Болезни эндокринной системы Integrated approach Строение гипофиза

Болезни эндокринной системы Integrated approach

Строение гипофиза, схема

Развитие гипофиза

Портальная система гипоталамо-гипофизарного региона

Типовые нарушения гипофизарных функций • 1. Гиперпитуитаризм: аденома, гиперплазия или карцинома передней доли гипофиза, паранеопалстические синдромы с гиперсекрецией тропных гормонов (медуллярный рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легкого – АКТГ) • 2. Гипопитуитаризм: ишемические повреждения (апоплексии), атрофия, воспаление, нефункционирующие опухоли аденогипофиза, хирургическое лечение или лучевая терапия. • 3. Локальные эффекты объемных образований турецкого седла или пустое турецкое седло.

Гистологическое строение гипофиза

Аденома гипофиза Макроскопически – макроаденома (диаметр более 1 см) и микроаденома. Крупные аденомы имеют локальные массэффекты в виде повышения внутричерепного давления, битемпоральной гемианопсии при сдавлении chiasma opticum (где идет перекрест волокон зрительных нервов от внутренних половин сетчатки). • Около 5% аденом гипофиза входят в состав МЭН 1 типа. • Многие аденомы развиваются в результате мутации GNAS, с последующей конститутивной активацией G-белка и повышением цикло. АМФ в клетке, что обусловливает пролиферацию клеток аденомы. •

Роль СТГ и нарушения роста

Краниофагингиома – супраселлярная опухоль из ремнантов кармана Ратке, состоит из кист, выстланных столбчатыми эпителиоцитами и и гнездных скоплений плоских клеток. Проявляется головными болями, визуальными дефектами и признаками пангипопитуитаризма. Может рецидивировать после резекции.

Синдром «пустого» турецкого седла Уплощенный остаток гипофиза виден в основании седла. Чаще всего связано с грыжевидным выпячиванием паутинной мозговой оболочки через диафрагму турецкого седла, что ведет к атрофии гипофиза от давления. Другие причины гипопитуитаризма – null-клеточная аденома с локальным объемным эффектом, ишемический некроз (послеродовый синдром Шихана, тромбоэмболия или септическая эмболия при синдроме Симмондса). Классические основysе проявления гипопитуитаризма у детей – задержка роста, у взрослых – снижение продукции гонадотропных гормонов, бесплодие.

Щитовидная железа в норме

Тиреоглоссальный проток

Гипотиреоз: наиболее частые причины • ПЕРВИЧНЫЙ • 1. Генетические дефекты (мутации FOXE 1, forkhead box E 1; PAX 8, paired box 8; THRB, thyroid hormone receptor β). • 2. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (мутации THRB). • 3. Связанный с хирургическим воздействием (тироидэктомия), лучевой терапией, облучением. • 4. Аутоиммунный – Болезнь Хашимото. • 5. Дефицит йода. • 6. Лекарственные препараты – литий, йодиды, ПАСК. • ВТОРИЧНЫЙ – дефекты продукции ТТГ и рилизинг гормонов.

Заболевания, ассоциированные с тиреотоксикозом • 1. ПЕРВИЧНЫЕ: болезнь Грейвса, гиперфункционирующая аденома или узел в многоузловом зобе, йод-индуцированный гипертиреоз, неонатальный тиреотоксикоз, ассоциированный с болезнью Грейвса у матери. • 2. ВТОРИЧНЫЕ: ТТГ-секретирующая аденома гипофиза. • 3. ДРУГИЕ: болезнь де Кервена, подострый лимфоцитарный тиреоидит, струма яичника, экзогенный избыток Т 4 (левотироксин).

Тиреоидит де Кервена Гранулематозное воспаление. Болезненность и гиперплазия щитовидной железы. Пик – женщины в возрасте 40 -50 лет. Ассоциации с вирусными инфекциями – Коксаки, краснуха, корь, аденовирус. Саморазрешение в течение 2 -4 месяцев.

Тиреоидит Хашимото – частая причина первичного гипотиреоза в йодблагополучных регионах Аутоиммунное заболевание, ассоциированное с HLA-DR 3 и 5 гаплотипами и не-HLAполиморфизмами (CTLA 4 и PTPN 22). Характеризуется хроническим воспалением с формированием лимфоидных фолликулов со светлыми центрами (где происходят соматический гипермутагенез и переключение синтеза антител). Аутоантитела к тиреопероксидазе (высокая чувствительность)итиреоглобулину. Фолликулы щитовидной железы атрофируются и в эпителии происходит накопление эозинофильного вещества (клетки Гюртле-Ашкенази).

