Болезни крови Кафедра детских болезней

Болезни крови Кафедра детских болезней I Московского медицинского университета им. И. М. Сеченова Доцент Шпитонкова О. В.

Система гемостаза 1. Клетки эндотелия – эпителиальные клетки, выстилают внутреннюю поверхность сосуда. В неповрежденном состоянии сосудов и тканей они обеспечивают нормальный ток крови, в случае травмы генерируют выработку биологически активных веществ: факторов коагуляции и фибринолиза 2. Тромбоциты – формируют процесс агрегации в области повреждения и образуют первичный тромб 3. Факторы коагуляции – белки, участвующие в каскаде коагуляции, вырабатываются в печени (факторы свертывания) 4. Фибринолитические факторы – ферменты, участвующие в лизисе сгустка крови после процессов заживления и регенерации поврежденных тканей 5. Ингибиторы факторов коагуляции, которые помогают локализовать сгусток в месте повреждения и препятствуют развитию генерализации процесса тромбообразования в организме

Тромбоциты • I звено гемостаза • Период жизни – 7 -10 дней • 150 – 450 тыс. 1/мл 3 крови • Не имеют ядра • Гранулы содержат (АДФ, АТФ, Ca++, серотонин, ТФР, , клеточный гормон роста, ТФ 4, ФВ, XI, ингибитор активатора плазминогена- 1)

Формирование первичного тромба Этапы трансформации активированных тромбоцитов в устойчивый тромб: • Адгезия • Агрегация • Уплотнение • Секреция

Первичный гемостаз В норме тромбоциты не слипаются со стенкой сосуда При повреждении Тр активируются: • коллагеном (ГПР GPIIb-IIIa) • фактором фон Виллебранда (рецептор Ib-IX) • Адгезия тромбоцит-тромбоцит и тромбоцит-коллаген может происходить без сжатия и изменения формы клетки • АДФ и тромбоксан А 2 - привлечение тромбоцитов в первичный тромб

Тесты, характеризующие тромбоцитарнососудистый гемостаз Клинические тесты • Положительная проба щипка — образование синяка при сдавлении складки кожи в подключичной области • Геморрагии в местах инъекций • Точнее резистентность сосудов определяют с помощью манжеточной пробы (пробы со жгутом) Кончаловского — Румпеля — Лееде • Положительны при всех тромбоцитопениях с содержанием Тр ≤ 40— 60 тыс • Первичных и симптоматических качественных дефектах и дисфункциях тромбоцитов, гемобластозах, уремии, С- гиповитаминозе. У женщин тесты м. б. положительны без патологии тромбоцитов при менструации

Тесты, характеризующие тромбоцитарнососудистый гемостаз • Подсчет тромбоцитов в периферической крови производится в камере Горяева • Методы определения времени кровотечения (ВК)- функциональные скрининг-тесты: • По Дьюку [Duke, 1910] определяют время кровотечения из прокола кожи (глубина 3, 5 мм) у нижнего края мочки уха (норма—до 4 мин). • По Айви [Ivy et al. , 1941] - более чувствительный метод, в котором время кровотечения определяется на фоне венозного стаза и повышенного давления крови в капиллярах, для чего на плечо накладывают манжету тонометра и в ней поддерживают давление 40 мм рт. ст. (норма - до 8 мин)

Тесты, характеризующие тромбоцитарнососудистый гемостаз • Ретракция кровяного с г у с т к а —тест, характеризующий способность тромбоцитов стягивать волокна фибрина в сгустке, в результате чего объем сгустка уменьшается и из него отжимается сыворотка (в норме около 75— 80% при ретракции кровяного сгустка и более 92 % при ретракции плазменного сгустка) • Продолжительность, жизни тромбоцитов в циркуляции наиболее точно определяется с помощью радиоактивной метки (чаще всего ^Сг) – 7 -10 дн • Определение антитромбоцитарных антител • Определение размера тромбоцитов осуществляется в окрашенном азуром II мазке с помощью окулярного микрометра

Тесты, характеризующие тромбоцитарнососудистый гемостаз • Исследование адгезивности (ретенции) - в норме 20— 50% Диагностическое значение имеет резкое снижение (менее 10%) адгезивности (качественная неполноценность Тр, дефицит ФВ) • Исследование агрегационных функций тромбоцитов имеет первостепенное значение для диагностики тромбоцитопатий (агрегация с коллагеном, ристомицином, АДФ, адреналином)

