Болезнь Фабри-Андерсона клиническая картина диагностика клинические наблюдения Столяр

Болезнь Фабри-Андерсона: клиническая картина, диагностика, клинические наблюдения Столяр А. Г. III съезд терапевтов Уральского федерального округа 18 октября 2016

Болезнь Фабри – Андерсона Болезнь накопления липидов, обусловленная дефектом гена (GLA), ответственного за синтез лизосомного фермента α-галактозидазы A (α-GAL-A). Описано более 600 мутаций гена GLA. Достаточно точечной мутации гена GLA для развития болезни Фабри.

Историческая справка 1898 г. Йоханнес Фабри, Дортмунд, Германия (слева на фото) Уильям Андерсон, Лондон, Англия (справа на фото) Независимо описали симптомы болезни

Распространённость n От 1 на 40 000 до 1 на 120 000 новорождённых. n Встречается во всех расовых группах и возникает с частотой: - 1 на 117 000 в Австралии, - 1 на 476 000 в Нидерландах, - 1 на 40 000— 60 000 мужчин в США.

Болезнь Фабри наследуется сцеплено с X-хромосомой Мужчины с измененным геном GLA в единственной имеющейся у них Xхромосоме гомозиготны по данному заболеванию Мутантный ген GLA Xʹ Женщины с измененным геном GLA в одной из двух имеющихся у них X-хромосом гетерозиготны по данному заболеванию Xʹ Y У мужчин заболевание проявляется всегда X У женщин заболевание может быть столь же тяжелым как и у мужчин вследствие инактивации X-хромосомы GLA, ген α-галактозидазы A. GLA, ген α -галактозидазы A. 1. Mehta A, et al. QJM. 2010; 103: 641– 659; 2. Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 30. 5 Подготовлено и финансировано компанией Shire

Болезнь Фабри является наследственным заболеванием • Мужчины, страдающие болезнью Фабри, передадут ее всем своим дочерям, но не сыновьям. • Гетерозиготные женщины в 50% случаев могут передать мутантный ген своим детям вне зависимости от их пола Расщепление признака, сцепленного с Ххромосомой (гомозиготный отец) Гомозиготный Мать отец (мужчина, страдающий заболеванием) X X XY Расщепление признака, сцепленного с Х-хромосомой (гетерозиготная мать) Отец XX XY X X Гетерозиготная мать (женщина, имеющая дефектный ген) XY X Y Гетерозиготная Здоровый сын Гетерозиготная Здоровый дочь (25%) сын (25%) X X Дочь, не имеющая дефектный ген (25%) X X XY XX X Y Здоровый Гетерозиготная Гомозиготный сын (25%) дочь (25%) сын (25%) 6 Подготовлено и финансировано компанией Shire

ПАТОГЕНЕЗ Дефицит α-GAL-A Накопление сфигмолипидов (Gb-3) в тканях, в стенках сосудов Облитерация (окклюзия) сосудов Нарушению функции клеток и органов

Проявления и симптомы Ранние ишемические инсульты Гипертрофия левого желудочка Гипогидроз Прогрессирующая почечная недостаточность Ангиокератомы Акропарастезии

Стадии течения болезни Фабри Стадия болезни Почки Сердце Мозг Первичная GL-3 депозиты в васкулярном эндотелии и структурах нефрона GL-3 депозиты в васкулярном эндотелии и кардиомиоцитах GL-3 депозиты в васкулярном эндотелии, клетках гладких мышц, и нейронах автономной нервной системы Вторичная Протеинурия Гипертрофия подоцитов Гломерулосклероз Атрофия канальцев Ремоделирование (фибрознокистозное) почечной ткани Дисфункция синусового узла и проводящей системы, концентрическое ремоделирование и гипертрофия, Эндокардиальный фиброз, Вальвулярная недостаточность Последствия церебральной ишемии, Потеря нейронов Появление на МРТ белых очагов отложения депозитов GL-3 Третичная Болезнь почек, Инфаркты миокарда ХПН, терминальная Сердечная уремия недостаточность Возобновляющиеся ишемические атаки Ранние ишемические инсульты, мозговые катастрофы, кровоизлияния в мозг из-за разрыва аневризматически измененных сосудов

