Болезнь Кушинга в XXI веке: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение профессор, д. м. н. Волкова Наталья Ивановна доцент, к. м. н. Поркшеян Мария Игоревна
стартовый уровень знаний: 1. Какие зоны в коре надпочечников вы знаете, какие гормоны в какой зоне вырабатываются, что вырабатывается в мозговом веществе надпочечника? 2. Как осуществляется регуляция работы надпочечника? 3. Перечислите специфические для гиперкортицизма симптомы/синдромы 4. Алгоритм действия, если вы заподозрили клинически гиперкортицизм? 5. Как можно классифицировать гиперкортицизм?
стартовый уровень знаний: 6. Опишите проведение и интерпретацию теста с 1 мг дексаметазона, а также показания к его проведению 7. Что такое инциденталома надпочечника? 8. Может ли быть инциденталома гипофиза? 9. Что такое пангипопитуитаризм? 10. Какие методы лечения болезни Кушинга вы знаете?
Fuller Albright Grant Liddle «. . . История изучения болезни Кушинга иллюстрирует один из триумфов клинической и экспериментальной медицины, так же и как некоторые ее ограничения. История ее изучения шла параллельно с историей медицины. Вряд ли можно найти какое-либо подобное заболевание, которое так способствовало развитию эндокринологии как дисциплины. . . » Alfred Frohlich Dr. Jean Wilson in his Plenary lecture at the 12 th International Congress of Endocrinology Harvey William
Эпидемиологические данные о болезни Кушинга
Эпидемиология БК в XXI веке • • Заболеваемость 10 -15/1000 жит. /год Распространенность в специфических популяциях выше по сравнению с общей: • плохо контролируемый сахарный пациентов с СД имеют СК) • • ожирение (0 -9, 4% пациентов с ожирением имеют СК) • остеопороз (11% пожилых пациентов с остеопорозом и переломами позвонков имеют СК) • депрессия диабет (2 -5% плохо контролируемая гипертензия (0, 5 -1% пациентов с АГ имеют СК) Nieman L. K. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome. An Endocrine Society Clin Pract Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — № 93. — Р. 1526— 1540.
Эпидемиология БК в XXI веке Тяжелое инвалидизирующее состояние • Сниженное качество жизни • Повышенный риск ССЗ (инфаркт миокарда, ТЭЛА, инсульт и тромбоз глубоких вен) • Уменьшение костной массы (низкотравматичные переломы) • Повышение массы тела (ведущее к ожирению, в частности абдоминальному) • Повышение смертности ( сердечно-сосудистая смертность в 4 -5 раз выше по сравнению со здоровой популяцией) Nieman L. K. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome. An Endocrine Society Clin Pract Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — № 93. — Р. 1526— 1540.
Уровень кортизола и смертность/заболеваемость Смертность/ заболеваемость Гиперкортицизм Норма Уровень кортизола плазмы James W Findling. Diagnosis of Cushings Recurrence. ICE/ENDO 2014
Эпидемиология БК в XXI веке Тяжелое инвалидизирующее состояние • Сниженное качество жизни • Повышенный риск ССЗ (инфаркт миокарда, ТЭЛА, инсульт и тромбоз глубоких вен) • Уменьшение костной массы (низкотравматичные переломы) • Повышение массы тела (ведущее к ожирению, в частности абдоминальному) • Повышение смертности ( сердечно-сосудистая смертность в 4 -5 раз выше по сравнению со здоровой популяцией) • Даже при «излечении» смертность выше, чем в общей популяции James W Findling. Diagnosis of Cushings Recurrence. ENDO 2014
Эффекты глюкокортикоидов и клиническая картина болезни Кушинга
ГГНО
ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Углеводный обмен: активация глюконеогенеза, снижение утилизации глюкозы периферическими тканями. Белковый обмен: катаболическое действие. Жировой обмен: липолиз в конечностях, липогенез в туловище* Фосфорно-калициевый обмен Калиево-натриевый обмен Соединительная ткань: угнетение коллагенообразования Иммунная система: противовоспалительное действие Кроветворная система: образование эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов ЖКТ: снижение продукции простагландинов ЦНС, репродуктивная система
Действие глюкокортикоидов Williams Endocrinology. 2012
Клиническая картина БК Симптомы Другие состояния Признаки Высокая чувствительность и высокая специфичность Нетравматичное образование кровоподтеков Проксимальная миопатия Прием препарартов глюкокортикоидов Истончение кожи Сочетанное увеличение веса и замедление роста у детей Высокая чувствительность и низкая специфичность Плетора лица Стрии (багрово-красные более 1 см в диаметре) Дорсоцервикальное отложение жира Ожирение Отложение жира в надключичных ямках Симптомы СК, встречающиеся при других распространенных состояниях Набор веса, ожирение Гипертензия Синдром инсулинорезистентности Слабость, Снижение памяти Инциденталома надпочечника СД 2 типа, СПЯ Боль в спине Нарушение МЦ Остеопороз Swearingen B. Cushing Disease 2011