Патогенез болезни Хашимото

Тиреоидит Риделя – специфическое поражение щитовидной железы при Ig. G 4 -ассоциированной болезни

Болезнь Грэйвса. Базедова Аутоиммунное заболевание, связи с HLA-DR 3 аллелями. § Образование аутоантител к рецепторам ТТГ с последующей стимуляцией тиреоцитов на продукцию Т 3 и Т 4. § Диффузное увеличение железы в 2 -3 раза. § Интрафолликулярная гиперплазия эпителия с формированием подушечек Сандерсона, папиллярный паттерн строения. Очаги резорбции коллоида – признак гиперфункции. § Клиническая триада – зоб, тазхикардия и экзофтальм, а также инфильтративная дермопатия (пртибиальная микседема) §

Многоузловой зоб Асимметричное многоузловое поражение щитовидной железы с эутиреозом. Могут быть отдельные узлы с гиперпродукцией Т 3, Т 4, токсическая аденома Пламмера. При радионуклидной сцинтиграфии гиперфункционирующие токсические узлы – горячие, нефункционирующие или опухолевые – холодные. Микроскопически полости фолликулов растянуты, заполнены коллоидом, эпителий уплощён. Часто бывают вторичные изменения – кисты, кровоизлияния, очаги дистрофического обызвествления.

Фолликулярная аденома щитовидной железы Хорошо отграниченная инкапсулированная опухоль, состоящая из узнаваемых фолликулов, которые очень похожи на те, что встречаются в норме. Некоторые токсичные аденомы имеют мутации гена α-субъединицы рецептора (GNAS 1), который активирует аденилатциклазу и синтез ц. АМФ, что приводит к стойкой пролиферативной активности

Фолликулярный рак щитовидной железы (5 -15% всех раков щитовидной железы) Сосудистая или капсулярная инвазия свидетельствует о злокачественном паттерне роста опухоли. Лимфогенные метастазы малохарактерны. Фолликулярные карциномы часто имеют мутации в PI 3 K/AKT сигнальном пути, в том числе, точечные мутации RAS и PIK 3 CA с усилением их функций, амплификации PIK 3 CA, и мутации PTEN с потерей функции. Половина из них имеют хромосомную (2, 3) транслокацию с Pax 8 -PPARGхимерным геном. Метастазы гематогенные, в легкие или печень. Хороший прогноз.

Папиллярный рак щитовидной железы Безболезненный узел, на разрезе в виде кисты с наличием вариабельных сосочков на стенке. Гистологически – папиллярные структуры с характерными ядерными признаками (ядра светлые, с краевой маргинацией хроматина, типа «кофейных зерен» , «глаза сиротки Анни» ). В основе молекулярных механизмов развития этого новообразования – хромосомная перестройка тирозинкиназных рецепторов RET (с образованием RET / PTC химерного гена) или NTRK 1, BRAF онкогенактивирующие мутации и мутации RAS.

Медуллярный и анапластический рак – редкие формы

Генетические основы опухолей щитовидной железы

Паращитовидная железа Содержит вариабельное количество жировых клеток, а также преобладающие гнезда из главных клеток, синтезирующих паратгормон, а также оксифильных клеток со светлой цитоплазмой. В ходе эмбриогенеза все четыре железы формируются из 3 и 4 жаберных карманов, локализуются на задней поверхности правой и левой долей щитовидной железы. Синдром делеции 22 хромосомы (22 q 11)– нарушение развития 3 и 4 жеберных дуг: отсутствие тимуса, тетанические судороги, Т-клеточный иммунодефицит (Ди Джорджи), общий артериальный ствол и другие аномалии деления камер сердца.

Роль ПТГ в остеокластогенезе

Гиперпаратиреоз Причины: 1. Аденома из главных клеток (реже – оксифильных). 2. Гиперплазия. 3. Карцинома. Генерализованный фиброзно-кистозный остеит – часто ассоциирован с гипепаратиреозом.

Роль витамина Д в обмене ионов кальция

Гипопаратиреоз • Причины: - хирургическое удаление (при тиреоидэктомии); - аутоиммунный гипопаратиреоз – ассоциирован с хроническим слизисто-кожным кандидозом и первичной недостаточностью надпочечников – APS 1 (мутации AIRE); - аутосомно-доминантный гипопаратиреоз: мутация гена кальций-чувствительного рецептора (Ca. SR)с его неадекватной гиперфункцией, ведущей к подавлению синтеза ПТГ с развитием гипокальциемии и гиперкальциурии. Мутации гена Ca. SR с понижением его функции часто лежат в основе семейных паратиреоидных аденом; - Семейный изолированный гипопаратиреоз – связан с нарушением превращения про-ПТГ в зрелую форму гормона. - Синдром 22 q 11. • Проявления: тетанические судороги, карпопедальный спазм и ларингоспазм, симптомы Хвостека и Труссо, удлиненный интервал QT, кальцификация базальных ганглиев и хрусталика.