Симптоматика болезни Фабри, ориентирующая на диагноз (1) Ангиокератома (сосудистые кожные повреждения) • Красно-пурпурные папулы на коже и слизистых Кризы Фабри (лихорадка, каузалгии, ускорение СОЭ) Висцеральные проявления

Кожная симптоматика

Патология глаз: Помутнение роговицы Воронковидная кератопатия Катаракта Фабри Извитость и аневризмы сосудов сетчатки Ретинопатия слепота

Глазная симптоматика

Симптоматика болезни Фабри, ориентирующая на диагноз (2) Поражение почек встречается в 50% случаев при БФ 1. Изменения в мочевом осадке • протеинурия, гематурия • липидурия (появление овальных жировых телец в мочевом осадке) 2. Тубулярные дисфункции (проксимальные и дистальные) • Аминоацидурия, глюкозурия, ренальный тубулярный ацидоз (синдром Фанкони) • Нарушения концентрационной функции канальцев (полиурия и полидипсия) 3. Конечная стадия почечной недостаточности, уремия, потребность в диализе

Биопсия почки при болезни Фабри: при электронной микроскопии видны крупные отложения гликосфинголипидов в лизосомах подоцитов

Образование вакуолей в клетках клубочков диагностический признак болезни Фабри • Биопсия почки, пациент мужского пола, страдающй болезнью Фабри - выявление характерных вакуолей в клетках почечных клубочков (особенно в подоцитах), клетках сосудов и канальцев. Вакуоли и пенистый вид клеток висцеральных и париетальных эпителиальных клеток почечных клубочков, у пациента с болезнью Фабри (PAS-реакция) PAS, реактив Шиффа. 1. Fogo A. Am J Kidney Dis. 2001; 37: E 25–E 26. 1. 1. Fogo A. Am Dis. 2001; 37: E 25–E 26. 1. Тот же пациент: мелкие артерии с вакуолизацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток (PAS-реакция) Тот же пациент: вакуолизация эпителиальных клеток дистальных канальцев; клетки проксимальных канальцев (с щеточной каемкой; показано стрелками) сохранны (PAS-реакция) 16 Подготовлено и финансировано компанией Shire

Конечная стадия поражения почек при болезни Фабри. Уменьшение и кистозная мальформация паренхимы почек. Данные E. Gilbert- Barrens and L. Barens

Симптоматика болезни Фабри, ориентирующая на диагноз (3) Неврологические проявления 1. Болевые кризы (жгучие боли в ладонях и стопах) 2. Акропарестезии (постоянный, периодически усливающийся дискомфорт) 3. Повреждения автономной нервной системы а) гипогидроз, снижение продукции слезной жидкости и слюны б) кишечные расстройства, колики, поносы в) повреждение системы регуляции сосудистого тонуса (системная гипертензия) 4. Цереброваскулярные катастрофы (инсульты: ишемические и геморрагические) 5. Изменения личности

Симтоматика болезни Фабри, ориентирующая на диагноз (4) Кардиальные проявления • Врожденная болезнь коронарных артерий • Ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия • Артериальная гипертензия • Гипертрофия левых отделов сердца • ЭКГ- феномены (укорочение интервала Р-R, аритмии • Повреждения клапанов (в том числе пролапс митрального клапана)

Конечная стадия концентрической гипертрофической кардиомиопатии. Данные R. J. Desnick

Фенотип болезни Фабри • • • Увеличены нос, уши, язык, слюнные железы Диспропорциональный рост костей черепа (увеличение скуловых костей, надбровных дуг, затылочных бугров, прогнатия) Увеличение размеров позвонков, расширение грудной клетки, кифоз, лопатообразное увеличение кистей и стоп

Фенотип пациентов с болезнью Фабри

Дифференциальный диагноз • • • • ревматоидный артрит, васкулиты, острая ревматическая лихорадка, синдром хронической усталости, полиневриты, полимиозит, рассеянный склероз, димиелинизирующая полинейропатия, кардиомиопатия, кардит, системная красная волчанка, острый аппендицит, гломеруло- и тубулопатия, лизосомные болезни накопления, другие виды ангеокератом поражения роговицы при длительном приеме лороквина и амиодарона (эти препараты могут накапливаться в лизосомах, блокируя α-D-галактозидазу). силикоз (сходные поражения почек)