Тромбоцитопении • Тромбоцитопении – группа заболеваний, при которых число Тр < 150 х 10 ^9/л • Диагностическое значение < 100 х 10^9/л • Частота - 4. 5 -7. 5 : 100000 населения • Возраст : • До 10 лет – М : Д = 1: 1 • После 10 лет – М : Д = 1: 2 -3

Классификация 1 • Наследственные : • Гипопластические (с пороками развития и без) • Неэффективный тромбопоэз • Тромбоцитолитические (↑ разрушение)- с-м Бернара-Сулье ( рец. Ib-IX), Вискотта-Олдрича (↓размеров Тр, экзема), с-м «серых тромбоцитов» (↑размеров Тр, дефицит ТФР 4) • Симптоматические (б-нь Гоше, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), СКВ

Классификация 2 • Приобретенные: • Аллоиммунная (несовместимость по группе крови) – 1: 2000 • Изоиммунная (несовместимость ТР матери и плода по HLA АГ) – 1: 5000 • Трансиммунная (АТ от матери с АИ заболеванием) ( 30 -50% детей)

Неонатальные ТП • Острое начало • В первые часы и дни после рождения • 80 -130 х 10^9/л – латентное течение • < 60 х 10^9/л – манифестное течение

Геморрагический синдром • По микроциркуляторному типу (петехии, экхимозы) • Кровотечения из слизистых (нос, десны) • Кишечные кровотечения (кровавая рвота, мелена) • Легочные кровотечения • Кровоизлияния в органы (мозг, надпочечники) • Длительность 2 -3 недели

Острая аутоиммунная ТП • Этиология : • Вирусы (гриппа, аденовирусы, ветряной оспы, кори, краснухи, Эбштейн-Барр) • Вакцины (АКДС, коревая) • Лекарства (парацетамол, аспирин, сульфаниламиды, гипотиазид, фуросемид)

Клиника • Дети раннего возраста • 2 -5 день после приема лекарства • 2 -3 неделя после инфекции, прививки • Циклическое течение • Завершение к 2 месяцам от начала заболевания

Хроническая идиопатическая АИ ТП • Дети старшего возраста • Аутоиммунный характер заболевания • Длительность более 6 месяцев • Рецидивирование

Характеристика геморрагического синдрома • Полиморфность • Полихромность • Несимметричность • Спонтанность возникновения • Образование синяков в нетипичном месте

Клиника

• Геморрагии на коже • На слизистых

Кровотечения при ТП • Носовые 40 -42% • Десневые 4 -5% • Желудочно-кишечные 8 -9% • Гематурия 9 -10% • Меноррагии (80 -85%) девочек-подростков • Из раневой поверхности

Носовое кровотечение при ТП

Кровоизлияния при ТП • Сетчатка, стекловидное тело глаза • Поджелудочная железа • Мозг • Надпочечники • Яичники

Диагностика АИ ТП • Клиническая картина • Лабораторная диагностика: • Тромбоцитопения • Увеличение времени кровотечения • Снижение ретракции кровяного сгустка • Течение: • Геморрагический криз • Клиническая ремиссия • Клинико-лабораторная ремиссия

Уход за больным • Постельный режим!!! • Охлажденная, щадящая пища • Лечение: • Местно при носовом кровотечении – тампон с перекисью водорода 3% • Для уменьшения геморрагического с-ма – этамзилат (дицинон), аминокапроновая кислота (нельзя при гематурии)

Лечение ТП • Внутривенный иммуноглобулин человеческий (ВВИГ) – 0. 4 -1 г/кг – 2 -5 дней • Преднизолон 2 мг/кг/сут – 2 -3 недели с постепенным снижением • Метипред – 30 мг/кг/сут – 3 дня (пульс) • Иммунодепрессанты: циклофосфамид • Спленэктомия (у детей старше 5 лет!!!)