Клиническая картина БК в XXI веке Симптомы Другие состояния Признаки Высокая чувствительность и высокая специфичность Нетравматичное образование кровоподтеков Проксимальная миопатия Прием препарартов глюкокортикоидов Истончение кожи Сочетанное увеличение веса и замедление роста у детей Высокая чувствительность и низкая специфичность Плетора лица Стрии (багрово-красные более 1 см в диаметре) Дорсоцервикальное отложение жира Ожирение Отложение жира в надключичных ямках Симптомы СК, встречающиеся при других распространенных состояниях Набор веса, ожирение Гипертензия Синдром инсулинорезистентности Слабость, Снижение памяти Инциденталома надпочечника СД 2 типа, СПЯ Боль в спине Нарушение МЦ Остеопороз Swearingen B. Cushing Disease 2011
«Ключи к диагностике» или какие жалобы могут помочь заподозрить СГ
Набор массы тела – облигатный признак СГ
Пациентка К, 46 лет • набор массы тела на 20 кг за 2 года • отсутствие снижение массы тела на фоне соблюдения диеты, физических нагрузок
Пациентка А. , 28 лет набор массы тела на 15 кг за 1 год, несмотря на занятия спортом 6 раз в неделю
Пациентка П. , 53 года • резкая прибавку веса, с преимущественным отложением жира в области спины и шеи • неэффективность диет и физических нагрузок
Набор массы тела – облигатный признак СГ • Важно не само значение ИМТ, а динамика набора массы тела • Отсутствие снижения массы тела на фоне соблюдения диеты, физических нагрузок • Отложение жира в области лица, шеи, спины, живота
За 2 года до появления жалоб
Диспластическое ожирение
Отложение жира в надключичных ямках
Изменение внешности
Нетравматичное образование кровоподтеков
Слабость проксимальных мышц
Несоответствие объектичных признаков возрасту
Несоответствие объективных признаков возрасту Пациентка О. , 32 года • Компрессионные переломы тел позвонков • Синдром артериальной гипертензии IIIстепени • Аменорея
Несоответствие объективных признаков возрасту Пациентка А. , 28 лет • • Синдром артериальной гипертензии Нарушенная толерантность к глюкозе Дислипидемия Аменорея
Симптомы и признаки, которые помогут заподозрить гиперкортицизм • Набор массы тела, отсутствие снижение массы тела на фоне соблюдения диеты, физических нагрузок; • Преимущественное отложение жира в области лица, шеи, спины, живота; • Объективное изменение внешности в сравнении с прошлыми фотографиями; • Несоответствие жалоб и объективных симптомов возрасту пациента; • Специфические признаки СГ: легкое образование кровоподтеков, лицевое полнокровие /плетора/, слабость проксимальных мышц, стрии, в особенности багрово-красные и более 1 см в ширину Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Подозрение на гиперкортицизм Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Диагностика болезни Кушинга
Классификация синдрома гиперкортицизма Williams Endocrinology. 2012
Пошаговый алгоритм диагностики ШАГ 1 Заподозрить Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Пошаговый алгоритм диагностики ШАГ 1 ШАГ 2 Заподозрить Исключить экзогенное введение глюкокортикоидов Исключить псевдокушингоидные состояния* • В анамнезе пациента необходимо уточнить, принимает ли он препараты глюкокортикоидов (все виды введения: мазь, гель, капли, свечи, крем, таблетки, инъекции). • Если прием глюкокортикоидов отсутствует, можно приступать к проведению лабораторных тестов. • Если в анамнезе есть прием глюкокортикоидов, то необходимо по возможности их отменить и повторно через 3 месяца оценить вероятность СГ Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Псевдокушингоидные состояния сопровождаются как клиническими, так и лабораторными признаками гиперкортизолемии, отличительной особенностью является то, что устранение перечисленных состояний приводит к исчезновению признаков гиперкортицизма. • • Депрессия или другие психиатрические состояния Плохо контролируемый сахарный диабет Алкогольная зависимость Морбидное ожирение Беременность Эпилепсия Почечная недостаточность Nieman L. K. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome. An Endocrine Society Clin Pract Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — № 93. —Р. 1526— 1540.
