Болезнь Фабри Наследственная X-сцепленная лизосомальная болезнь накопления Хq

Болезнь Фабри Наследственная X-сцепленная лизосомальная болезнь накопления (Хq 22). Жизнеугрожающее, прогрессирующее заболевание Дефицит фермента -галактозидазы А Накопление глоботриаозилцерамида (GL-3) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов и других тканей (в ганглионарных клетках, во многих типах клеток сердца, почек, глаз и т. д. ) Полисистемная манифестация Конечная стадия обусловленна сосудистыми осложнениями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность)

Наследственное заболевание X-сцепленное рецессивное (идентифицировано более 100 различных мутаций в гене альфагалактозидазы А) степень проявления клинических симптомов болезни не зависит от уровня остаточной активности фермента Проявления у женщин-гетерозигот (снижение активности фермента до 50%, минимальные клинические проявления) Панэтническое Заболевание поражает приблизительно 1 из 40, 000 мужчин.

Наследственная модель Больные мужчины передают болезнь всем своим дочерям и не передают сыновьям

Наследственная модель Женщины-носители имеют 50% вероятность при каждом зачатиии передать ген своим детям

Патогенез болезни Фабри Нормальный метаболизм Субстрат Нарушение активности фермента Накопление субстрата блокированной реакции

Полисистемные проявления Прогрессивное накопление GL-3 связанное с прогрессивным вовлечением множества органов и систем: Неврологические Дерматологические Глазные Желудочно-кишечные Почечные Кардиологические Церебро-васкулярные

Прогрессирующее, угрожающее жизни заболевание Прогрессирующее накопление GL-3 приводящее к сокращению жизни Смерть обычно связана с почечными, кардиальными, или цереброваскулярными осложнениями в четвёртой или пятой декаде жизни

Проявления и симптомы Ранние ишемические инсульты Гипертрофия левого желудочка Гипогидроз Прогрессирующая почечная недостаточность Ангиокератомы Акропарастезии

Прогрессирование болезни Фабри Болезнь сердца Болезнь ЦНС Болезнь почек Акропарастезия Дебют 0 заболевания Диагностика (обычно) 40+ [возраст] Органические симптомы Качество жизни

Клинические симптомы В детстве и юности: Ангиокератомы кожи (red lesions) Болевые кризы или акропарастезии Гипогидроз или ангидроз Дистрофия роговицы и помутнение хрусталика Сниженная толерантность к жаре и холоду, перегрев при физической нагрузке Поражение желудочно-кишечного тракта (боли животе, тошнота, рвота, диарея)

Клинические симптомы В поздней стадии: Прогрессирующая почечная недостаточность (протеинурия, гипертензия, уремия и т. д. ) Неврологические осложнения Цереброваскулярные заболевания (ранний инсульт, преходящие ишемические приступы) Кардиальная дисфункция (гипертрофия ЛЖ) Смерть обычно наступает от почечной недостаточности, сердечных или цереброваскулярных заболеваний

Накопление GL-3 Накопление гликосфинголипидов (GL-3) в эндотелии 02 -014/05 -2001

Ангиокератомы у пациента с болезнью Фабри

Ангиокератомы Следствие накопления GL-3 Красные или фиолетово-красные От пупочного кольца до коленей и в местах растяжения кожи (суставы) Возникают в подростковом возрасте Могут быть удалены с помощью аргонового лазера

Спицеобразное помутнение роговицы при болезни Фабри

Поражение роговицы Спицеобразное помутнение роговицы Диагностика – осмотр на щелевой лампе Вследствие накопления GL-3 в стенках сосудов роговицы Не ведет к снижению зрения

Терминальное поражение почек при болезни Фабри

Гипертрофия левого желудочка у пациента 50 лет с болезнью Фабри

Диагностика Предположительная диагностика Оценка симптомов и лабораторных данных Семейный анамнез/медицинская гениалогия Окончательная диагностика Активность фермента альфа-галактозидазы в плазме, лейкоцитах, или биопсия тканей ДНК-диагностика (мутационный анализ или анализ сцепления между генными локусами)

Дифференциальный диагноз Инсульты неизвестной этиологии Почечные нарушения неизвестной этиологии Лихорадка, боли, кожные поражения неясной природы

Дифференциальный диагноз Боль, температурная чувствительность, лихорадка: Ревматоидный или ювенильный артрит Ревматоидная лихорадка Эритромегалия “Боли роста”

Дифференциальный диагноз Ангиокератомы волчанка петехии Выраженные абдоминальные боли Острый аппендицит Ишемические поражения Системный склероз

Диагностика • Грустная реальность – 9 специалистов до диагноза – 15 лет симптоматики до диагноза – Частый неправильный диагноз • Снижение активности -галактозидазы – плазма – лейкоциты – кожный лоскут • Повышение уровня GL-3 в плазме или моче

Болезнь Фабри: недостаточная осведомленность Если Вы видите 100 больных, нуждающихся в гемодиализе – один из них скорее всего пациент с болезнью Фабри

Специфическая терапия Ферментозаместительная терапия замещение -GAL - Fabrazyme® (agalsidase beta) - Replagal ® (agalsidase alfa) Генная терапия замещение гена, ответственного за функцию -GAL Подавляющая субстрат терапия Блокировка или подавление синтеза субстрата

Fabrazyme® (agalsidase beta) для лечения болезни Фабри Рекомендуемая доза и режим введения: 1 мг/кг массы тела пациента Каждые 2 недели Время инфузии – не менее 2 -х часов

Результаты терапии Стабилизация функции почек Длительный поддерживающий эффект Снижение риска кардиоцеребральных осложнений Не выявлено дополнительных опасностей, связанных с длительной терапией.