БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Современные подходы к лечению, обзор применяемых препаратов профессор каф. клинической иммунологии с аллергологией КГМУ, д. м. н. Олеся Валерьевна Скороходкина
GINA: цели лечения “Целью лечения астмы является контроль заболевания” n Минимальная выраженность (или отсутствие) симптомов днем и ночью n Минимальное количество (или отсутствие) обострений n Отсутствие экстренных обращений за медицинской помощью n Минимальная потребность в ß 2 -агонистах короткого действия (или отсутствие) n Отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физические упражнения n Вариабельность ПСВ в течение суток 20% n Нормальная (или почти нормальная) ПСВ n Минимальное количество побочных эффектов терапии GINA, 2007
Эволюция GINA… GINA 2002 «… у большинства больных БА контроль над заболеванием может и должен достигаться и поддерживаться» . GINA 2006 уровни контроля над астмой (полный, частичный, отсутствие контроля) оценка текущего контроля и оценка последующего риска в течении заболевания GINA 2010
Концепция общего контроля БА: достижение контроля «сегодня» и снижение риска «завтра» Общий контроль астмы Контроль сейчас Симптомы Активность Потребность в КДБА Показатели спирометрии Снижение риска в будущем Прогрессирование Нежелательные лекарственные реакции Обострения Ремоделирование бронхов (С. Н. Авдеев, 2011)
Бронхиальная астма: ключевые положения Бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. n Астма – независимо от тяжести – является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей. n Отношение к БА как к воспалительному заболеванию влияет на постановку диагноза, профилактику и лечение. GINA, 2007
Направления терапии бронхиальной астмы Основные патофизиологические компоненты астмы Противовоспалительные препараты Воспаление Дисфункция дыхательных гладких путей мышц Симптомы/Обострения Ремоделирование дыхательных путей Бронхорасширяющие препараты
Подход к терапии бронхиальной астмы с позиций доказательной медицины Уровень Источники данных Самый высокий уровень доказательности -ности Рандомизированные клинические испытания, A большое количество данных B Рандомизированные клинические испытания, ограниченное количество данных C Нерандомизированные испытания; обсервационные исследования D Мнение/консенсус специалистов
Рекомендации по терапии бронхиальной астмы для взрослых и детей старше 5 лет (GINA, 2010) Увеличение Уменьшение Ступень 1 Ступень 2 Ступень 3 Ступень 4 Ступень 5 Обучение пациентов, контроль окружающей среды β 2 -агонист быстрого действия по требованию Выберите один Низкие дозы ИГКС* Варианты терапии, контролирующей течение заболевания* Антилейкотриеновый препарат ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды ДДБА – длительно действующие β 2 – агонисты * - предпочтительные пути контроля Низкие дозы ИГКС + ДДБА* Добавьте один или более Средние или высокие дозы ИГКС + ДДБА* Добавьте один или более Минимально возможная доза перорального ГКС Средние или высокие дозы ИГКС Антилейкотриеновый препарат Анти-Ig. E терапия Низкие дозы ИГКС + антилейкотриеновый препарат Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения Теофиллин замедленного высвобождения Выберите один GINA 2010 (www. ginasthma. org)
Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы Препараты для быстрого купирования симптомов n 2 -агонисты короткого действия n Холинолитики n Комбинированные препараты n Системные глюкокортикостероиды n Теофиллины короткого действия Препараты для длительного контроля n n n n GINA, 2007 Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) Кромоны Антилейкотриеновые препараты 2 -агонисты длительного действия Теофиллины длительного действия Системные глюкокортикоиды Анти- Ig. E терапия
АХЭ -агонисты метилксантины Комбинации ? Выбор бронхолитика Эффективность: n n n Скорость развития бронхолитического эффекта, его выраженность его продолжительность § переносимость, § безопасность (возраст, сопутств. патология) § особенности заболевания (тяжесть течения, выраженность необратимой бронхообструкции), § доступность препарата и пр.