Пошаговый алгоритм диагностики ШАГ 1 ШАГ 2 Заподозрить Исключить экзогенное введение глюкокортикоидов Исключить псевдокушингоидные состояния* ШАГ 3 Подтвердить гиперкортицизм Выполнить один из следующих тестов оценить противопоказания к тестам Свободный кортизол в суточной моче (дважды) Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона Ночной кортизол в слюне, крови (дважды) Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Ритм секреции кортизола в норме и при эндогенном синдроме гиперкортицизма
Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Свободный кортизол в суточной моче Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Определение кортизола плазмы в 24 -00 Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Определение кортизола слюны в 2300 Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Пошаговый алгоритм диагностики ШАГ 1 ШАГ 2 Заподозрить Исключить экзогенное введение глюкокортикоидов Исключить псевдокушингоидные состояния* ШАГ 3 Подтвердить гиперкортицизм выполнить один из следующих тестов оценить противопоказания к тестам Свободный кортизол в суточной моче (дважды) Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона Ночной кортизол в слюне, крови (дважды) Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Интерпретация результатов тестов • Диагноз СГ может считаться установленным при получении положительных результатов минимум 2 -х из описанных выше тестов. • Выбор тестов остается на усмотрение врача. • При получении дискордантных результатов двух тестов необходима консультация в эндокринологическом учреждении экспертного класса. • НЕТ ИДЕАЛЬНОГО ТЕСТА, или специфичность, таким образом, результаты! теста, имеющего оптимальную возможны ложноположительные • Гиперкортицизм может иметь циклический характер, но в основном прогрессирующий: если имеются сомнения, то повторите тесты через 6 мес. Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Пошаговый алгоритм диагностики ШАГ 1 ШАГ 2 Заподозрить Исключить экзогенное введение глюкокортикоидов Исключить псевдокушингоидные состояния* ШАГ 3 Подтвердить гиперкортицизм выполнить один из следующих тестов оценить противопоказания к тестам Свободный кортизол в суточной моче (дважды) ШАГ 4 Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона Ночной кортизол в слюне, крови (дважды) Определить форму гиперкортизима АКТГ Проба с 8 мг дексаметазона Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Формы гиперкортицизма Williams Endocrinology. 2012
Определение базального АКТГ Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Проба с 8 мг дексаметазона Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Пошаговый алгоритм диагностики ШАГ 1 ШАГ 2 Заподозрить Исключить экзогенное введение глюкокортикоидов Исключить псевдокушингоидные состояния* ШАГ 3 Подтвердить гиперкортицизм выполнить один из следующих тестов оценить противопоказания к тестам Свободный кортизол в суточной моче (дважды) ШАГ 4 Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона Определить форму гиперкортизима АКТГ ШАГ 5 Ночной кортизол в слюне, крови (дважды) Проба с 8 мг дексаметазона Определить топику гиперкортизима Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Общие требования к выполнению визуализирующих методов • Выполнение визуализирующих исследований должно быть проведено только после того, как установлена форма СГ. • Это связано с тем, что разрешающая способность современных методов визуализация крайне высока, поэтому существует большая вероятность обнаружения случайных находок, что, в свою очередь, может привести к неправильному диагнозу и лечению. • В качестве визуализирующих методов исследования должны использоваться магнитно-резонансная томография головного мозга и компьютерная томография надпочечников. • Обязательные условия проведения исследований следующие: 1) выполнение в учреждении экспертного класса 2) интерпретация результатов специалистом экспертного класса, имеющего опыт в топической диагностике синдрома гиперкортицизма. Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
