Болезнь Гоше Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии Бел

Болезнь Гоше Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии Бел. МАПО Змачинский В. А.

Лизосомные болезни накопления– наследственные заболевания, обусловленные нарушениями биогенеза и функций клеточных органелл лизосом Классификация лизосомных болезней • Гликогеноз II типа • Мукополисахаридозы • Нарушения обмена гликопротеидов • Муколипидозы • Сфинголипидозы • Нейрональные цероидлипофусцинозы

Сфинголипидозы – группа наследственных расстройств метаболизма, при которых наблюдается локальная аккумуляция гликолипидов и фосфолипидов Нарушения обмена сфинголипидов

Сфинголипидозы • Болезнь Гоше (дефицит -глюкозидазы) • Болезнь Фабри (дефицит альфа-галактозидазы A) • Болезнь Нимана-Пика типы А, В (дефицит кислой сфингомиелиназы ) • GM 1 -ганглиозидозы • GM 2 -ганглиозидозы • Болезнь Краббе • Метахроматическая лейкодистрофия • Дефекты белков-активаторов сфинголипидгидролаз

Функции сфинголипидов • Структурные элементы клеточных мембран – Обеспечение: • структурной жёсткости мембран; • конформации белков мембран Взаимодействие между: • клетками; • клетками и межклеточным матриксом; • клетками и микробами. – Модуляция: • активности протеинкиназ; • активности рецептора фактора роста; • антипролиферативного действия (апоптоза, клеточного цикла).

Генетика БГ • Ген β- глюкозидазы располагается на хромосоме 1 q 21 • БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу • Описано около 200 различных мутаций, что обуславливает широкий полиморфизм клинических симптомов

ЧАСТОТЫ РАЗЛИЧНЫХ МУТАНТНЫХ АЛЛЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ АЛЛЕЛЬ % ПО ДАННЫМ МИРОВОГО РЕГИСТРА, n=1532 % У БОЛЬНЫХБЕЛОРУСОВ, n=56 N 370 S 53 39 L 444 P 18 27 Rec. Nci. I ? 4 ? 16 11 84 GG 7 0

Корреляции генотип – фенотип у белорусских пациентов генотип Возраст Спленоме Костная Неврологичес манифеста галия патология кая ции симптоматика N 370 S/ N 370 S 18 -20 лет + _ _ N 370 S/ L 444 P 15 -31 лет ++ + _ N 370 S/ Rec. Ncil 2 -5 лет ++++ ++ _ N 370 S/ R 163 X 6 лет +/- +++ _

Болезнь Гоше: генеалогическая схема аутосомнорецессивного наследования Отец-носитель Н НН Мать-носитель БГ НБГ БГН БГБГ Вероятность рождения больного ребенка – 25% Н – нормальный ген БГ – ген болезни Гоше Вероятность рождения здоровых детей – 75%

Патогенез болезни Гоше • Врожденная недостаточность β-глюкозидазы ведет к накоплению глюкоцереброзида прежде всего в лизосомах тканевых макрофагов Кости Костный мозг Селезенка Макрофаги Тканевые макрофаги Легкие Печень Купферовские клетки Кости Остеокласты Альвеолярные макрофаги

Патогенез болезни Гоше • • • Нагруженные субстратом макрофаги, называемые клетками Гоше, накапливаются в различных органах : – Органомегалия • Спленомегалия • Гепатомегалия – Гематологичекие нарушения • Тромбоцитопения • Анемия – Костные поражения • Боли в костях и костные кризы • Остеопороз • Патологические переломы, разрушение суставов • Остеонекроз Могут поражаться и другие органы Неврологическая симптоматика обусловлена демиелинизирующим процессом

Костные поражения на момент установления диагноза Радиологические находки КМ 81% Инфильтрация Колбы Эрленмейера 59% Остеопения 49% Инфаркты Литические поражения Аваскулярный некроз Переломы 7% 0% 24% 18% 16% 20% 40% 60% 80% 100%

Костные поражения Деминерализация и остеонекроз - бедро Images courtesy G. Инфильтрация КМ и колба Эрленмейера - бедро Деминерализация и остеонекроз - плечо Патологический перелом - плечо

Клинические типы болезни Гоше Тип 1 без нейронопатии Тип 2 с острой нейронопатией Тип 3 с хрон. нейронопатией 1/50, 000 (все нации) 1/500 (Евреи Ашкенази) 1/100, 000 (все нации) в любом возрасте младенцы дети от 6 до 80 лет ~ 2 года от 2 до 60 лет Первичное поражение ЦНС нет тяжелой степени от легкой до тяжелой степени Органомегалия от легкой до тяжелой степени от средней до тяжелой степени от легкой до тяжелой степени Гематологические нарушения от легкой до тяжелой степени Костные поражения от полного отсутствия до тяжелой степени нет от полного отсутствия до тяжелой степени Распространеннос ть Дебют болезни Продолжительнос ть жизни

Типы болезни Гоше

Тип 1 Болезни Гоше • Спектр клинических проявлений широкий: – от бессимптомных форм, – до тяжелого течения: • массивные увеличение печени и селезенки, • глубокая анемия и тромбоцитопения, • выраженное истощение и развитие тяжелых, жизненно опасных осложнений.