Болезнь Олбрайта псевдогипопаратиреоз

Морфология надпочечника

Синдром гиперкортизолемии • • • ACTH-Dependent Cushing disease (pituitary adenoma) Ectopic corticotropin syndrome (ACTH) ACTH-Independent Adrenal adenoma Adrenal carcinoma Macronodular hyperplasia (ectopic expression of hormone receptors, including GIPR, LHR, vasopressin and serotonin receptors) Primary pigmented nodular adrenal disease (PRKARIA and PDE 11 mutations) Mc. Cune-Albright syndrome (GNAS mutations) Обозначения: ACTH, Adrenocorticotropic hormone; GIPR, gastric inhibitory polypeptide receptor; LHR, luteinizing hormone receptor; PRKAR 1 A, protein kinase A regulatory subunit 1α; PDE 11, phosphodiesterase 11 A. Note: These etiologies are responsible for endogenous Cushing syndrome. The most common overall cause of Cushing syndrome is exogenous glucocorticoid administration (iatrogenic Cushing syndrome).

Адреногенитальные синдромы • Аутосомно-рецессивные нарушения с гипокортизолемией и повышением АКТГ. • Наиболее частая причина – дефицит 21 гидроксилазы, реже – дефицит 11 - и 17 гидроксилазы.

Классический вариант 21 гидроксилазной недостаточности

Дефицит 11 -гидроксилазы

Причины первичной хронической надпочечниковой недостаточности • 1. Аутоиммунный адреналит в рамках аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS, мутации AIRE). • 2. Инфекционные заболевания – туберкулез, системные микозы (гистоплазмоз, кокцидиоз), MAC- инфекция при ВИЧ. • 3. Метастазы опухолей. • 4. Гемохроматоз, амилоидоз, саркоидоз. • 5. Адренолейкодистрофии и врожденные Хсцепленные нарушения развития надпочечников.

Синдром Уотерхауса-Фридериксена

Туберкулезный адреналит

Аденома коры надпочечника

АКТГ vs МСГ

АКТГ усиливает синтез меланина в меланофорах при болезни Аддисона

Сахарный диабет: механизмы

Механизмы развития ожирения

Классические проявления сахарного диабета 2 типа: инсулинорезистентность и В-клеточная дисфункция

Классификация • • • • СД тип 1 – абсолютная инсулиновая недостаточность вследствие разрушения Вклеток, аутоиммунный процесс с HLA-DR 3/4 и другими ассоциациями (CTLA 4 и PTPN 22). СД тип 2 – мультифакториальное заболевание, связанное с развитием инсулинорезистентности и В-клеточной дисфункции. Моногенные формы СД: Maturity-onset diabetes of the young (MODY), вызван мутациями генов: Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF 4 A), MODY 1 Glucokinase (GCK), MODY 2 Hepatocyte nuclear factor 1α (HNF 1 A), MODY 3 Pancreatic and duodenal homeobox 1 (PDX 1), MODY 4 Hepatocyte nuclear factor 1β (HNF 1 B), MODY 5 Neurogenic differentiation factor 1 (NEUROD 1), MODY 6 Неонатальный диабет (активирующие мутации KCNJ 11 и ABCC 8) Врожденный материнский диабет+глухота (MIDD) мутация митохондриальной ДНК (m. 3243 A→G) Нарушения конверсии проинсулина Мутации гена инсулина

Классификация • Дефекты экзокринной части поджелудочной железы: хронический панкреатит, травмы и хирургические операции на поджелудочной железе, опухоли, муковисцидоз, гемохроматоз, фиброкалькулезная панкреатопатия. • Другие эндокринные заболевания: акромегалия, синдром Кушинга, гипертиреоз, феохромоцитома, глюкагонома. • Инфекционные причины: ЦМВ, Коксаки, врожденная краснуха. • Лекарственные препараты: ГКС, левотироксин, тиазиды, фенитоин и др. • Генетические заболевания с развитием в качестве одного из синдромов –СД: синдромы Дауна, Тернера, Клайнфельтера, Прадера. Вилли. • Гестационный сахарный диабет.

Морфология поджелудочной железы при СД

Синдром Киммельстила-Уилсона

Be smart! К врачу-педиатру обратилась мама 6 -летнего мальчика. У ее ребенка полидипсия и полиурия в течение нескольких месяцев. При осмотре и обследовании обнаружено: абдоминальный тип ожирения, малым рост, гипоплазия гонад, в крови уровень глюкозы – 13, 1 ммоль/л. Генетический анализ выявил метилирование участков ДНК на отцовской хромосоме 15. Где синтезируется пептидный гуморальный фактор, ответственный за повышение массы тела у ребенка? • А) в слизистой оболочке желудка и 12 -перстной кишки; • Б) D-клетках островков Лангерганса; • В) в желудке и аркуатных ядрах гипоталамуса; • Г) в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса; • Д) в гепатоцитах.