В зависимости от формы СГ необходимо использовать следующие визуализирующие методы Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Если результаты лабораторной диагностики и визуализирущих методов дискорданты, какова дальнейшая тактика? Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
Каковы наиболее частые ошибки в диагностике СГ? • упущение в анамнезе приема глюкокортикоидов • проведение диагностических иcследований на фоне приема глюкокортикоидов • несоблюдение правил преаналитического этапа исследований • несоблюдение этапов диагностики • выставление диагноза на основании повышенного базального кортизола плазмы • выставление диагноза на основании повышенного базального АКТГ плазмы • выполнение визуализирующих верификации формы СГ • определение 17 -кетостироидов мочи • использование тестов, разработанных для дифференциальной диагностики причин гиперкортицизма (методы топической диагностики (УЗИ, КТ, МРТ), большая дексаметазоновая проба)) для уточнения диагноза СГ исследований до подтверждения СГ и Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. L. K. Nieman. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 31, 2013.
К вопросу о селективном заборе из каменистого синуса Williams Endocrinology. 2012
К вопросу о селективном заборе из каменистого синуса • Кому показан? – «… patients with a laсk of well-defined lesion on MRI…» У 30% пациентов с АКТГ-зависимым СГ на МРТ не находят аденому1 15% пациентов с АКТГ-эктопией имеют микроаденому гипофиза 2 • Обязательное условие проведения: только при наличии доказанного АКТГ-зависимого СГ 1 Swearingen 2 Terry B. Cushing Disease 2011 F. Davies. A case-based guide to clinical endocrinology. Humana Press 2008
К вопросу о селективном заборе из каменистого синуса • Только при наличии доказанного АКТГ-зависимого СГ; • Только при наличии гиперкортизолемии (при циклическом СГ могут быть как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты); • Самая частая причина НЕселективность забора; • Использование отношения АКТГ/пролактин для определения формы СГ: отношение АКТГ/Пролактин менее 0, 7 – АКТГ-эктопический СГ, отношение АКТГ/пролактин 1, 3 и более – болезнь Кушинга; • Чувствительность латерализации процесса по уровню АКТГ 50 -70%, чувствительность латерализации процесса по отношению АКТГ/Пролактин около 90% по результатам некоторых исследований ложноотрицательных результатов – Hamrahian A. H. Imaging and invasive testing of the pituitary ENDO 2012
Лечение и ведение пациентов с болезнью Кушинга
Лечение и ведение пациентов с болезнью Кушинга правильный диагноз 1 шаг 2 шаг 3 шаг выбор метода лечения оценка эффективности лечения Symposium Clinical Decisions in Cushing Disease. ICE/ENDO 2014.
Цели лечения 1) Контроль гиперсекреции глюкокортикоидов 2) Удаление/ разрушение опухолевой сохранением функций гипофиза ткани с 3) Восстановление нормальной функции гипоталамус -гипофиз-надпочечниковой оси 4) Исчезновение клинических проявлений хронического избытка глюкокортикоидов. Symposium Clinical Decisions in Cushing Disease. ICE/ENDO 2014.
