Боль в практике врача Главный невролог МЗ и

Боль в практике врача Главный невролог МЗ и СР Самарской области и г. Самары, Заслуженный врач России, Заведующая отделением неврологии ГБ № 1 им. Н. И. Пирогова, Руководитель городского противоболевого центра, к. м. н. , Локштанова Татьяна Марковна.

БОЛЬ патологический процесс не имеющий нозологической характеристики. Её могут вызвать разные по своей модальности стимулы. Теория специфичности боли представлена Рене Декартом 1662 г. Теория интенсивности(осязание, тепло, холод в случае их чрезмерной интенсивности суммируются, что и воспринимается мозгом как боль. A. Goldscheider, 1894

По данным ВОЗ 90% всех заболеваний сопровождаются болью, но 65% пациентов не получают адекватной терапии.

БОЛЬ Это неприятное ощущение и эмоциональное переживание связанное с действием или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения (IASP) Её восприятие зависит от интенсивности, характера, локализации и природы повреждающего фактора. Ощущение боли может возникать не только при повреждении ткани или в условиях риска повреждения, но даже при отсутствии его

БОЛЬ Это сложный патофизиологический феномен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмоций, моторные, гуморальные и гемодинамические проявления. Интерпретация человеком болевого ощущения, его эмоциональная реакция и поведение могут не коррелировать с тяжестью повреждения

ВИДЫ БОЛИ • ОСТРАЯ • ХРОНИЧЕСКАЯ ПОВРЕЖДАЮЩИЙ ФАКТОР Эмоциональный двигательный Сенсорный когнитивный вегетативный БОЛЬ

ТИПЫ БОЛИ (1994 г. , Международная ассоциация по изучению боли) I. Соматогенная (ноцицептивная) II. Невротическая (нейропатическая) III. Психогенная

«НОЦИЦЕПЦИЯ» - повреждение тканей (Шеррингтон, 1990 г. ) НОЦИЦЕПТОР- периферический сенсорный нейрон с аксоном и дендритами, активируемый повреждающими стимулами. В зависимости от механизма возбуждения различают: механоноцицептора термоноцицепторы полимодальные ноцицепторы На коже и висцеральных органах присутствуют все типы рецепторов Мышцы и суставы – ноцицептор. А дельта и Сафференты

• Необходимо помнить, что активность, возникающая в ноцицепторах или ноцицентивных путях при повреждающих стимулах НЕ ЯВЛЯЕТСЯ БОЛЬЮ, а представляет собой процесс обнаружения и передачи сигнала. Конечная оценка сигналов мозгом в виде болевого ощущения, эмоции и переживания связана с множеством психологических факторов

НОЦИЦЕПТИВНЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Возникают в результате активации ноцицепторов при Травме Ишемии Воспалении Растяжении тканей.

Ноцицептивная боль Обусловлена активностью нервных проводящих путей в ответ на потенциально опасные для повреждения тканей стимулы Б Послеоперационная О Висцеральная Посттравматическая Л Миозиты Ь Артриты Клинические проявления болевых синдромов: зоны постоянной болезненности зоны первичной и вторичной гипералгезии

Патогенез ноцицептивной (соматогенной) боли ПОВРЕЖДАЮЩИЙ ФАКТОР Участок с повышенной болевой чувствительностью Участок сниженного болевого восприятия Зоны гипералгезии

ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРАЛГЕЗИЯ ВТОРИЧНАЯ ГИПЕРАЛГЕЗИЯ В ОБЛАСТИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ ЛОКАЛИЗУЕТСЯ ВНЕ ЗОНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ, РАСПРОСТРАНЯЯСЬ НА ЗДОРОВЫЕ ТКАНИ (феномен сенситизации ноцицепторов) Связан с снижением порога возбуждения у Высокопороговых ноцицеппторов (феномен сенситизации центральных ноцицепторов)

ФАКТОРЫ СЕНСИТИЗАЦИИ НОЦИЦЕПТОРОВ, Т. Е. ПОВЫШЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ДЕЙСТВИЮ ПОВРЕЖДАЮЩИХ СТИМУЛОВ • - Тканевые альгогены, выделяющиеся во внеклеточную среду при повреждении Гистамин (тучные клетки) Серотонин, АТФ (тромбоциты) Лейкотриены (нейтрофилы) Интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, простаглндины, интерлейкины , серотонин(эндотелий, макрофаги) АЛГОГЕНЫ, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ В ПЛАЗМЕ КРОВИ: Брадикинин, каллидин • Альгогены периферических терминалей С-афферентов - Субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин ген родственный пептид