Дифференциальный диагноз n Боль, температурная чувствительность, лихорадка – Ревматоидный или ювенильный артрит – Ревматоидная лихорадка – Эритромелалгия – “Боли роста”

Дифференциальный диагноз n Ангиокератомы – волчанка – петехии n Выраженные абдоминальные боли – Острая хирургическая патология n Ишемические поражения – Множественный склероз

Диагностика болезни Фабри • • Ферментная (снижение активности αгалактозидазы в плазме, лейкоцитах, сыворотке, слезах, тканевой биопсии) Генетическая – секвенирование ДНК гена GLA Определение сфинголипидов - глоботриазилсфингозина (Lyso-GB 3, Lyso -GL 3) Морфологическая – биопсия почки, электронная микроскопия

Важность ранней диагностики n Диагноз у одного пациента может помочь найти много других – Семейный анамнез обязателен – Важность генетической консультации n Раннее лечение может предупредить накопление липидов и связанное с ним прогрессирование заболевания и необратимое поражение органов n Грустная реальность – 9 специалистов до диагноза – 15 лет симптоматики до диагноза – Частый неправильный диагноз

Симптоматическая терапия при болезни Фабри Боль Противосудорожные средства (карбамазепин, финитоин), НПВС, опиаты при острых приступах. Редукция факторов риска (физические нагрузки, жара, стресс…) Почки Ранняя стадия заболевания: ингибиторы АПФ. Полное нарушение функции почек: гемодиализ или трансплантация. Заболевания сердечнососудистой системы Антиаритмики, кардиостимулятор. Антикоагулянтная терапия. Ангиокератомы Удаление лазером.

Патогенетическая терапия Фабразим (агалзидаза бета) (Джинзайм) • Реплагал (агалсидаза альфа) (Шайер) •

Фермент-заместительная терапия Улучшение качества жизни • Предотвращение поражения органовмишеней • Улучшение функций пораженных органов •

Почки: состояние капилляров До лечения После лечения

Клиническое наблюдение болезни Фабри № 1 Пациент Д. , 1994 г. р. (22 года), пациент из «неблагополучной» семьи (семейный анамнез восстановить не удалось), есть родная старшая сестра – здорова (? ) n С 7 -лет: - артралгии, - задержка роста, - нарушение осанки, - боли (жжение) в кистях и стопах, усиливающиеся во время снега и сырости, некупирующиеся НПВП, сопровождающиеся общей слабостью, «разбитостью» n

n С 16 -лет – поражение почек: - постепенно нарастающая протеинурия (0. 066 - 0. 5 - 1. 0 г/л) - диффузные изменения паренхимы почек (по УЗИ)

Заключения специалистов до установки диагноза болезни Фабри n n n n Ревматолог – полиартрит? Синдром Рейно. Артралгии. Невролог – полинейропатия Эндокринолог – низкорослость Травматолог-ортопед – врожденная аномалия: гиперплазия акромиальных отростков лопаток, плоскостопие II ст. Кардиолог – пролапс митрального клапана I ст. НК 0. Психиатр – РЦОН с легкими когнитивными нарушениями, с-м эмоционально-волевой неустойчивости Нефролог – синдром дисплазии соединительной ткани

В итоге: n В VIII-2013 г. пациент обследован у генетика Медико-генетического центра, где по результатам энзимного и ДНК тестов в сочетании с фенотипическими проявлениями диагностирована болезнь Фабри (к генетику отправил ревматолог ГБУЗ СО «СОКБ№ 1» ).

Критерии диагностики болезни Фабри у данного пациента: n Акропарестезии n Тяжелые эпизодические болевые кризы ( «кризы Фабри» ) n Ангиокератома в области пупка n Характерные лицевые дизморфии

Критерии диагностики болезни Фабри у данного пациента: n n n Поражение почек (протеинурия до 2. 06 г/л) Гипогидроз Психологические особенности Энзимодиагностика (г. Москва) – выявлено снижение активности фермента альфа-Dгалактозидазы в лейкоцитах крови до 0. 1 н. М/мг/час (N=26. 2 -93. 8) ДНК-диагностика (г. Москва) – обнаружена мутация в гене GLA в гемизиготном состоянии

Лабораторные данные до ФЗТ: n n n ОАК – в пределах нормы ОАМ – протеинурия 0. 96 - 2. 47 г/л Функция почек сохранена (удельный вес, креатинин сыворотки крови, СКФ, электролитный, кислотно-щелочной баланс – в пределах нормы) Б/химия крови – в пределах нормы Коагулограмма – ослаблена агрегационная активность тромбоцитов, структурная гиперкоагуляция, повышен уровень РФМК

Инструментальные данные: n n ЭКГ, Эхо. КГ – без патологии ЭМГ – признаки сенсомоторной полинейропатии по смешанному типу УЗИ органов брюшной полости – без патологии УЗИ почек – диффузные изменения паренхимы почек

Лечение: n Симптоматическое: «сосудистая» , «метаболическая» терапия, НПВП, карбамазепины n Пациент включен в Регистр орфанных заболеваний n С августа 2015 г. начата ферментзаместительная терапия. Переносит удовлетворительно, отмечает уменьшение болей в конечностях, тенденция к снижению протеинурии (сейчас 1 гр/сут).

Клиническое наблюдение болезни Фабри № 2 n Пациент Б. , 1982 года рождения (34 года) n С 13 -14 лет появились боли в кистях рук, усиливающиеся при жаре, при занятиях физкультурой n Еще раньше – гипогидроз n Во время призывной комиссии в общем анализе мочи обнаруживали протеинурия (значения? )

n Протеинурия регистрировалась после прохождения службы в армии n С 20 лет – повышение креатинина сыворотки крови (ХПН) n 2013 (31 год) Начало терапии гемодиализом n 2014 Август – тяжелый инсульт, кома около 1 месяца, потеря зрения и глаза (гемофтальм, отслойка сетчатки) n После инсульта – эпилепсия, противосудорожные препараты (лветирацет)

n 2015 - при скрининговом обследовании обнаружен дефицит альфагалактозидазы (1, 06 мкмол/л/час при норме>1, 89 мкмол/л/час) и мутация в гене GLA (с. 658 С>Т) в гемизиготном состоянии

Данные обследования n ЭХО-КГ: незначительная концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка. n УЗИ почек: нефросклероз, множественные кисты на границе паренхимы и синуса. n МРТ головного мозга: кистозно-глиозные изменения в затылочных долях, смешанная гидроцефалия. n Окулист: Vortex-кератопатия, ангиопатия единственного правого глаза.

n ФЗТ была начата с целью профилактики повторных инсультов и инфарктов только в июле 2016 г. n Отмечает некоторое уменьшение болей в кистях и хорошее общее самочувствие, продолжается терапия гемодиализом, ставится вопрос о трансплантации почки.

Клиническое наблюдение болезни Фабри № 3 n n n n Пациент Б. , 31 год (1985 года рождения) Семейный анамнез: родители живы и здоровы, 1 брат и 2 сестры – здоровы Рос и развивался без особенностей С 12 до 16 лет – диагноз бронхиальная астма, изредка пользовался ингаляторами Протеинурия с 2003 (? ) – 18 лет ХПН обнаружена в 2013. Биопсия почки – неинформативна (нет клубочков в препарате).

n С января 2014 г. по январь 2016 протеинурия > 3 гр/сут, быстрое повышение креатинина n Январь 2016 – терапия гемодиализом n Скрининг: снижение активности альфагалактозидазы (0, 46 мкмол/л/час) и мутация гена GLA (c. 644 A>G) в гемизиготном состоянии + повышение lyso-GB 3 = 4, 2 ng/ml (≤ 1, 8 ng/ml) n ЭХО-КГ: гипертрофия левого желудочка n МРТ головного мозга: единичные мелкие очаги в белом веществе.

n Особенности: отсутствие экстраренальных проявлений заболевания (семейный анамнез, ангиокератомы, сыпи, болевые кризы, глазные симптомы и др. ) n Решается вопрос о назначении ФЗТ и трансплантации почки n

Спасибо за внимание!