Виды лечения Хирургическое лечение (транссфеноидальный доступ) Радиотерапия (фракционированная, стереотаксическая радиохирургия) Медикаментозное лечение (Каберголин, Пасиреотид) АКТГ Блокаторы стероидогенеза (метирапон, кетоконазол) Адренолитики (Лизодрен) Двусторонняя адреналэктомия Кортизол Антагонисты рецепторов глюкокортикоидов (Мифепристон) Х. Bertagna and L. Guignat Approach to the Cushing’s Disease Patient With Persistent/Recurrent Hypercortisolism After Pituitary Surgery J Clin Endocrinol Metab, April 2013, 98(4): 1307– 1318
Транссфеноидальная аденомэктомия первая линия лечения Единственный метод лечения, позволяющий добиться всех 4 -х целей L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012
Транссфеноидальная аденомэктомия Единственный метод, позволяющий добиться полного излечения от БК Некоторые статистические данные: • Частота ремиссии после первой операции – 65 – 90% • Частота ремиссии после повторной операции – 37 – 71% L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012
Факторы, определяющие успех операции 1) Опыт нейрохирурга: • «…У нейрохирурга, имеющего большой опыт проведения транссфеноидальной аденомэктомии при БК, частота ремисии 80 -90%. . . » • «…У менее опытного нейрохирурга частота ремисии может составлять 0%. . . » L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012
Осложнения транссфеноидальной аденомэктомии Осложнения (проценты) 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1 2 -3 4 -7 Более 8 Число аденомэктомий на одного хирурга / 4 мес L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012
Осложнения транссфеноидальной аденомэктомии менее 200 -500 более 500 Высокоспец. центры Перфорация носовой перегородки 7, 6 4, 6 3, 3 0, 1 Постоперационный эпистаксиз 4, 3 1, 7 0, 4 062 Синусит 9, 6 6, 0 3, 6 0, 1 Повреждение каротидной артерии 1, 4 0, 6 0, 4 0 1, 6 0, 9 “Транссфеноидальная операция 0, 6 Кровоизлияние в ложе удаленной опухоли в случае, если 4 частота 0, 8 2, 8 безопасна Потеря зрения 2, 4 0, 8 0, 5 смертности менее 1%» 0 Повреждение ЦНС 0, 4 0 Офтальмоплегия 1, 9 0, 8 0, 4 0 Ликворея 4, 2 2, 8 1, 5 0, 3 Менингит 1, 9 0, 8 0, 5 0, 1 Гипопитуитаризм 20, 6 14, 9 7, 2 2, 7 Несахарный диабет 19 - 7, 6 4, 1 Смерть 1, 2 0, 6 0, 2 0, 3 L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012
Факторы, определяющие успех операции 1) Опыт нейрохирурга: • «У нейрохирурга, имеющего большой опыт проведения транссфеноидальной аденомэктомии при БК, частота ремисии 80 -90% • У менее опытного нейрохирурга частота ремисии может Опыт нейрохирурга – это определяющий фактор 2) Особенности анатомии опухоли: исхода операции • Диффузная гиперплазия составлять 0% • Расположение в области ножки гипофиза • Инвазия аденомы в твердую мозговую оболочку, кавернозный синус • Внегипофизарное (параселлярное) расположение опухоли • Расположение аденоы в нейрогипофизе L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012
Транссфеноидальное удаление в России Учреждения, соответствующие «требованиям» : • эндокринологический центр 3 -го уровня • ФГБУ ЭНЦ г. Москвы, ФГБУ “ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова”) • высококвалификацированный нейрохирург: • опыт транссфеноидальных операций более 200 (согласно официальным данным) - ФГБУ ЭНЦ г. Москвы, ФГБУ “ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова
Транссфеноидальная аденомэктомия Единственный метод, позволяющий добиться полного излечения от БК Некоторые статистические данные: • Частота ремиссии после первой операции – 65 – 90% • Частота ремиссии после повторной операции – 37 – 71% • Рецидив после «успешной операции» : • в течение 5 лет – 5 – 10% • в течение 10 лет – 10 – 20% • Время наступления рецидива – 6 – 240 месяцев (20 лет!!!) Management of Persistent/Recurring Pituitary Tumors. Beverly MK Biller. ICE/ENDO 2014.
Рецидив БК • Рецидив БК может развиться в течение нескольких лет ДАЖЕ после успешной операции на гипофизе. • Постоперационный гипокортицизм ассоциирован с низким, но значимым риском рецидива БК • Рецидив БК значительно менее клинически выражен, чем на момент поставноки первого диагноза БК • Повышенный уровень ночного кортизола – самый ранний биохимический признак рецидива БК. Management of Persistent/Recurring Pituitary Tumors. Beverly MK Biller. ICE/ENDO 2014.
Транссфеноидальная аденомэктомия первая линия лечения Единственный метод лечения, позволяющий добиться всех 4 -х целей Однако успех не всегда достижим успех не всегда длительный
Как оценить эффективность операции?