Тромбоцитопатии • Eduard Glanzmann, 1887, Luzern • Тромбастения Гланцмана • Наследственность • Аномалия рецепторов ТР IIb-IIIa (к фибриногену) • Снижение активности ферментов в ТР: глицеральдегидрофосфат дегидрогеназы, пируваткиназы

Патогенез и клиника • Недостаточность ретракции тромба • Нарушение морфологии ТР • Снижение способности к адгезии • Нарушение агрегации • Клиника: • Кровоточивость • Чаще кровотечения из слизистых – носовые кровотечения

Диагностика Тромбастении Гланцмана • Кровоточивость у родственников • Положительные пробы «жгута» , «щипка» • Нормальное количество Тромбоцитов!!! • Увеличение длительности кровотечения • Снижение степени ретракции сгустка • Снижение или отсутствие агрегации ТР с АДФ, коллагеном

Лечение • Препараты, улучшающие агрегацию ТР: • Этамзилат • Аминокапроновая кислота • Метаболические препараты: • АТФ • Препараты Mg

Болезнь Виллебранда • Erik Adolf von Willebrand, 1926 • Фактор Виллебранда – мультимерный крупный белок, субъединица VIII фактора • В первичном звене гемостаза способствует адгезии тромбоцитов (рецепторы - I b) • В плазменном звене препятствует деградации VIII фактора • Наследственность • Нарушения количества, качества или полное отсутствие фактора фон Виллебранда • Частота – до 1% населения (США)

Клиника У пациента: • Возможно бессимптомное течение • Склонность к образованию синяков • Кровоточивость слизистых • Склонность к кровоточивости при травмах, операциях • Меноррагии Семейный анамнез: • Кровоточивость при травмах • Кровоточивость слизистых • Послеродовые кровотечения Лечение: • Десмопрессин

Гемофилия • Наследственные коагулопатии, при которых кровоточивость обусловлена нарушениями в плазменном звене гемостаза • Типы гемофилии: • А – дефицит VIII фактора • В - дефицит IX фактора • С- дефицит XI фактора • D – дефицит XII фактора

Схема наследования гемофилии • Ген гемофилии – находится в Х – хромосоме, рециссивен • Хх ХУ х. У • х. У Хх, хх • ХХ, Хх х. У • Европейская классификация по уровню ф-ров • Тяжелая – 0 – 1% • Средняя – 2 -5% • Легкая - > 5%

Клиника • Гематомный тип кровоточивости • Отсроченные кровотечения

Клиника гемофилии • У новорожденных: • Кровотечения из пупочной ранки • Обширные кефалогематомы • Кровотечения из мест прививки • У детей раннего возраста: • При прорезывании зубов • Надрывах уздечки языка • Травмы полости рта • Повторные кровоизлияния в суставы

Клиника гемофилии • У детей старшего возраста: • Гемартрозы • Гематомы (межмышечные, забрюшинные) • Внутренние кровотечения • Кровотечения при травмах, операциях • Поражение суставов: • Острые гемартрозы • Острый гемобурсит • Хронические остеоартрозы • Вторичный ревматоидный артрит

Клиника гемофилии • Гематомы: • Мягких тканей глотки • Гортани, шеи • Кровотечения: • Почечное – 14 -30% • Желудочно-кишечные – 12 -18% • Внутричерепные – 3 -13% (летальность -70%) • Травмы и операции

Диагностика • Гематомный тип кровоточивости • Поздние отсроченные кровотечения • Постгеморрагическая анемия • Коагуляционные тесты – гипокоагуляция • Удлинение времени свертывания

Лечение гемофилии • Гемофилия А: • Заместительная терапия • Криопреципитат • Фирменные концентраты VIII фактора • Гемофилия В: • Криоплазма, нативная плазма • Концентрат фактора IX, рекомбинантный фактор IX

Лечение наружных кровотечений • Введение криопреципитата • Орошение тромбином, тромбопластином • Орошение холодной АКК • АКК внутрь – 0. 2 г/кг/сут • Криопреципитат 60 -80 ед/кг

Лечение гемартрозов • Согревание сустава!!! • Иммобилизация на 3 -5 дней • Аспирация крови, промывание сустава физ. р-ром • Введение гидрокортизона в/с • Физиотерапия (с гидрокортизоном, рассасывающими препаратами) • Гимнастика, ЛФК

Профилактика гемофилии • Антенатальная диагностика • Защита суставов • Формирование мышечного каркаса • Плавание, бадминтон • Правильная чистка зубов • Посещение стоматолога 1 раз в 3 месяца • Выбор профессии

