопороз Угнетение надпочечников Артериальная гипертензия Сахарный диабет Катаракта Глаукома Ожирение Мышечная слабость

Сравнение эффективности ИГКС • Доза Флутиказона в 2 раза меньше, чем Беклометазона и Будесонида – наиболее высокий тропизм к ГКР, выраженное противовоспалительное действие • Доза Флунизалида для достижения сравнимого эффекта должна быть выше, чем Флутиказона в 5 раз

Эквивалентные дозы ИКС Хим. название Торговое название Дозы низкие Дозы средние Дозы высокие Беклометазон Бекотид Беклозон Бекломет Альдецин 100 -400 400 -800 >800 Будесонид Пульмикорт 100 -200 турбохалер Будесонид Бенакорт 200 -400 >400 Флунизолид Ингакорт 500 -750 1000 -1250 >1250 Флютикозон Фликсотид 100 -200 200 -500 > 500

Дифференциальная диагностика БА и ХОБЛ Астма ХОБЛ Регидная астма Возраст начала В любом В пожилом Курение Не типично По-разному Кашель с мокротой Не типично По-разному Одышка усилия Может быть Есть и усиливается Может быть Ночные симптомы часты Не типично Эффект бета агонистов хороший Редко Чаще хороший ГРБ У большинства

Фатальня астма • Чаще женщины • Низкая частота атопии • Нейтрофильное воспаление • Фиксированное ограничение ФВД Eur. Resp. Jour. 2003; 22. -470 -477 p.

Нежелательные эффекты ИГКС • Кандидоз полости рта • Дисфония • Кашель

Бронхолитические препараты, используемые в терапии бронхиальной астмы Начало действия Продолжитель- Продолжительность действия короткая длительная Быстрое Фенотерол Сальбутамол Тербуталин Сальмтерол Медленное Сальбутамол Формотерол (Форадил) «золотой» стандарт

Комбинированные препараты • Серетид-мультидиск и ДИ – Сальметерол (1990 г старше 4 лет- 50 мкгх2 раза) + Флутиказон (1993 г)- только базисная терапия!!! 25100 , 5 0100, 50250, 50500 мкгдоза Симбикорт турбохалер- Будесонид+ Формотерол ( 1604, 5 мкгдоза-2 раза) Можно однократно в сутки- 24 часа действует будесонид

Ступень 1 интермиттирующая астма • Нет необходимости в ежедневной медикаментозной терапии

Ступень 2 Легкая персистирующая астма • • ИКС низкие дозы Кромоны Теофиллины продленного действия Антилейкотриеновые препараты

3 ступень • • Срнедненяжелая персистирующая астма ИКС средние дозы+ ß 2 агонисты длительного действия ИКС средние дозы+Теофиллины продленного действия ИКС средние дозы+ Антилейкотриеновы препараты Высокие дозы ИКС

4 ступень Тяжелая персистирующая астма • ИКС высокие дозы + ß 2 агонисты продленного действия • Принеобходимости добавляют: • +Теофиллины продленного действия • + Антилейкотриеновы препараты • + системные КС

Антилейкотриеновые препараты • Антогонисты цистеинил-лейкотриена 1 рецептора (цис ЛТ 1) • • • Монтелукаст – 1 раз 5 мг Пранлукаст Зафирлукаст- 2 раза, 10 мг Путь введения- пероральный Дополнительная и поддерживающая терапия (действие через дни)

Кромоны • Путь – ингаляционный • Кромогликат натрия, недокромил натря • Базисная терапия, менее эффективны, чем ИГКС • Противоречивы данные об эффективности у детей дошкольного возраста • Побочные эффекты- непрятный вкус, головная боль, тошнота

Метилксантины • Теофиллин- низкая стоимость • Путь- пероральный, 4 -6 раз в сутки • Теофиллин замедленного высвобождения ( 15 мгкг в сутки) - альтернатива базисной терапии легкой персистирующей БА или дополнение при низких дозах ИГКС • Нежелательное действие- узкое терапевтическое окно: ЦНС, ЖКТ. • *** начинать с низких доз, меньше побочное действие

Антихолинергические препараты • Путь введения- ингаляционный • Ипратропиум бромид 250 мкг 3 раза в сутки • Эффект есть, но меньше, чем у адреномиметиков • Побочные эффекты-парадоксальная бронхоконстрикция, сухость во рту (бензалкония хлорид)

Профилактика (первичная, вторичная, третичная) • Элиминация аллергенов • Избегать необязательной физической нагрузки и т. д. МОЖНО ТОЛЬКО ДОБИТЬСЯ КОНТРОЛЯ, ВЫЛЕЧИТЬ НЕЛЬЗЯ.