Что должно произойти после успешной операции? • Вторичная надпочечниковая недостаточность (чем больше длительность, тем меньше вероятность рецидива) • Признаки синдрома отмены глюкокортикоидов (боли в суставах, головная боль, слабость, изменения настроения) • У некоторых пациентов происходит медленное снижение (в течение от нескольких дней до нескольких недель) James W Findling. Diagnosis of Cushings Recurrence. ICE/ENDO 2014
Что такое «ремиссия» Критерии Пояснения Нормальный уровень кортизола плазмы в 0800 ? ? ? Нормальный уровень свободного кортизола в суточной моче У 20 -25% пациентов с БК нормальный уровень св. кортизола в суточной моче Кортизол плазмы менее 5 мг/дл после СТД 1 мг ? ? ? Нормальный уровень свободного кортизола в суточной моче + Кортизол плазмы менее 5 мг/дл после СТД 1 мг ? ? ? Уровень кортизола плазмы сразу после операции ? ? ? Нет необходимости в дополнительном лечении ? ? ? Самочувствие пациента Положительная динамика симптомов пациента: исчезночение симптомов СК, похудение, улучшение течения сопутствующих состояний James W Findling. Diagnosis of Cushings Recurrence. ICE/ENDO 2014
Отсутствует консенсус о биохимических параметрах «ремиссии БК» James W Findling. Diagnosis of Cushings Recurrence. ICE/ENDO 2014
L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012 Послеоперационный период Кортизол плазмы в 08 -00 начиная с 3 по 7 дней после операции менее 50 нмоль/л 55 - 140 нмоль/л более 300 нмоль/л 150 - 300 нмоль/л ремиссия СТД 1 мг Вечерний кортизол в крови / слюне менее 50 нмоль/л более 50 нмоль/л ремиссия Большая вероятность ремиссии Циркадность есть Циркадности нет Большая вероятность ремиссии СТД 1 мг более 50 нмоль/л Наблюдение* Персистирующий СГ? Наблюдение* - определение кортилоза плазмы в 08 -00 1 раз в 1 -2 недели в течение 3 мес (у некоторых пациентов идет постепенно снижение уровня кортизола до 50 нмоль/л в течение 3 -х месяцев)
L. K. Nieman. Primary therapy of Cushing's disease: Transsphenoidal surgery and pituitary irradiation. Uptodate. Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Jan 25, 2012 Послеоперационный период Кортизол плазмы в 08 -00 начиная с 3 по 7 дней после операции менее 50 нмоль/л 55 - 140 нмоль/л более 300 нмоль/л 150 - 300 нмоль/л ремиссия СТД 1 мг а П и о т м е ремиссия л е ь с с т т у Вечерний кортизол в крови / слюне в менее 50 нмоль/л более 50 нмоль/л Большая вероятность ремиссии Циркадности нет Большая вероятность ремиссии СТД 1 мг более 50 нмоль/л Наблюдение* ж Циркадность есть Персистирующий СГ? Наблюдение* - определение кортилоза плазмы в 08 -00 1 раз в 1 -2 недели в течение 3 мес (у некоторых пациентов идет постепенно снижение уровня кортизола до 50 нмоль/л в течение 3 -х месяцев)
В выписке из учреждения, где проводилась операция, обратить внимание: • Гистологическое исследование • Результаты кортизола плазмы в ранний послеоперационный период • Результаты дополнительных тестов: • Ночной кортизол слюны/ плазмы • Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона
После операции 1) стойкое повышение ночного кортизола плазмы/слюны и 2) отрицательная клинической картиной, обусловленной избытком глюкокортикоидов. Гипо- или нормокортицизм Персистирующий СК Гистологическое исследование Была аденома Аденома полностью удалена Большая часть аденомы удалена В течение всей жизни ежегодное определение ночного кортизола плазмы/ слюны 1 2 «Излечение» Рецидив СК Большая часть аденомы не удалена 3 Не было аденомы Аденома вообще не удалена 4 Повторная операция либо медикаментозное лечение Неправильный диагноз 5 Х. Bertagna and L. Guignat Approach to the Cushing’s Disease Patient With Persistent/Recurrent Hypercortisolism After Pituitary Surgery J Clin Endocrinol Metab, April 2013, 98(4): 1307– 1318