Клиническая картина болезни Гоше 1 типа взрослые пациенты Общие симптомы: У пациента может отмечаться любой из указанных симптомов, тяжесть проявления может различаться а некоторые симптомы полностью отсутствовать Костные боли (63%) Костные кризы (33%) Гепатомегалия (79%) Спленомегалия (87%) Анемия (64%) Тромбоцитопения (56%) Колбы Эрленмейера (46%) Charrow J et al. , Arch Intern • Слабость • Кровоподтеки/кровотечен ия • Меноррагия • Снижение аппетита • Боль в животе Патологические переломы (15%) Разрушение суставов (8%) Остеонекроз (25%) Остеопения (42%) Инфильтрация КМ (40%)

Тип 1 Болезни Гоше • Течение заболевания хроническое. • Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов, панцитопении, патологией трубчатых костей скелета. • При прогрессировании БГ может развиваться портальная гипертензия, асцит и цирроз печени.

Тип 1 Болезни Гоше • У большинства больных наблюдаются хронические боли в костях. • Могут наблюдаться патологические переломы, деформация головки бедренной кости. • Характерны костные кризы, продолжительностью от 12 -36 часов до 5 -15 дней. • У 15 -40% пациентов кризы наблюдаются после перенесенной вирусной инфекции • Кризы могут быть обусловлены инфарктами в трубчатых костях. • Клиническая картина костного криза при БГ подобна картине остеомиелита. • В тяжелых случаях БГ наблюдается разрушение тел позвонков с последующим компрессионным переломом и образованием углового горба.

Тип 2 Болезни Гоше • Клиническая симптоматика возникают в первые 6 месяцев жизни и включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов. • мышечная гипотония, • задержка и регресс психомоторного развития • спастичность с характерной ретракцией шеи, сгибанием конечностей, • глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, • ларигноспазм и дисфагия

Тип 2 Болезни Гоше • Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящими к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга.

Тип 3 Болезни Гоше (хронический нейропатический) • Неврологические симптомы возникают, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже. • Характерным симптомом является парез глазодвигательных мышц (окуломаторная апраксия). • Могут возникать миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм

Тип 3 болезни Гоше • Интеллектуальные нарушения варьируют от незначительных изменений до тяжелой деменции. Возможны поведенческие изменения, эпизоды психоза.

Параметры современного алгоритма лабораторной диагностики НБО • Ранняя диагностика с целью своевременного начала лечения • Прогнозирование тяжести клинических проявлений и эффективности терапии • Лабораторный мониторинг лечения • Выявление носительства заболевания у членов семьи • Обеспечение пренатальной диагностики, если заболевание некурабельно

Пренатальная диагностика болезни Гоше Включает: Определение активности глюкоцереброзидазы Определение мутаций Кариотип УЗИ + Эхо КГ

Пренатальная биохимическая диагностика болезни Гоше II типа

Молекулярно-генетическая пренатальная диагностика болезни Гоше N 370 S L 444 P Плод Пробанд Норма Мама Визуальная идентификация мутации методом гибридизации с аллель-специфичными олигонуклеотидами.

Показания к обследованию на болезнь Гоше • Изолированная спленомегалия • Спленомегалия в сочетании с панцитопенией и геморрагическим диатезом • Гепатоспленомегалия неясной этиологии • Спленомегалия/гепатоспленомегалия в сочетании с болями в конечностях и артрозом.

Показания к обследованию на болезнь Гоше • Спленомегалия/гепатоспленомегалия в сочетании с неврологической симптоматикой и тяжелым отставанием в психомоторном развитии у детей раннего возраста • Спленомегалия/гепатоспленомегалия в сочетании с окуломоторной апраксией и медленно прогрессирующим неврологическим заболеванием • Окуломоторная апраксия и регресс интеллектуального развития без выраженной спленомегалии

Показания к обследованию на болезнь Гоше • Артроз и боли в конечностях по типу «костных кризов» в детском и юношеском возрасте без выраженной спленомегалии • Сочетание спленомегалии, гидроцефалии и кальцификации клапанов сердца • Наличие характерных пенистых « клеток Гоше» в пунктате костного мозга

ДИАГНОСТИКА • УЗИ органов брюшной полости и КТ ОБП (определение размеров печени и селезенки); • Р-грамма и КТ органов грудной клетки с целью исключения интерстициальных изменений легких; • ЭКГ, УЗИ сердца (состояние аортального и митрального клапанов); • Рентгенография костей скелета

ДИАГНОСТИКА • Более чувствительными методами диагностики поражения костей – денситометрия • магнитно-резонансная томография (МРТ бедренных костей, тазобедренных суставов и поясничного отдела позвоночника), позволяют выявить поражение костей на ранних стадиях, не доступных выявлению рентгенографией

Биохимическая диагностика болезни Гоше

Молекулярно-генетическая диагностика болезни Гоше N 370 S L 444 P Визуальная идентификация мутации методом гибридизации с аллель-специфичными олигонуклеотидами.