Альгогены С- афферентных терминалей Обладают провоспалительным эффектом, выделяясь из периферических терминалей С- волокон, они вызывают «нейрогенное воспаление» , приводя к расширению сосудов, увеличивая их проницаемость, активируя проницаемость макрофаги, усиливая синтез альгогенов терминалей ноцицептора

Сенситизацию ноцицепторов усиливают симпатические эфференты, которые стимулируют продукцию простагландинов и других медиаторов воспаления.

Вегетативная нервная система принимает участие в формировании как висцеральной, так и соматической боли. Её волокна окружают кровеносные сосуды, все сенсорные и моторные нервные структуры, которые присутствуют во всех тканях организма.

МЕХАНИЗМ ВТОРИЧНОЙ ГИПЕРАЛГЕЗИИ Обусловлен сенситизацией центральных ноцицептивных нейронов, гл. образом расположенных в дорсальных рогах спинного мозга. Развивается их повышенная возбудимость. Они могут сохранять её длительное время, генерировать разряды с повышенной частотой, распространяться на противоположную часть тела.

СЕНСИТИЗАЦИЯ НОЦИЦЕПТИВНЫХ НЕЙРОНОВ Кратковременный стимул Повторная продолжительная стимуляция С- волокон Субстанция Р, нейрокинин А Деполяризация мембраны ноцицептивных нейронов ГЛЮТАМАТ АМРА (рецептор ноцицептивных нейронов) Кратковременное возбуждение нейронов в дорсальных рогах спинного мозга ГЛЮТАМАТ NMDA Поступление Са 2+ в нейрон, активация фосфолипаз, простагландинов Повышенная возбудимость нейронов

Феномен «взвинчивания» или прогрессирующее увеличение возбудимости ноцицептивных нейронов и повторное раздражение Сэфферентов - выделение глутамата и нейрокининов.

Важно отметить, что феномен центральной сенситизации во многом зависит от потока ноцицептивной информации идущей с периферии ЦНС. Это наблюдается даже в условиях наркоза при хирургических вмешательствах.

Ноцицептивные и антиноцицептивные системы НС В условиях увеличения возбудимости ноцицепторов АНС включается антиноцицептив ная система

При значительных повреждениях периферических тканей торможение ноцицептивных нейронов антиноцицептивной системой оказывается недостаточным и требует введения аналгетиков, устраняющих сенситизацию периферических и центральных ноцицептивных нейронов и активирующих структуры антиноцицептивной системы.

В условиях воспаления меняется не только функциональное состояние рецепторов, изменяется их структура. На поверхности ноцицептора образуются новые рецепторы, которые отсутствуют в нормальных условиях. Это увеличивает диапазон раздражений, которые активирует рецептор.

НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ БОЛЬ (НЕЙРОПАТИЧЕСКАЯ) Возникает в случаях первичного повреждения или дисфункции нервной системы ( Merskeeeeey, Bogduk, 1994) (травма, сдавление, воспаление). Развивается при травме периферического нерва и сплетений, интоксикациях(полиневропатия), сдавлении нерва или корешка, SD, нарушении метаболизма, инсульте -центральная (таламическая боль).

Нейропатическая боль: уровни поражения • • Кора больших полушарий Зрительный бугор Ствол мозга Проводники спинного мозга Задние рога спинного мозга Нервный корешок Периферический нерв Т. е. боль возникает в результате повреждения структур проводящих и обрабатывающих ноцицептивный сигнал

Боль • Это результат морфологических и • • функциональных изменений в периферических и центральных отделах системы болевой чувствительности Нарушения в периферической нервной системе затрагивают механизмы генерации и проведения ноцицептивного сигнала Нарушения в ЦНС связаны с контролем возбудимости ноцицептивных нейронов

Неврогенная боль – структурные изменения - фиброзные рубцы в дорсальном ганглии - атрофия дорсального рога