Острые лейкозы • Этиология: • Ионизирующее излучение • Химические факторы (бензин, окислы N 2, нитраты, текстильные краски) • Онкогенные вирусы? • Хромосомные и генные мутации

Эпидемиология • В развитых странах - 3 -4 случая на 100 тыс. детского населения в год • Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, чаще он встречается в Китае, Японии, США, Европе • Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на возраст 2, 5 -5 лет ("младенческий пик") • Мальчики : девочки • 1, 6: 1 для В-кл. 4: 1 для Т-кл. ОЛЛ

Патогенез ОЛ • Клоновое размножение мутантной клетки • Автономия • Нечувствительность к обычным цитостатикам • Угнетение нормальных ростков кроветворения • Утрата специфичности, изменение формы ядра, цитоплазмы • Бластные формы • Быстрое метастазирование

Классификация Острый (97%) Хронический (3%) • Острый лимфобластный • Миелоцитарный • О. нелимфобластный

Клиника ОЛЛ • Начальная стадия: • Лихорадка • Слабость • Снижение аппетита • Похудание • Бледность с восковидным оттенком • Гингивиты, стоматиты • Анемия • Тромбоцитопения • Лейкоцитоз с лимфоцитозом

Клиника ОЛЛ • Опухолевая интоксикация: ночные поты, ↓ массы тела • Гиперпластический с-м (лейкемическая пролиферация): увеличение лимфоузлов, печени, селезенки, гипертрофический гингивит, лейкемиды кожи • Анемический с-м – бледность, шум в ушах, головокружение, тахикардия • Геморрагический с-м – петехии, экхимозы, кровотечения, кровоизлияния на коже, во внутренние органы

Клиника ОЛЛ • Оссалгии (боли в костях, суставах, патологические переломы) • Язвенно-некротический с-м – стоматиты, гингивиты, поражение слизистой кишечника • Висцеральные поражения- лейкемоидная инфильтрация легких, печени, почек, нейролейкоз • Иммунная депрессия – повторные тяжелые инфекции (CMV, EBV, пневмоцисты, грибковые)

Диагностика • Общий анализ крови: • Анемия • Тромбоцитопения • Бласты • Лейкоциты (↓↑ или в норме) • Лейкемический «провал» , hiatus leukemicus • СОЭ • Исследование костного мозга - задние и передние гребни подвздошных костей у детей до 2 лет -пяточные кости или бугристости больше -берцовых костей), желательно под общей анестезией • Цитохимия, иммунофенотипирование

Диагностика • Спинномозговая пункция – обязательно • При цитозе более 5 клеток в микролитре и наличии бластных клеток в цитопрепарате и/или симптомах поражения черепно-мозговых нервов пациенту ставят диагноз "лейкемическое поражения центральной нервной системы (ЦНС)" – нейролейкоз (КТ, МРТ) • УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства • Рентгенография грудной клетки в двух проекциях для выявления увеличения средостения. Рентгенографию костей и суставов проводят при наличии показаний • Б/Х крови - ↑ ЛДГ более 500 ME, возможно нарушения функции почек, печени • ЭКГ, Эхо. КГ необходимы перед началом химиотерапии

Морфология • При морфологическом цитологическом исследовании обнаруживается: • Гиперклеточный костный мозг с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками • 25% - достаточно для постановки диагноза «лейкоз» • Тотальное замещение костного мозга

Лечение • Специфическая химиотерапия • Сопроводительная поддерживающая терапия • Заместительная терапия • Трансплантация КМ, стволовых клеток

Прогноз • Филадельфийская хромосома (Рh-хромосома) - цитогенетическая аномалия, характеризующаяся делецией или транслокацией 22 q 11 • Ph+ ОЛЛ - плохой прогноз • Выживаемость менее 20% у взрослых и 25 -30% у детей • Чаще это дети старшего возраста, с гиперлейкоцитозом, ОЛЛ В-кл. фенотипа • Возникает ранний рецидив • Нейролейкемия (Эванс - менингеальная опухолевая инфильтрация у детей с ОЛЛ, 1944 г. ) • Дети младше 10 лет, с лейкоцитозом менее 25 тыс. в 1 мкл и хорошим ответом на 7 -й день лечения имеют 50% выживаемость • Одна из причин плохого прогноза является медленный ответ на терапию индукции почти у половины (46%) больных и высокая частота рецидивов