Эффективность / n n n n высокая; быстрое развитие бронхолитического эффекта -агонисты в сравнении с -аг. менее мощный бронхолитический эффект; более медленное начало действия и более продолжительное; наиболее эффективны у пожилых наименее эффективные бронхолитики лечебное действие определяется преимущественно небронходилатационными безопасность дозозовисимая кардиотоксичность особенно при гипоксемии; n АХЭ безопасный клинический профиль, отсутствие кардиотоксичности; n метилксантины узкий терапевтический интервал, наиболее токсичные
Сальбутамол vs фенотерол: резюме b
Фиксированные комбинации бронхолитиков 2 -агонист фенотерол n Быстрый и мощный бронхорасширяющий эффект АХЭ ипратропиум n n Блокада холинергических механизмов бронхоконстрикции; бронхопротективное действие; Отсутствие кардиотоксичности Ø Быстро наступающий и потенцированный бронхорасширяющий эффект, превосходящий по силе и продолжительности действия монокомпонентные препараты Ø Безопасный клинический профиль за счет снижения дозы 2 -агониста Ø Наиболее предпочтителен у пожилых пациентов
Ипрамол Стери-Неб Форма выпуска: стерильный раствор ИБ 0, 5 мг и сальбутамола 2, 5 мг, ампулы полиэтиленовые по 2, 5 мл, по 20 или 60 ампул в упаковке. Показан взрослым и детям с 12 лет. Режим дозирования у взрослых и детей старше 12 лет: 2, 5 мл (1 ампула) раствора 3 -4 раза в сутки. Максимальная суточная доза – 8 мл (2000 мкг). Данные о применении препарата Ипрамол Стери-Неб у детей младше 12 лет отсутствуют. Ипрамол Стери-Неб применяют ингаляционно с помощью небулайзера или системы для неинвазивной вентиляции легких в режиме положительного давления в дыхательных путях. При необходимости может быть разбавлен 0, 9% раствором хлорида натрия. На основании инструкции по применению лекарственного препарата
Что такое Сери-Небы? n Это жидкая лекарственная форма в виде суспензии или раствора для проведения ингаляций у больных БА или ХОБЛ с использованием специального устройства небулайзера. n Steri от латинского Sterilium(Стерильный) n Neb от латинского Nebula (Туман)
Симптоматическая терапия БА: Системные глюкокортикостероиды ПРЕДНИЗОЛОН МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН n Механизм действия: угнетение воспаления в дыхательных путях n Роль в терапии БА: несмотря на начало действия только через 4 -6 ч, используются при тяжелых приступах, так как: – предотвращают прогрессирование симптомов – снижают частоту госпитализаций и вызова «скорой помощи» – предотвращают повторные тяжелые приступы. При приеме внутрь не менее эффективны, чем при в/в введении (Уровень доказательности B). Длительность курса терапии системным глюкокортикостероидом per os для лечения обострений обычно 3 -10 дней. n Побочные эффекты: нарушение углеводного обмена, повышение аппетита, задержка жидкости, синдром Кушинга, артериальная гипертония, «стероидные язвы» желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз и многие др. – однако в течение короткого курса обычно не развиваются. GINA, 2007
Базисная терапия БА n Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) n Длительно действующие 2 -агонисты (ДДБА) n Антагонисты лейкотриенов n Метилксантины (длительного действия) n Кромоны n Системные глюкокортикостероиды (СГКС) n Анти-Ig. E терапия GINA, 2007
Преимущества ингаляционных глюкокортикостероидов перед таблетированными n n Высокое сродство к ГКС-рецепторам Выраженная местная противовоспалительная активность Применение в более низких (примерно в 100 раз) дозах Минимальное системное воздействие – снижение риска побочных эффектов GINA, 2007
Преимущества ингаляционного введения лекарственного препарата Максимальная концентрация препарата непосредственно в дыхательных путях Снижение системных эффектов GINA, 2007
Эффекты глюкокортикостероидов Снижение числа (апоптоз) Снижение продукции цитокинов и медиаторов эозинофил эпителий Снижение проницаемости Th 2 -лимфоцит ИГКС Снижение числа эндотелий Тучная клетка Снижение продукции цитокинов гмк макрофаг Снижение числа Снижение секреции дентритная клетка железистая клетка Повышение числа β-адренорецепторов
Восстановление эпителия бронхов на фоне лечения ИГКС До После Howarth et al. , 1999
В настоящее время лечение ИГКС рекомендуется: n Начинать сразу после постановки диагноза астмы, начиная со стадии легкой персистирующей астмы n Продолжать длительно GINA, 2007
Этапы развития глюкокортикостероидной терапии 1950 -е Преднизолон, Преднизон + эффективны у детей и взрослых - системные эффекты - не подходят для длительной терапии 1972 Беклометазона дипропионат + «стероид-сберегающий» эффект + более низкая биодоступность + высокий системный клиренс + широкий терапевтический индекс 1983 Будесонид + низкая системная биодоступность (11%) + высокий системный клиренс + широкий терапевтический индекс 1993 Флутиказон + мощная противовоспалительная активность + минимальная системная биодоступность ( <1%) + высокий системный клиренс + более широкий терапевтический индекс
Базисная терапия: ИГКС n Беклометазон дипропионат – Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание, Кленилджет, Кленил УДВ n Будесонид – Пульмикорт, Бенакорт, Буденит n Флутиказон пропионат – Фликсотид
Выбор рациональной терапии БА Беклометазон дипропионат – наиболее изученный ингаляционный стероид для лечения астмы и является стандартом для сравнения всех ингаляционных стероидов* * Clissols SP, Heel RC. “Budesonide. A preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy in asthma and rhynities” Drugs, 1983; 28: 455 -518
В России ультрамелкодисперсный аэрозоль БДП-HFA представлен Беклазон ЭКО Легкое Дыхание 100 мкг и 250 мкг 200 доз
КЛЕНИЛ® ДЖЕТ беклометазон 50 или 250 мкг/доза 200 доз
ДЖЕТ СИСТЕМА Не просто ингалятор, больше, чем спейсер Отложение крупных частиц препарата на стенках спейсера Испарение газа-пропеллента Отсутствие проблем координации вдоха Малые размеры
КЛЕНИЛ УДВ n n Беклометазон; Суспензия для ингаляции (через небулайзер); Форма выпуска: 800 мкг/2 мл, № 20 Детям с 6 лет
Базисная терапия: ИГКС n Беклометазон дипропионат – Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание, Кленилджет n Будесонид – Пульмикорт, Бенакорт, Буденит n Флутиказон пропионат – Фликсотид
ИГКС: биодоступность (%) ПРЕПАРАТ ОРАЛЬНАЯ ЛЕГОЧНАЯ СУММАРНАЯ БДП 20 20 40 БУД 11 25 36 ФП 1 20 21
Судьба ингалируемого глюкокортикостероида в организме 10 - 20 % поступает в различные отделы легких Абсорбция из легких Легкие 80 -90 % проглатывается Проглоченная фракция Системное кровообра щение Всасывание в кишечнике Печень ЖКТ Системные эффекты Инактивация при первичном прохождении через печень
Безопасность будесонида: минимальное системное действие (Corren et al, 1996) n безопасен у детей при длительном применении (Agertoft, Pederson et al, 1998) n безопасен приеме в период беременности (Swedish Medical Products Agency) n
Прием будесонида во время беременности % 5 4 Врожденные пороки Развития 3 2 1 0 Будесонид Källén et al. 1999 Общая популяция
Пульмикорт суспензия
Место Пульмикорта суспензии в терапии БА n n n Поддерживающая противовоспалительная терапия, особенно, когда нет возможности использовать другие системы доставки Альтернатива назначению системным стероидам, в том числе в периоды обострения БА Для ограничения и/или исключения терапии системными стероидами у пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения Эффективная и безопасная терапия крупов у детей Единственная альтернатива для детей от 6 месяцев до 4 лет в качестве противовоспалительной терапии
Рекомендуемые дозы Взрослые Начальная дозировка 1 -2 мг/сут Дети (6 месяцев и старше) 0, 25 -0, 5 мг/сут Дозировка при 0, 5 -4 мг/сут 0, 25 -2 мг/сут поддерживающем лечении
Буденит Стери-Неб Форма выпуска: стерильная суспензия будесонида 0, 25 мг/1 мл или 0, 5 мг/1 мл, ампулы полиэтиленовые по 2 мл, по 20 или 60 ампул в упаковке. Буденит Стери-Неб показан взрослым и детям с 12 месяцев. Буденит Стери-Неб применяют ингаляционно с помощью компрессорного небулайзера или системы для неинвазивной вентиляции легких в режиме положительного давления в дыхательных путях. При необходимости может быть разбавлен 0, 9% раствором хлорида натрия. На основании инструкции по применению лекарственного препарата
Расчетные эквипотентные дозы ИГКС для взрослых Препарат Низкая доза Средняя доза Высокая доза Беклометазона дипропионат* 100 -250 мкг 250 -500 мкг >500 мкг Будесонид 200 -600 мкг 600 -1000 мкг > 1000 мкг Флутиказон 100 -250 мкг 250 -500 мкг > 500 мкг *Доза беклометазона дипропионата приведена для новых, бесфреоновых ингаляторов! Эта доза в 2 раза меньше, чем при использовании фреоновых ингаляторов БДП (кроме препарата Кленил)! GINA, 2007
Проникновение частиц препарата в дыхательные пути n n n Носоглотка >10 мкм Трахея <10 мкм Бронхи <5 мкм Легочные альвеолы <1 мкм <0, 5 мкм остаются взвешенными в воздухе и выходят при выдохе
Системы для ингаляционного введения препаратов n n Дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ) Дозирующий аэрозольный ингалятор со спейсером (ДАИ + спейсер) Дозирующий порошковый ингалятор (ДПИ) Небулайзеры GINA, 2006
Техника проведения ингаляции с помощью ДАИ n n n n Встряхните ингалятор* Держите ингалятор в вертикальном положении Обхватите плотно губами мундштук В начале вдоха приведите ингалятор в действие Сделайте максимальный вдох Задержите дыхание на 10 сек Сделайте спокойный выдох *Бесфреоновые ингаляторы можно не встряхивать перед использованием. GINA, 2007
Базисная терапия БА n Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) n Длительно действующие 2 -агонисты (ДДБА) n Антагонисты лейкотриенов n Метилксантины (длительного действия) n Кромоны n Системные глюкокортикостероиды (СГКС) n Анти-Ig. E терапия GINA, 2007
Химическая структура 2 -агонистов HO CH 2 HO OH CH 3 CHCH 2 N H CH 3 CH 2 HO N OH H HO CH 3 CHCH 2 NHCHC H 2 Формотерол Сальбутамол HO H O OH CHCH 2 NHCH 2 CH 2 Сальметерол O CH 2 CH 3 O
Влияние 2 -агонистов на клетки человека Гладкие мышцы Расслабление: все дыхательные пути Тучные клетки Секреции медиаторов Эпителий 2 -агонисты Альвеолоциты Эндотелий Проницаемости сосудистой стенки Barnes, 2005 Мукоцилиарного клиренса Не действуют на: - Эозинофилы, - Нейтрофилы, - Т-лимфоциты продукции сурфактанта
Длительно действующие агонисты: эволюция концепции 2 - Международный консенсус 1992: не обсуждались GINA 1995: препараты, контролирующие симптомы БА Необходимы дальнейшие исследования для определения их роли в терапии БА q GINA 2005: пролонгированные В 2 - агонисты: • Не используются для монотерапии! • Применяются совместно с ИГКС • Улучшают контроль над БА • Позволяют снизить дозы ИГКС
ДДВА: механизм действия Двухфазная водная основа Сальбутамол Формотерол® Сальметерол • Гидрофильный (водорастворимый) • Частично гидрофильный, частично липофильный • Липофильный (жирорастворимый) • Не задерживается липофильной частью клеточных мембран • Некоторая часть задерживается липофильной частью клеточных мембран • Задерживается липофильной частью клеточных мембран • Прямое взаимодействие с рецепторами • Быстрое удаление при диффузии • Медленное высвобождение из клеточных мембран Anderson GP. Life Sci 1993 • Медленная связь с рецепторами • Медленное высвобождение из клеточных мембран
Характеристика 2 -агонистов длительного действия Свойства Липофильность Сродство к рецептору Способность активировать рецептор 2 - селективность Формотерол Средняя Очень высокое Очень высокая (полный агонист) Сальметерол Высокая Высокое Высокая (частичный агонист) Высокая Начало действия Длительность действия Место в лечении Быстрое 12 час Отсроченное 12 час Поддерживающая терапия, гибкое Поддерживающая терапия
Уникальный механизм действия формотерола ФОРМОТЕРОЛ: быстрое начало действия и длительный эффект Коротко действующие 2 -агонисты (сальбутамол): быстрое начало действия, но непродолжительный эффект Сальметерол (др. LABA): медленное начало действия, но длительный эффект
Побочные эффекты β 2 -адреномиметиков Костно-мышечная система Мышечный тремор Судороги Дыхательная система Парадоксальный бронхоспазм Токсическое действие пропеллента Толерантность Утрата бронхопротекции Гипоксемия ЦНС Беспокойство Головокружение Тревога Головная боль Бессонница Метаболические эффекты Гипокалиемия Гипергликемия Гиперинсулинемия Сердечно-сосудистая система Сердцебиение Тахикардия Удлинение QTc Аритмии
Динамика смертности от БА в США Сальбутамол Изопреналин Фенотерол Тербуталин Centers for Disease Control and Prevention http: //wonder. cdc. gov/mort. SQL. html Салметерол
n n 18 ноября 2005 FDA официально призвал врачей обратить внимание на то, что применение «некоторых длительнодействующих бронходилятаторов связано с возможным увеличением риска ухудшения одышки (бронхоспазма) у некоторых пациентов. . . » . 2 марта 2006 г FDA утвердила соответствующие аннотации для Салметерола (Серевент) и комбинированного препарата – Адваир (Серетид) http: //www. fda. gov/cder/drug/infopage/LABA/default. htm
Оптимальная базисная терапия астмы: Резюме 1. ИГКС – препараты выбора для базисной терапии персистирующей БА любой степени тяжести (уровень доказательности А). – Значительно улучшают функцию легких – уменьшают бронхиальную гиперреактивность и симптомы БА – снижают частоту приступов и обострений и улучшают качество жизни (Уровень доказательности A). 2. Из всех препаратов, которые добавляют к ИГКС, наиболее эффективными являются ДДБА. Добавление ДДБА к ИГКС: – уменьшает симптомы и потребность в «спасательной терапии» – улучшает функцию легких – снижает частоту обострений (Уровень доказательности A). Комбинация ИГКС и ДДБА – наиболее эффективная терапия астмы. Добавление ДДБА БОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНО, чем увеличение дозы ИГКС в 2 раза (Уровень доказательности A). GINA, 2006
Комбинация флутиказона и сальметерола улучшает функцию легких значительно эффективнее, чем монотерапия ФП в более высокой дозе 60 Среднее изменение 50 утренней ПСВ (л/мин)40 * * * 30 20 Сальметерол 42 мкг + ФП 88 мкг дважды в день 10 ФП 220 мкг дважды в день 0 0 1 -4 5 -8 9 -12 13 -16 17 -20 21 -24 Недели лечения * p<0. 001 Condemi et al, Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82(4): 383 -389.
Форадил Комби: основные преимущества ü Индивидуальный подбор дозы компонентов (формотерола и будесонида)1 ü Физиологичная методика последовательного применения бронхолитика и ГКС 1, 2, 3 ü Аэролайзер - уникальное ингаляционное устройство 1, 4 -7 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Форадил Комби. 2. Meyer T et al. Pneumologie 2004; 58: S 16. 3. Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 Pt 1): 531 -538. 4. Княжеская Н. П. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2008; 1: 36 -39. 5. Molimard M et al. J Aerosol Med 2003; 16(3): 249 -54. 6. Strow J. , Lucas K. A Primary Care Physician’s Guide to Newly Released Medications. New Drug Update 2002; VIII (4): 3 -6. 7. Controller Medications - Medications To Treat Your Asthma: Asthma (the Faculty of the Harvard Medical School), http: //www. aolhealth. com
Форадил Комби – раздельное последовательное применение формотерола и будесонида При ухудшении симптомов возможно проведение дополнительных ингаляций формотерола: 1 -2 ингаляции в сутки Инструкция по медицинскому применению препарата Форадил Комби
Причины для увеличения дозы формотерола при ухудшении течения бронхиальной астмы Кратковременный контакт с аллергеном Вдыхание холодного воздуха, резких запахов Увеличение дозы формотерола Физическая нагрузка Ненашева Н. М. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: возможности изменения объема терапии. Consilium Medicum 2010; 12(11): 40 -44
Форадил улучшает распределение и накопление ИГКС в легких Перед вдыханием меченного радиоизотопом тест-аэрозоля, имитирующего ИГКС, применялись либо Форадил Аэролайзер, либо плацебо Плацебо + тест-аэрозоль Форадил + тест-аэрозоль Плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n = 12) Meyer T et al. Pneumologie 2004; 18. Рисунки представлены с любезного разрешения T Meyer
Концепция свободной комбинации ИГКС и β 2 -агонистов при бронхиальной астме v свободная комбинация ИГКС и пролонгированного β 2–агониста (формотерола) позволяет увеличивать дозу одного из препаратов при ухудшении течения заболевания и уменьшать дозу при хорошем контроле над симптомами бронхиальной астмы
Схема изменения объема терапии при потере контроля астмы Базисная терапия Форадил Комби 12/400 1 раз в сутки Форадил Комби: 1600 мкг будесонида (2 капсулы по 400 мкг 2 раза в сутки), 24 мкг формотрерола (по 1 капсуле 2 раза в сутки) 7 -14 дней Потеря контроля над астмой Увеличение дозы ИГКС в 4 раза Форадил Комби: 800 мкг будесонида (1 капсула по 400 мк г 2 раза в сутки, 1 капсула формотерола 2 раза в сутки) 3 месяца Снижение дозы ИГКС вдвое Достижение контроля Базисная терапия Форадил Комби 12/400 мкг в сутки или будесонид 400 мкг в сутки без формотерола Снижение дозы ИГКС вдвое, возможна монотерапия ИГКС + назначение формотерола по необходимости (перед физ. нагрузкой, при кратковременном контакте с аллергеном) Дозы по ИГКС: Низкие Высокие Средние Низкие 60
Комбинированные препараты ИГКС + ДДВА n Серетид (флутиказон пропионат + сальметерол), Тевакомб n Симбикорт n Фостер (будесонид + формотерол) ( бекламетазон + формотерол)
Синергизм (взаимоусиливающее действие) ИГКС и ДДБА Ø ИГКС увеличивают синтез ß 2 -адренорецепторов и предотвращают развитие толерантности к ß 2 агонистам Ø ДДБА повышают чувствительность глюкокортикоидных рецепторов, увеличивают их перемещение в клеточное ядро и длительность пребывания в ядре, то есть усиливают противовоспалительный эффект Эффект комбинации > эффект ДДБА + эффект ИГКС Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002
Преимущества терапии астмы фиксированными комбинациями перед использованием двух разных ингаляторов q. Для обеспечения синергизма двух препаратов – оба лекарственных препарата должны одновременно присутствовать в клетке q. Прием комбинации препаратов через отдельные ингаляторы может приводить к поступлению разных препаратов в разные отделы дыхательных путей из-за: – естественной вариабельности глубины вдоха – Различий в доставке препаратов при их последовательной ингаляции
Нормальная вариабельность инспираторного потока Вариабельность инспираторного потока может обусловливать неравномерность распределения препаратов Спирометрические кривые у пациента с Схематическое изображение бронхиальной астмой Глубокий вдох – депозиция препарата в периферических отделах легких
Нормальная вариабельность инспираторного потока Флоуметрические кривые у больного БА при повторных дыхательных маневрах Вариабельность инспираторного потока может обусловливать неравномерность распределения препаратов Схематическое изображение Поверхностное дыхание – депозиция лекарственного препарата в центральных отделах
Серетид Мультидиск фиксированная комбинация ингаляционного глюкокортикостероида (флутиказона пропионата) и 2 -агониста длительного действия (сальметерола) 60 доз 50/100 мкг 50/250 мкг По 11 ингаляции 22 раза ввдень По ингаляции раза день По 1 ингаляции 2 раза в день 50/500 мкг
При лечении Серетидом Полный контроль достигается значительно быстрее, чем при монотерапии ФП Также происходит дальнейшее улучшение контроля при продолжении терапии без снижения дозы 1. 0 Вероятность достижения контроля Фликсотид Серетид 0. 8 0. 6 0. 4 45 -я неделя 21 -я неделя 0. 2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Время достижения первой недели полного контроля Пациенты, получавшие до исследования низкие дозы ИКС (страта 2) GSK data on file, 2003 48 52
Новый препарат – новые возможности ТЕВАКОМБ содержит комбинацию флутиказона пропионата и салметерола – самую изученную комбинацию с доказанной эффективностью и бесспорно высоким профилем безопасности !!!
Комбинированная терапия Симбикортом более эффективна, чем монотерапия и. ГКС 30 Прирост ПСВ (л/мин) 25 20 Симбикорт 160/4. 5 мкг 2 р/д флютиказон 250 мкг 2 р/д 15 10 5 0 -5 -10 0 10 20 30 Bateman et al, Am J Respir Med 2003; 2(3)275 -281 40 50 60 70 80 90 Период лечения (дни)
Симбикорт – препарат для купирования симптомов с быстрым началом действия Начало действия Симбикорта по сравнению с Серетидом при стабильной бронхиальной астме Симбикорт 160/4. 5 мкг 1 ингаляция % увеличения ОФВ 1 Серетид 50/250 мкг 1 ингаляция 25 Плацебо 1 ингаляция 20 * 15 *P < 0. 001 для Симбикорта по * 10 сравнению с Серетидом как через 3 мин, так и через 15 мин 5 0 – 5 0 5 10 15 Время (минуты) Palmqvist M, et al. Pulm Pharm Ther 2001; 14: 29– 34.
Что представляет собой ФОСТЕР? Первая экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация БДП/Ф* в форме ДАИ# Беклометазон 100 мкг доказанная эффективность и безопасность преемственность терапии при переводе с монотерапии БДП Формотерол 6 мкг быстрое начало действия длительный эффект Форма доставки – дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) на основе технологии Modulit® *БДП = беклометазона дипропионат; #ДАИ Ф = формотерола фумарат дегидрат = Дозированный аэрозольный ингалятор
Базисная терапия БА n Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) n Длительно действующие 2 -агонисты (ДДБА) n Антагонисты лейкотриенов n Метилксантины (длительного действия) n Кромоны n Системные глюкокортикостероиды (СГКС) n Анти-Ig. E терапия GINA, 2007
Действие ингибитора лейкотриеновых рецепторов Лейкотриеновый рецептор LT LT RA n LT Клеточная мембрана Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов связываются с рецепторами, тем самым блокируя действие лейкотриенов.
Базисная терапия БА: антагонисты лейкотриенов ЗАФИРЛУКАСТ МОНТЕЛУКАСТ n Механизм действия: блокируют лейкотриеновые рецепторы в дыхательных путях, тем самым предотвращая развитие эффектов лейкотриенов (медиаторов воспаления); благодаря этому препараты обеспечивают умеренный бронхорасширяющий и противовоспалительный эффект n Роль в терапии БА: – Уменьшают кашель и частоту обострений, улучшают функцию легких – Менее эффективны, чем даже низкие дозы ИГКС. – Добавление к ИГКС позволяет снизить дозу ИГКС (Уровень доказательности A), но в меньшей степени, чем добавление длительнодействующих 2 -агонистов (Уровень доказательности A) n Побочные эффекты: переносимость хорошая GINA, 2007
Базисная терапия БА n Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) n Длительно действующие 2 -агонисты (ДДБА) n Антагонисты лейкотриенов n Метилксантины (длительного действия) n Кромоны n Системные глюкокортикостероиды (СГКС) n Анти-Ig. E терапия GINA, 2007
Базисная терапия БА: Метилксантины (длительного действия) ТЕОФИЛЛИН n Механизм действия: устранение/облегчение симптомов БА n Роль в терапии БА: благодаря умеренному бронходилатирующему эффекту и слабому противовоспалительному действию – при длительном приеме уменьшают выраженность симптомов и улучшают функцию легких – Могут добавляться к терапии ИГКС для повышения эффективности терапии (Уровень доказательности B) – Эффективность такого добавления ниже, чем эффективность добавления ДДБА (Уровень доказательности B). n Побочные эффекты: в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов (тошнота, рвота, тахикардия, аритмии и др. ), необходимо регулярное определение концентрации препарата в крови. GINA, 2007
Базисная терапия БА: Кромоны КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ n Механизм действия: угнетают выброс медиаторов воспаления из тучных клеток; влияние на воспалительный процесс в дыхательных путях при длительной терапии не доказано n Роль в терапии БА: – Иногда могут использоваться как альтернатива ИГКС при легкой персистирующей БА, однако не существует критериев, которые позволили бы определить, будут ли эти препараты эффективны у конкретного больного. – Менее эффективны, чем ИГКС (Уровень доказательности B) n Побочные эффекты: раздражение ротоглотки, неприятный вкус GINA, 2006
Базисная терапия БА: СКС ПРЕДНИЗОЛОН МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН n Механизм действия: угнетение воспаления в дыхательных путях n Роль в терапии БА: длительно применяются ТОЛЬКО при неэффективности всех прочих подходов к терапии тяжелой персистирующей БА. Очень высок риск системных побочных эффектов! n Побочные эффекты: остеопороз, надпочечниковая недостаточность, синдром Кушинга, сахарный диабет, артериальная гипертония. «стероидные язвы» желудка и двенадцатиперстной кишки, мышечная слабость, каратакта, глаукома и многие другие GINA, 2007
Анти-Ig. E терапия Омализумаб (Ксолар) n Показания: БА сденетяжелого и тяжелого течения n Гуманизированные моноклональные антитела класса Ig. G 1 n Распознают только Ig. E n Связывают все формы циркулирующего Ig. E n Не связывают Ig. E, находящийся на мембране тучных клеток - не может вызывать анафилаксию n Формирует небольшие биологически инертные комплексы rhu. MAb -E 25: Ig. E
Рекомендации по терапии бронхиальной астмы для взрослых и детей старше 5 лет (GINA, 2010) Увеличение Уменьшение Ступень 1 Ступень 2 Ступень 3 Ступень 4 Ступень 5 Обучение пациентов, контроль окружающей среды β 2 -агонист быстрого действия по требованию Выберите один Низкие дозы ИГКС* Варианты терапии, контролирующей течение заболевания* Антилейкотриеновый препарат ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды ДДБА – длительно действующие β 2 – агонисты * - предпочтительные пути контроля Низкие дозы ИГКС + ДДБА* Добавьте один или более Средние или высокие дозы ИГКС + ДДБА* Добавьте один или более Минимально возможная доза перорального ГКС Средние или высокие дозы ИГКС Антилейкотриеновый препарат Анти-Ig. E терапия Низкие дозы ИГКС + антилейкотриеновый препарат Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения Теофиллин замедленного высвобождения Выберите один GINA 2010 (www. ginasthma. org)