Патофизиология нейропатической боли Глютамат возбуждение ГАМК торможение

Патофизиология нейропатической боли Глютамат ГАМК возбуждение торможение

Причины возникновения нейропатической боли • травматизация и/или компрессия нервных структур в результате патологических переломов, изъязвлений, лимфостаза и др. • сдавление или прорастание объемным процессом нервных структур • длительно существующая вторичная гипералгезия (или ХБС) • • • хирургическая травма нервов (фантомные боли) лучевое повреждение (лучевая миелопатия) осложнения химиотерапии (периферическая полинейропатия) • осложнения фотодинамической терапии (обширные ожоги кожи или слизистых)

Проводники боли • Для острой – толстые миелинизированные волокна (V проведения – 15 м/с) ( • Для «глубокой» хронической боли- тонкие немиелинизированные волокна (V проведения – 1 -2 м/с)

3 -Х СТУПЕНЧАТАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ ПО ВОЗ III II I Персистенция или усиление боли (очень сильная) Персистенция или усиление боли (умеренная/ сильная) Боль (слабая/ умеренная) Наркотический анальгетик (морфин, бупренорфин) + неопиоид + адъювант Слабый опиоид ( Трамал, Залдиар) + неопиоид + адъювант Не-опиоид (НПВП, парацетамол, метамизол) + адъювант

Ступени «анальгетической лестницы» Сильная боль Сильный опиоид + Неопиоид (НПВС) + адъювант Умереннаясильная боль Умеренная боль Слабая боль Неопиоидный препарат (анальгетик, НПВС) Неопиоидный препарат + адъювант Слабый опиоид + Неопиоид (НПВС) + адъювант СОХРАНЯЕТСЯ ИЛИ УСИЛИВАЕТСЯ БОЛЬ

Принципы терапии боли 1. Лечение собственно болевого синдрома 2. Воздействие на этиопатогенетический фактор

Болевые синдромы в клинике преимущественно имеют сочетанный характер СОМАТИЧЕСКИЙ И/ИЛИ ВИСЦЕРАЛЬНЫЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ С НЕЙРОПАТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ

Фармакотерапия неврогенной боли препараты первой линии при лечении неврогенных болевых синдромов: противосудорожные Трициклические антидепресанты Антиаритмики и местные анестетики

Рефлекторное напряжение мышц и осложнения Вследствие влияния повышенной возбудимости структур ЦНС на мотонейроны соответствующих сегментов спинного мозга и сокращение мышц. Это вызывает ухудшение кровоснабжения мышечной ткани гипоксию ацидоз выделение алькогенов мышечное уплотнение. Гипоксия стимулирует выделение тучными клетками гистамина и гепарина. Застойный белок приобретает волокнистую структуруразвивается фибринозное перерождение тканей. Боль Спазм Боль Эта триада может быть фактором хронизации боли.

Лечение миотонической боли 1. Местные анестетики 2. Регионарная анестезия (обеспечивает блокаду периферических нервов, сплетений, корешков спинного мозга) 3. Миорелаксанты мидокалм – внутрь 150 мг 3 раза в день - в/м 100 мг 2 раза - в/в 100 мг 1 раз (1, 0 мл) 4. Версатис – 5% лидокаиновый аппликатор

Препараты, подавляющие боль : I. II. Ненаркотические анальгетики и НПВП - ацетилсалициловая к-та - амидопирин (производное пиразолона) - неспецифические противовспалительные средства (НПВП), парацетамол - опиоидные (трамал, залдиар) Специальные средства - блокаторы К-Nа каналы (катадолон) - антидепрессанты (золофт, рексетин) - антиконвульсанты (габапентин – Тебантин, Нейронтин) - агонисты альфа- 2 -адреноблокаторов (клофелин)

АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА неопиоидные ненаркотические парацетамол, НПВП, Метамизол (анальгин) Трамал, Залдиар, Буторфанол наркотические Морфин Омнопон Промедол Бупренорфин (Транстек)

КОМПОНЕНТЫ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НПВП • Локальный Блокада ЦОГ-2, снижение продукции простагландинов, повышающих чувствительность «молчащих» ноцицепторов • Спинальный Подавление индукции ЦОГ-2, торможение проведения болевых стимулов по восходящим афферентным трактам • Центральный Подавление индукции ЦОГ-2 на уровне таламуса, торможение проведения болевых стимулов к коре • Новая гипотеза НПВП стимулируют продукцию эндогенных пептидов типа эндорфинов.

Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ЦОГ-1: констуционная Физиологические реакции – текучесть крови – цитопротекция – реабсорбция мочи – дифференцировка макрофагов Патологические реакции – воспаление ЦОГ-2: регулируемая Патологическая – – Воспаление Боль Лихорадка Нарушение пролиферации Физиологическая – – – Репродукция Функция почек Ремоделирование кости Поджелудочная железа Сосудистый тонус

НПВП нового поколения 1)Селективные ингибиторы ЦОГ-2 преимущественно влияет на ЦОГ-2 - Мовалис 15 мг в/м № 3 -5 (1 раз в сутки), 15 мг; 7, 5 мг таблетки (1 раз в сут) 2) Специфический ингибитор ЦОГ-2 влияет только на ЦОГ-2 - Целебрекс капсулы по 200 мг 1 -2 раза в день, длительно.

Решения Управления по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) США относительно класса НПВП от 7 апреля 2005 года Источник информации: www. fda. gov/cder/drug/infopage/cox 2/default. htm

Решения FDA • Увеличение сердечно-сосудистых рисков признано возможным применении всего класса НПВП (исключая низкие дозы аспирина) • Рекомендовано добавить дополнительные предупреждения о возможности развития сердечнососудистых и гастро рисков в инструкции всех НПВП, как селективных, так и традиционных, включая безрецептурные формы • При назначении всех НПВП рекомендовано использовать минимально эффективные дозы минимально короткий период времени www. fda. gov/cder/drug/infopage/cox 2/default. htm

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Механизм действия обусловлен связыванием с опиоидными рецепторами. Но одновременно они модулируют холинэргические и моноаминергические рецепторы, вызывая вегетативные реакции (угнетение дыхания, бронхоспазм, гипотензию, миоз, гипертонию, нарушение моторики ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей). При активации К- рецепторов развивается аналгезия, эйфория, галлюцинации, тахикардия, мидриаз, одышка. При повторных введениях наркотических аналгетиков развивается толерантность к ним, уменьшение аналгетического эффекта, это требует увеличение дозы

Ненаркотические анальгетики и НПВП не всегда позволяют достичь необходимого уровня аналгезии. Поэтому понятен интерес в создании комбинированных препаратов, которые сочетают свойства высокоэффективных аналгетиков с минимальной токсичностью

Комбинированный анальгетик: 37. 5 мг трамадола HCl ЗАЛДИАР 325 мг парацетамола II ступень обезболивания ВОЗ Показания: - Болевой синдром средней и сильной интенсивности различной этиологии. - Обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий - Для периоперационной аналгезии: за 1 час до операции- 2 таб. , после операции при появлении боли- 1 -2 таб. Таблетки, покрытые оболочкой: (№ 10 и № 20) Не входит в ограничивающие списки (не подлежит предметно-количественному учету) Отпускается по обычному рецепту

Обоснование комбинации: комплементарная фармакодинамика • Три различных механизма действия • Комбинация трамадол / парацетамол значительно более эффективна чем каждый из компонентов – эффект синергизма механизмов действия (1+1=3) • Более высокая вероятность успеха лечения: • Почти в 4 раза по сравнению с монотерапией трамадолом Medve RA et al. Anaesth Progr, 2001 Edwards JE et al. J Pain Symp Manage, 2002

Распределение вероятности баллов облегчения боли Рациональная комбинация: Комплементарная фармакокинетика Трамадол 75 мг/парацетамол 650 мг Трамадол 75 мг Парацетамол 650 мг Комплементраная эффективность: Быстрое начало действия парацетамола сочетается с длительным действием трамадола Grünenthal, data on file

Залдиар® Рациональная комбинация Улучшенный профиль польза/риск n Дополнительный эффект только в отношении анальгезии, а не ПЭ n Меньшая средняя суточная доза трамадола по сравнению с монотерапией ØМеньше ПЭ типичных для трамадола при более высоком индексе устранения боли Оптимальное сочетание эффективности и безопасности Edwards JE et al. J Pain Symp Manag, 2002. Alwine LK et al. EULAR, 2000 Mullican WS et al. Clin Ther, 2001. Perrot S Douleurs, 2002

Залдиар® при длительной терапии боли в спине и боли при ОА: Эффективность 3 2 1 0 Не наблюдалось развития толерантности или снижения эффективности Залдиара Alwine LK et al. Ann Rheum Dis, 2000