Медикаментозная терапия • Показания к медикаментозной терапии • Оценка эффективности терапии • Возможности медикаментозной терапии: • Ингибиторы секреции АКТГ • Ингибиторы синтеза ГК • Антагонисты глюкокортикоидов The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Показания к медикаментозной терапии • Подготовка к оперативному вмешательству – коррекция гипергликемии, гипокалиемии • Диагностическая дилемма • Скоропомощные ситуации (например, психические нарушения, острый психоз) • Безуспешное предыдущее лечение • Ожидание радиотерапии • Отказ от операции The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Выбор медикаментозного лечения Эффективность, побочные эффекты Особенности пациента ВЫБОР Степень / Тяжесть/ гиперкортицизма Доступность ЛС Стоимость The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Тяжесть БК (гиперкортицизма) тяжелая ст. средняя ст. легкая ст. Ожидаемый эффект Двусторон няя адреналэк томия Инг. стероидо генеза Пасирео тид Мифе пристон Кабер голин «норма» The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Медикаментозное лечение • Гифопиз • Пасиреотид • Агонисты дофамина • Надпочечники • Метирапон • Кетоконазол • Лизодрен • Антагонисты ре. ГК • Миферпистон The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Аналоги соматостатина - Пасиреотид Показания Пациенты с БК: • Неэффективность операции • Отказ от операции Плюсы Минусы Побочные эффекты Одобрено FDA Снижение уровня СКМ до нормальных значений у 25% пациентов с БК Гипергликемия Зарегистрирован в РФ Высокая стоимость препарата Положительное влияние на рост опухоли Необходимость в 2 п/к инъекциях в день Положительная динамика клиники БК The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Агонисты дофамина Каберголин Показания Плюсы Минусы Пациенты с БК: • Неэффективность операции • Отказ от операции Эффективность в 30% случаев Не одобрен FDA для лечения БК Комбинация с Пасиреотидом Хорошая переносимость Побочные эффекты Характерные для агонистов дофамина Не зарегистрирован в РФ для лечения БК Ускользание эффекта от лечения в течение неск. мес. The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Блокаторы стероидогенеза Метирапон Особые показания Подготовка к операции Плюсы Эффективность в 50% случаев Минусы Побочные эффекты Одобрен FDA Поражение печени Совместо с радиотерапией Не зарегистрирован в РФ для лечения БК Гирсутизм БК у беременных женщин? !? Ускользание эффекта от лечения Минералокортико идный эффект (гипертензия, гипокалиемия) The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Блокаторы стероидогенеза Кетоконазол Особые показания Плюсы Минусы Побочные эффекты Подготовка к операции Эффективность в 50% случаев Не одобрен FDA для лечения БК Поражение печени Совместо с радиотерапией Не вызывает гиперандрогению у женщин Не зарегистрирован в РФ для лечения БК Взаимодействие с другими ЛС Ускользание эффекта от лечения Снижение андрогенов The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Адренолитики Лизодрен Особые показания Быстрый контроль гиперкортицизма совместно с блокаторами стероидогенеза Плюсы Минусы Побочные эффекты Эффективность 70% Развитие эффекта в течение 1 -2 мес. Со стороны ЦНС Необходимость в определении концентрации лизодрена в крови Со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия) Гиперхолестеролемия The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Антагонисты рецепторов к ГК Мифепристон Показания Плюсы Пациенты с БК и СД 2 Одобрено FDA типа Высокая эффективность – 87% Положительная динамика клиники Минусы Побочные эффекты Нет биохимического параметра для контроля эффективности и дозирования Гипертензия Не зарегистрирован в России Гипокалиемия Гиперплазия эндометрия Гипокортицизм The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Радиотерапия • Частота ремиссии 46 – 100%, средняя 68% • Радиотераия менее эффективна в случае, если используется как единственный метод лечения и в дозе менее 40 грей • Гипопитуритаризм: • 62% в течение 5 лет после лечения • 76% в течение 10 лет после лечения The Role of Medical Management in Cushing Disease. P J Trainer. ICE/ENDO 2014
Совместное использование препаратов - будущее • Необходимо быстрое снижение уровня кортизола • Каждый препарат используется в меньшей дозе • Меньше побочных эффектов • Синэргический эффект (аналоги соматостатина + агонисты дофамина)
Метод лечения Время развития эффекта Повторная операция немедленное Около 50% Гипопитуитаризм годы Около 40 – 70% Гипопитуитаризм Фертильность Каберголин недели Около 40% Развитие толерантности Беременность? Пожизненно? Пасиреотид недели Около 26% СД Нельзи при беременности. Пожизненно? Кетоконазол немедленное Около 50% Гепатотоксичность, дефект андрогенов Нельзя при беременности Метирапон немедленное Около 50% Гиперандогения, повышение минералокортикоидов, развитие толерантности При беременности? Лизодрен отсроченный Около 80% Поражение ЦНС, ЖКТ, гепатотоксичность, взаимодействие с ЛС Нельзя при беременности Адреналэктомия немедленное 100% Пожизненный гипокортицизм Синдром Нельсона Мифепристон немедленное Около 60% Тошнота, стабость, гипокалиемия, высокое АД, утолщение эндометрия гипокортицизм Фертильность? Рост опухоли? Мониторирование? Пожизненный прием? Радиотерапия Частота успеха Побочные эффекты Проблемы Х. Bertagna and L. Guignat Approach to the Cushing’s Disease Patient With Persistent/Recurrent Hypercortisolism After Pituitary Surgery J Clin Endocrinol Metab, April 2013, 98(4): 1307– 1318
Cushingame ТСО ДАЭ ПСР РТ КАБ МИФ LCI ЛЗД КТЗ MРН ТСО – транссфеноидальная операция ДАЭ – двусторонняя адреналэктомия РТ - радиотерапия МИФ – мифепристон ЛЗД - лизодрен МРН - метирапон КТЗ - кетоконазол LCI КАБ - каберголин ПСР - пасиреотид Х. Bertagna and L. Guignat Approach to the Cushing’s Disease Patient With Persistent/Recurrent Hypercortisolism After Pituitary Surgery J Clin Endocrinol Metab, April 2013, 98(4): 1307– 1318
Общие выводы • Ограниченная доступность • Трудности с оценкой активности заболевания • Отсутствует информация о долгосрочном применении • Оптимальное использование мифепристона еще не определено • Пасиреотид - новое хорошее лечение?
Светлое будущее: от кошмара к мечте эндокринолога • Развитие транссфеноидальной хирургии • Развитие новых видеоскопических техник • Более глубокое понимание биологии кортикотропином может выявить новые особенности для создания более эффективных препаратов • Идентификация специфических маркеров периферического действия кортизола для оценки эффективности лечения Х. Bertagna and L. Guignat Approach to the Cushing’s Disease Patient With Persistent/Recurrent Hypercortisolism After Pituitary Surgery J Clin Endocrinol Metab, April 2013, 98(4): 1307– 1318
ВОПРОСЫ? Хуан Карреньо де Миранда. Портрет карлицы Евгении Мартинес
что вы поняли/запомнили? 1. Какие зоны в коре надпочечников вы знаете, какие гормоны в какой зоне вырабатываются, что вырабатывается в мозговом веществе надпочечника? 2. Как осуществляется регуляция работы надпочечника? 3. Перечислите специфические для гиперкортицизма симптомы/синдромы 4. Алгоритм действия, если вы заподозрили клинически гиперкортицизм? 5. Как можно классифицировать гиперкортицизм?
что вы поняли/запомнили? 6. Опишите проведение и интерпретацию теста с 1 мг дексаметазона, а также показания к его проведению 7. Что такое инциденталома надпочечника? 8. Может ли быть инциденталома гипофиза? 9. Что такое пангипопитуитаризм? 10. Какие методы лечения болезни Кушинга вы знаете?
Скачать презентацию Болезнь Кушинга в XXI веке эпидемиология клиника диагностика
кушинг ординаторам.pptx