GINA 2010: как начинать лечение n У больных с персистирующими симптомами бронхиальной астмы, ранее не получавших поддерживающей терапии, следует начинать лечение со ступени 2, а в случае наличия чрезвычайно выраженных симптомов бронхиальной астмы (при неконтролируемой астме) – со ступени 3. GINA 2010 www. ginasthma. org
Ступенчатая терапия БА n На 3 ступени рекомендуется назначать комбинацию ИГКС в низкой дозе с ингаляционным 2 -агонистом длительного действия в виде фиксированной комбинации. Благодаря аддитивному эффекту комбинированной терапии пациентам обычно оказывается достаточно назначения низких доз ингаляционного глюкокортикостероида; увеличение дозы ИГКС требуется только пациентам, у которых контроль над БА не был достигнут через 3 -4 месяца терапии. GINA 2010 www. ginasthma. org
GINA 2010: Уменьшение объема терапии (step-down) после достижения контроля n Если контроль над бронхиальной астмой достигнут на фоне монотерапии ИГКС в средних или высоких дозах, следует предпринять снижение дозы препарата на 50% с трехмесячными интервалами (Уровень доказательности B). Адаптировано из: GINA 2010 www. ginasthma. org
Стр. 66 GINA 2010: Уменьшение объема терапии при контролируемой бронхиальной астме n n Если контроль БА достигнут на фоне терапии комбинацией ИГКС и ДДБА, предпочтительно начинать уменьшение объема терапии со снижения дозы ИГКС примерно на 50% при продолжении терапии ДДБА (уровень B) Если контроль над БА сохранится, следует продолжить снижение дозы ИГКС до низкой, на фоне которой возможно прекращение терапии ДДБА (уровень D) 85 GINA 2010 (www. ginasthma. org)
СНИЖАТЬ УРОВЕНЬ КОНТРОЛЯ контроль ПОВЫШАТЬ неполный контроль не контролируется обострение СНИЖАТЬ ПОДХОД К ТЕРАПИИ Поддерживать, определить наименьшую ступень терапии для сохранения контроля рассмотреть «ступень вверх» для достижения контроля «ступень вверх» до достижения контроля лечить как обострение СТУПЕНИ ТЕРАПИИ ПОВЫШАТЬ СТУПЕНЬ СТУПЕНЬ 1 2 3 4 5
Прекращение поддерживающей терапии n Прекращение поддерживающей терапии возможно, ТОЛЬКО если контроль над бронхиальной астмой сохраняется при использовании минимальной дозы поддерживающего препарата и отсутствии рецидивов симптомов в течение одного года (Уровень доказательности D). GINA 2007
GINA 2010: Стратегия лечения, исходя из уровня контроля заболевания Базисная терапия Потеря контроля Коррекция терапии Достижение контроля Оценка эффективности через 7 -14 дней Коррекция терапии ↓ ИГКС в 2 р или монотерапия ИГКС ↑ ИГКС в 4 р Оценка эффективности через 3 месяца Базисная терапия
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) метод лечения, заключающийся во введении сенсибилизированным больным “виновного” аллергена в постепенно возрастающих дозах. Целью АСИТ является снижение чувствительности к повторным воздействиям причинно-значимого аллергена, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов при естественной экспозиции аллергена.
К преимуществам АСИТ перед другими, в том числе фармакотерапевтическими методами лечения, относятся: 1. Сохранение длительной ремиссии после завершения успешных курсов СИТ. 2. Предупреждение расширения спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность. 3. Профилактика утяжеления течения заболевания и перехода более лёгких клинических проявлений аллергии (например, ринита) в более тяжёлые (бронхиальная астма). 4. Уменьшение потребности в противоаллергических лекарственных препаратах (И. С. Гущин и соавт. , 2006; C. Moller et al. , 2002 и др. ).
Заключение Бронхиальную астму, по оценке экспертов, можно легко контролировать, и люди способны вести абсолютно нормальный образ жизни при надлежащем медицинском контроле При контролируемой астме возможно не более чем случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжёлых обострений заболевания 91
Скачать презентацию БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Современные подходы к лечению обзор применяемых
БА лечение лекция 2012.ppt