Залдиар. Противопоказания • Гиперчувствительность к трамадолу, парацетамолу или наполнителям препарата • Острая интоксикация алкоголем, снотворными, психотропными препаратами, анальгетиками центрального действия или опиоидами • Прием ингибиторов МАО или в течение 2–х недель после их отмены • Тяжелая печеночная или почечная (КК < 10 мл/мин) недостаточность • Эпилепсия, неконтролируемая препаратами • Синдром отмены наркотиков • Возраст менее 14 лет

Залдиар. Всероссийское исследование гл. клинического фармаколога МЗ РФ Ю. Б. Белоусова: (более 400 пациентов) Вывод № 4: "Терапия комбинацией трамадол/парацетамол в дозах 37, 5/325 мг короткими курсами (в среднем 7 дней) не приводит к формированию лекарственной зависимости, хорошо переносима и сопровождается возникновением НПР в 7, 3% случаев, большинство из которых не требуют отмены проводимого лечения и дополнительной медикаментозной коррекции". Практическая рекомендация № 1 в заключение этого исследования: "Полученные данные об эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации трамадол/парацетамол (Залдиар, Grunenthal Gmb. H) в дозах 37, 5/325 мг свидетельствуют о необходимости широкого использования указанного препарата в терапии хронической неонкологической боли врачами различных специальностей (неврологи, травматологи, хирурги)"

Бупренорфин (ТРАНСТЕК) трансдермальная терапевтическая система ТТС III ступень обезболивания ВОЗ • Высокая анальгетическая активность –Активнее морфина в 20 -50 раз • Отличие от Морфина и Фентанила –Более длительное действие –Низкий риск развития толерантности и лекарственной зависимости –Низкий уровень угнетения дыхания –Низкий риск возникновения запоров • Известный механизм действия –Частичный агонист µ-опиоидных рецепторов (в терапевтических дозах действует как чистый агонист) –Антагонист κ-опиоидных рецепторов Walsh SL et al 1994; Jasinski DR et al 1978; Budd K 1981

ТРАНСТЕК трансдермальная терапевтическая система ТТС • Бупренорфин – идеальная молекула для ТТС - высокая липофильность - низкая молекулярная масса - высокая анальгетическая активность • Постоянное поступление бупренорфина в системный кровоток • Трехдневный интервал между аппликациями • Надежная фиксация на коже • ТТС матричного типа: при возникновения повреждения не происходит потери активного в-ва и усиления поступления его в системный кровоток • Показания: - терапия средне выраженной и сильной хронической боли при онкологических заболеваниях и болевых синдромах, которые не купируются ненаркотическими анальгетиками Walsh SL et al 1994; Jasinski DR et al 1978; Budd K 1981

ТРАНСТЕК трансдермальная терапевтическая система ТТС • Показания: - терапия средне выраженной и сильной хронической боли при онкологических заболеваниях и болевых синдромах, которые не купируются ненаркотическими анальгетиками • Возможность титрации дозы (наличие трех дозировок, возможность их комбинации) • Подлежит отпуску по федеральной программе ДЛО Walsh SL et al 1994; Jasinski DR et al 1978; Budd K 1981

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ Габапентин (Тебантин, Нейронтин) Первые исследования при нейропатической боли с 1986 г.

Механизм действия Габапентина Глютамат: синтез транспорт Нейропротективное действие ? ГАМК: синтез высвобождение Снижение транспорта ионов Са++ через Са–каналы альфа-2 -дельта

Титрование дозы ГАБАПЕНТИНА Период титрования День 1 День 2 День 3 300 мг 600 мг 900 мг Поддерживающая терапия День 4, 5, 6 День 7, 8, 9, 10 1200 мг 1500 мг День 11, 12, 13, 14 1800 мг Суточная доза 1800 - 3600 мг в три приема

БОЛЬ • Меняет качество жизни • Вызывает депрессию • Вызывает грубые нарушения в различных системах «Боль – это болезнь сама по себе» Адекватное лечение острой боли –это профилактика снижения процента хронической боли.

ВАЖНО ПОМНИТЬ ! В НОРМАЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ НОЦИЦЕПТОРЫ НЕЧУВСТВИТЕЛЬНЫ К КАТЕХОЛАМИНАМ. АКТИВИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ СИМПАТИЧЕСКИХ ЭФФЕРЕНТОВ ИМЕЕТ МЕСТО ТОЛЬКО В УСЛОВИЯХ ВОСПАЛЕНИЯ ИЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ.